KR20180105115A - 타우로리딘의 피부-침투성 제제 - Google Patents
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Abstract
조성물은 가수분해성 타우로리딘 및 가수분해성 친유성 부형제를 포함하고, 가수분해성 타우로리딘은 가수분해성 친유성 부형제 내에 함유된다.
Description
계류중인 선행
특허출원에 대한 참조
본 특허출원은, CorMedix Inc. 및 Bruce Reidenberg 등에 의해 출원되고, SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE의 명칭을 갖는 계류중인 선행 미국 가특허출원 제62/238,167호(2015년 10월 7일)(대리인 정리번호 CORMEDIX-13 PROV)에 대한 우선권을 주장하고, 이 가특허출원은 참조에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 의학적 치료, 보다 상세히는 타우로리딘을 사용한 의학적 치료에 관한 것이다.
수용성 약물의 피부 침투를 개선하도록 설계된 부형제는 잘 확립된 분야이다. 부형제를 피부에 적용하는 통상의 목적은, 피부의 장벽 기능의 일시적 중단을 유도해서, 충분한 양의 약물을 피하 정맥총을 이용하여 전신에 흡수시키는 것이다.
타우로리딘은, 공개된 작용 메커니즘 및 항미생물 스펙트럼을 갖는 공지의 항미생물제이다. 타우로리딘은 순환이 불안정하고, 이에 따라 전신 감염에 대해서는 성공적으로 개발되어 있지 않다. 타우로리딘은, 카테터-락 용액으로서 주입되었을 경우의 감염의 예방 및 복막염에 대한 국소 적용에 있어서 효능을 입증하고 있다.
타우로리딘은, 그 가수분해 생성물(즉, 메틸올기)로 인해 넓은 스펙트럼의 활성을 갖는 항미생물제이다. 피부 감염에 있어서의 타우로리딘의 사용은, 피부 표면에서의 타우로리딘의 파괴에 의해 저해된다. 본 발명은, 피부 침투 프로세스 중에 타우로리딘 안정성을 유지하도록 설계된 특수화 타우로리딘 제제를 제공한다. 이 특수화 타우로리딘 제제가 피부의 각질층, 투명층, 및 유극층의 타우로리딘 통과를 용이하게 하면(도 1 및 2 참조), 특수화 타우로리딘 제제 중의 타우로리딘이 해부학적 구조에 노출되어 타우로리딘의 활성 부분(즉, 메틸올기)으로의 가수분해가 일어날 수 있고, 이에 의해 피부 감염을 치료하고 피부 감염을 예방한다. 이 특수화 타우로리딘 제제는, 피부의 진피층 또는 과립층의 효소에 의해 가수분해 가능한 지용성 부형제를 포함한다. 이러한 지용성 부형제는, 지방산 에스테르 및 친유성 측쇄를 갖는 소형 펩티드를 포함한다.
본 발명은, 타우로리딘의 전신 흡수를 촉진시키기 위한 부형제의 사용에 관한 것이 아니라, 오히려 타우로리딘이 타우로리딘의 활성 부분(즉, 메틸올기)으로 가수분해 가능한 작용 부위에 타우로리딘, 가수분해 가능한 조성물을 전달하여, 국소 항미생물 효과를 달성하도록 설계하는 것임에 유의한다.
필요에 따라, 특수화 타우로리딘 제제는 또한 에멀젼을 포함하며, 타우로리딘 및 지용성 부형제가 에멀젼 중에 현탁된다.
본 발명의 추가적인 개선은, 에멀젼 중에 현탁되는 타우로리딘 중심 및 친유성 외면을 갖는 나노입자를 생성하는 것을 포함한다.
특수화 타우로리딘 제제는, 피부가 치유될 때까지 1일 1회 또는 2회 투여되는 것을 의도하고 있다. 이 생성물은, 국소 피부 감염을 위해 또는 포괄적 화상 치료의 일환으로 될 수 있다. 선택적으로, 피부 침투 증진제(예를 들면, 추가적인 타입의 지용성 부형제)를 특수화 타우로리딘 제제에 포함시켜, 피부를 통한 타우로리딘의 전달을 증진되게 할 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서,
가수분해성 타우로리딘; 및
가수분해성 친유성 부형제
를 포함하고,
가수분해성 타우로리딘은 가수분해성 친유성 부형제 내에 함유되는 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 형태에서는,
(i) 치료적으로 유효한 양의 타우로리딘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염;
(ii) 피부의 외층을 통한 타우로리딘의 통과를 용이하게 하고, 타우로리딘이 피부의 외층을 통과할 때, 타우로리딘의 활성 부분으로의 조기 가수분해를 일시적으로 방지하는 유효한 침투-증진 가수분해성 친유성 부형제; 및
(iii) 적절한 약학적 담체
를 포함하는 신규한 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 형태에서는,
가수분해성 타우로리딘 및 가수분해성 친유성 부형제를 포함하고, 가수분해성 타우로리딘은 가수분해성 친유성 부형제 내에 함유되는 조성물을 환자의 피부에 적용하는 단계; 및
가수분해성 친유성 부형제가 피부를 통한 조성물의 통과를 용이하게 하도록 충분히 오래 환자의 피부 상에 조성물을 유지하는 단계를 포함하고, 조성물이 피부를 통과함에 따라, 친유성 부형제가 가수분해되고, 가수분해성 타우로리딘이 해부학적 구조에 노출되어, 타우로리딘은 국소 항미생물 효과를 제공하도록 그의 활성 부분으로 가수분해되는
환자를 치료하기 위한 방법이 제공된다.
도 1은 환자의 피부를 침투하는 본 발명의 특수화 타우로리딘 제제의 일 형태를 나타내는 개략도.
도 2는 환자의 피부를 침투하는 본 발명의 특수화 타우로리딘 제제의 다른 형태를 나타내는 개략도.
도 3은 돼지 피부 외식편 모델에서의 바이오필름에 대한 타우로리딘-로드된 하이드로겔의 활성을 나타내는 그래프.
도 2는 환자의 피부를 침투하는 본 발명의 특수화 타우로리딘 제제의 다른 형태를 나타내는 개략도.
도 3은 돼지 피부 외식편 모델에서의 바이오필름에 대한 타우로리딘-로드된 하이드로겔의 활성을 나타내는 그래프.
본 발명의 이들 및 다른 목적 및 특징은, 동일한 부호가 동일한 부분을 나타내는 첨부된 도면과 함께 고려되는 본 발명의 바람직한 실시형태의 이하의 상세한 설명에 의해 보다 충분히 개시되거나, 또는 명백해질 것이다.
본 발명은, 타우로리딘을 내부 감염 부위에 전달하고, 이에 의해 예를 들면 화상 피해자 등의 피부 감염을 치료하고 피부 감염을 예방하도록 설계된 신규한 피부 침투성 타우로리딘 제제의 제공 및 사용을 포함한다.
경피 제제는 예측 가능하고 치료적으로 상당한 전달 속도의 약물을 전신 순환에 제공하도록 특별히 설계되어 있지만, 국소 제제는 약물이 적용되는 국소 영역에만 치료 효과를 제공하도록 특별히 설계되어 있다는 점에 있어서, 경피 약물 전달은 국소 약물 전달과 구별된다. 또한, 국소 제제는 종종, 약물의 부작용을 최소한으로 하기 위해, 어떠한 약물 전신 전달을 방지하도록 설계되어 있다. 그러나, 약물의 국소 전달이 전신 흡수로 되게 될 경우, 순환에의 약물 전달량은 가변적이고, 비제어적이다.
본 발명의 목적은, 피부의 표피층, 진피층, 및 피하층을 포함하는 피부의 복수의 층에 침투해 머무르는 타우로리딘의 국소 전달(즉, 국소 약물 전달)이다. 도 1 및 도 2를 참조한다. 일부 타우로리딘이 전신 순환으로 되게 될 수 있지만, 본 발명은, 대부분의 타우로리딘이 적용점에 국소화되도록 설계된다.
피부는, 많은 이물의 침투에 대해 우수한 장벽이다. 국소 전달을 이용하여 타우로리딘을 피부를 통과시키게 한다는 실현 가능성에는, 치료량 및/또는 전달 속도의 타우로리딘이 피부를 통해 전달되는 것을 요한다. 통상, 이것은 타우로리딘으로는, 피부의 상당한 장벽 특성 때문에 달성할 수 없다. 그러나, 피부를 타우로리딘에 대해 보다 투과성 있게 했을 경우(및/또는 타우로리딘이 피부의 외층에서 타우로리딘의 조기 가수분해로부터 보호될 경우), 타우로리딘의 국소 전달을 가능하게 할 수 있다. 이것은, 피부의 타우로리딘 투과성을 변화시킴에 의해 및/또는 피부를 통해 타우로리딘을 운반하는 "운반체"을 사용함에 의해, 타우로리딘의 국소 전달을 용이하게 하여 달성될 수 있다.
특정 약물에 대한 피부의 투과성을 결정하는 요인에는, 피부를 통한 약물 확산성, 운반체/피부 약물 분배, 및 운반체 중의 약물 농도를 포함한다. 또한, 운반체 중의 어쥬번트(adjuvant)로서 사용되는 특정의 물질은 피부 장벽 특성에 영향을 미쳐, 약물에 대한 피부의 투과성을 변화시킨다. 이러한 물질은 피부 침투 증진제라고 한다. 이들 피부 침투 증진제는, 피부를 통한 약물 침투에 있어서의 침투율의 최대화 및 지연 시간의 최소화의 필요성 때문에, 국소 약물 전달의 최적화에 있어 중요하다.
약물에 대한 피부의 침투성은, 상술한 바와 같이, 약물 및 운반체 양쪽에 대한 물리-화학적 파라미터의 조합에 의해 영향받는다. 따라서, 특정 약물의 효과적인 국소 전달에는, 적절한 운반체의 선택이 필요하다. 하나의 약물에 대해 최적인 운반체이 다른 약물의 국소 전달에는 유효하지 않을 수 있으며, 이는, 피부를 통한 약물 전달의 치료 속도를 보장하도록 운반체과 약물의 특성이 매칭되어야 하기 때문이다.
본 발명은, 포유류 피부의 원하는 영역에 치료 유효량의 타우로리딘의 국소 전달을 제공하는 신규한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에 있어서, 신규한 약학적 조성물은,
치료적으로 유효한 양의 가수분해성 타우로리딘(예를 들면, 타우로리딘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 종종 본원에서는 간단히 "타우로리딘"이라 함); 및
유효한 침투-증진 양의 가수분해성 친유성 부형제(예를 들면, 8~15개의 탄소 원자의 포화 지방 알코올 또는 지방산, 또는 8~18개의 탄소 원자의 불포화 지방 알코올 또는 지방산 중 적어도 하나)를 포함한다.
필요할 경우, 신규한 약학적 조성물은 또한, 치료 유효 양의 가수분해성 타우로리딘 및 유효한 침투-증진 양의 가수분해성 친유성 부형제를 환자의 피부에 운반하기 위한 적절한 약학적 담체(예를 들면, 에멀젼)를 포함할 수 있다.
신규한 약학적 조성물의 가수분해성 친유성 부형제는 타우로리딘이 피부의 표층을 통해 확산되는 동안 타우로리딘을 가수분해로부터 보호하고, 이어서 과립층 또는 진피의 감염 부위에서 타우로리딘을 방출하여, 타우로리딘이 그의 활성 부분(즉, 메틸올기)으로 가수분해되고, 이에 의해 감염을 치료한다(또는 감염을 예방한다). 이 타우로리딘의 선택적 전달은, 조직을 통한 조성물의 통과를 용이하게 하도록 조직에 작용하는 친유성 부형제와, 또한 피부의 외층에서 조기 가수분해로부터 가수분해성 타우로리딘을 쉴드하도록 작용하는 친유성 부형제로 달성된다. 친유성 부형제는, 피부의 보다 깊은 층의 조직 효소에 의해 가수분해 가능하다. 가수분해성 부형제의 친유성은, (가수분해성 부형제 내에 함유되는) "보호된" 타우로리딘이, 각질층 내의 세포간 소수성 채널을 통과해서 과립층에, 잠재적으로 진피 상에 이르는 것을 가능하게 한다. 과립층(또는 진피)의 심부에 이르면, 국소 세포외 효소가 보호 소수성 부형제를 분해하여, 타우로리딘을 국소 가수분해에 노출시키고, 이에 의해 감염을 치료하는 활성 부분(즉, 메틸올기)을 생성한다.
본 발명의 하나의 형태에서, 치료적으로 유효 양의 가수분해성 타우로리딘의 덩어리가 유효 침투-증진 양의 가수분해성 친유성 부형제의 덩어리 내에 혼합되어서, 혼합물이 피부의 표층을 침투할 때 가수분해성 친유성 부형제는 가수분해성 타우로리딘을 덮어, 피부의 표층에서 가수분해성 타우로리딘이 가수분해되는 것을 방지한다. 그 후, 가수분해성 타우로리딘이 피부의 보다 심층에서 환자의 조직에 노출되고, 그곳에서 가수분해성 타우로리딘이 그의 활성 부분(즉, 메틸올기)으로 가수분해되고, 이에 의해 국소 항미생물 효과를 제공한다. 도 1을 참조한다.
본 발명의 다른 형태에서, 가수분해성 타우로리딘은 나노입자(타우로리딘 중심 및 친유성 외면을 포함함)를 형성하도록 가수분해성 친유성 부형제 내에 캡슐화되어서, 혼합물이 피부의 표층을 침투할 때, 가수분해성 친유성 부형제는 가수분해성 타우로리딘을 덮어, 피부의 표층에서 가수분해성 타우로리딘이 가수분해되는 것을 방지한다. 그 후, 가수분해성 타우로리딘이 피부의 보다 심층에서 환자의 조직에 노출되고, 그곳에서 가수분해성 타우로리딘이 그의 활성 부분(즉, 메틸올기)으로 가수분해되고, 이에 의해 국소 항미생물 효과를 제공한다. 도 2를 참조한다.
따라서, 본 발명의 어느 형태에 있어서도, 가수분해성 타우로리딘이 가수분해성 친유성 부형제의 덩어리 내에 혼합되거나 또는 가수분해성 타우로리딘이 가수분해성 친유성 부형제에 의해 캡슐화되어(즉, 나노입자를 형성), 가수분해성 타우로리딘은 가수분해성 친유성 부형제에 의해 덮인다. 혼합물 또는 나노입자가 피부에 적용될 경우, 가수분해성 친유성 부형제는, 피부를 통한 혼합물 또는 나노입자의 통과를 용이하게 한다. 혼합물 또는 나노입자가 피부를 통과함에 따라, 친유성 부형제가 가수분해되고, 가수분해성 타우로리딘을 해부학적 구조에 노출시켜, 타우로리딘은 감염을 치료하는(또는 감염을 예방하는) 활성 부분(즉, 메틸올기)으로 가수분해된다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 혼합물 또는 나노입자는, 적절한 약학적 담체, 예를 들면 에멀젼 중에서 피부에 전달된다.
본 발명의 하나의 형태에 있어서, 가수분해성 친유성 부형제는, 8~15 탄소 원자의 포화 지방 알코올 또는 지방산 또는 8~18개의 탄소 원자의 불포화 지방 알코올 또는 지방산 중 적어도 하나를 포함한다.
본 개시의 목적을 위해, 용어 "지방 알코올" 및/또는 "지방산"은, 포유류의 피부의 원하는 영역을 통한 타우로리딘의 침투를 증진하는데 유효한 8~15 탄소 원자를 갖는 임의의 포화 지방산 또는 지방 알코올, 또는 8~18개의 탄소 원자를 갖는 임의의 불포화 지방산 또는 지방 알코올을 의미하는 것을 의도한다.
또한 본 발명은, 국부 타우로리딘 침투를 증진하는데 유효한 상기 특정 수의 탄소 원자를 갖는 지방산 및/또는 지방 알코올의 임의의 조합을 이용할 수도 있음을 이해해야 한다. 바람직한 침투-증진 지방산 및 지방 알코올은, 10~15개의 탄소 원자를 갖는 것 또는 그 임의의 혼합물이다. 특히 바람직한 침투-증진 지방산 및 지방 알코올은, 미리스트산 및 미리스틸알코올 등의 14 탄소 원자를 갖는 것이다. 용어 "침투 증진제" 및/또는 "지방산" 및/또는 "지방 알코올"은 본 개시 전반에 걸쳐 교환 가능하게 사용됨을 이해해야 한다.
또한, 본 발명의 하나의 형태에서, 가수분해성 친유성 부형제는, 지방산 에스테르 및 친유성 측쇄를 갖는 소형 펩티드를 포함한다. 소형 펩티드는 발린, 류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및/또는 류신-엔케팔린을 높은 비율로 포함할 수 있다. 지방산 에스테르는, 10~15개의 탄소 포화 및 불포화 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 지방산 에스테르는, 디글리세리드, 트리글리세리드, 및 글리세롤모노스테아레이트를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
용어 "적절한 약학적 담체"는, 임의의 비독성의 약학적으로 적절한 운반체, 예를 들면 에멀젼을 의미한다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에 있어서, 적절한 약학적 담체는, 600 미만의 분자량을 갖는 임의의 극성 양성자성 용매를 포함할 수 있다. 적절한 담체는, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 페트롤라텀, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈 및 히알루론산을 포함한다. 프로필렌글리콜은 바람직한 담체 또는 운반체이고, 사용할 수 있는 임의의 다른 담체로 부형제를 생각할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 모든 출발 물질은, 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은, 타우로리딘을 내부 감염 부위에 전달하고, 이에 의해 예를 들면 화상 피해자 등의 피부 감염을 치료하고 피부 감염을 예방하도록 설계된 타우로리딘을 포함하는 국소 제제의 제공 및 사용을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서는, 신규한 약학적 조성물이 제공되고, 이 약학적 조성물은,
(i) 치료적으로 유효한 양의 타우로리딘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염(때때로 본원에서는 "타우로리딘"이라 함);
(ii) 피부의 외층을 통한 타우로리딘의 통과를 용이하게 하고, 타우로리딘이 피부의 외층을 통과할 때, 타우로리딘의 그의 활성 부분(즉, 메틸올기)으로의 조기 가수분해를 일시적으로 방지하는 유효한 침투-증진 가수분해성 친유성 부형제(때때로 본원에서는 "가수분해성 타우로리딘" 또는 "친유성 부형제"라 함); 및
(iii) 적절한 약학적 담체(예를 들면, 에멀젼)
를 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 침투-증진 가수분해성 친유성 부형제는, 8~15개의 탄소 원자의 포화 지방 알코올 또는 지방산, 또는 8~18개의 탄소 원자의 불포화 지방 알코올 또는 지방산 중 적어도 하나를 포함한다.
또한, 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 적절한 약학적 담체는, 600 미만의 분자량을 갖는 임의의 극성 양성자성 용매를 포함하는, 임의의 비독성의 약학적으로 적절한 운반체을 포함한다(예를 들면, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜).
실시예
히알루론산 하이드로겔 제조
1,4-부탄디올디글리시딜에테르(BDDE)로 가교된 히알루론산(HA)의 수용액 중의 타우로리딘의 제제를 제조했다. 저분자량(LMW) 21-40kDa, 중분자량(MMW) 310-450kDa 및 고분자량(HMW) 750kDa-1.0MDa의 3개의 분자량의 가교 HA의 수용액 중에 3％ 타우로리딘을 배합했다. 타우로리딘을 첨가하지 않은 대조 제제를 제조했다. 1.5％ 미리스트산을 첨가해서 외식편과의 상호작용을 증진시켰다. 표 1에는, 각 제제의 조성이 나타나 있다.
바이오필름 돼지 피부 외식편 모델
이 연구에서 사용된 돼지 피부 외식편 상의 바이오필름의 생체외 모델은, 지역 도축장(Chiefland Custom Meat, Trenton, FL)에서 얻은, 신선하게 채취, 셰이빙 및 클리닝된 돼지 피부로부터 제조된 12mm 생검 외식편(두께 3~4mm)으로 이루어진다. 기계적으로 생성된 "창상 베드"(3mm 고속 라운드 커터 비트; Dremel®, Robert Bosch Tool Corporation, Racine, WI)는, 각 외식편의 중심에서 직경 3mm 및 깊이 약 1.5mm였다. 염소 가스(45분간)-살균한 외식편을, 0.5％ 한천 및 50μg/ml 겐타마이신을 포함하는 연질 TSA 플레이트 상에 놓았다. 겐타마이신 50μg/ml(~30× 최소 저지 농도)의 첨가는, 외식편에 대한 박테리아 증식을 제한하는 기능을 하고, 외식편의 저부를 통한 녹농균 PAO1 바이오필름의 침투를 외식편의 두께에 따라 5-6일간까지 저해한다. 외식편의 부분-두께 "창상 베드"에, 10μl의 초기 대수기(logarithmic phase) PAO1 현탁 배양액(106 CFU)을 접종하고, 37℃에서 5％ CO2 및 포화 습도로 배양했다. 외식편을, 원하는 바이오필름 성숙이 달성되었을 때까지 (습기를 유지하도록) 0.5％ 한천 및 항생 물질을 포함하는 신선한 연질 TSA 플레이트에 매일 옮겼다. 그들을, 특히 돼지 외식편에 부착된 높은 항생 물질 내성의 바이오필름 아집단에 대한 시험 약제의 항미생물 효능을 평가하는데 사용한 연구에서, 200μg/ml 겐타마이신을 포함하는 TSB 배지에 24시간 침지해서, 플랑크톤성 PAO1를 죽였다(더 완전한 세부는 이하에 기재함). 명확히 하기 위해, 시험 약제에의 노출 시간을 시간 단위로 표시하고, 처리 전의 바이오필름 배양 인큐베이션의 길이를 일 단위로 표시했다.
외식편의 박테리아 로드는, 이 시험의 각 분석에 있어서, 이하와 같이 해서 판정했다. 각 외식편을 5μl/l Tween-80을 갖는 차가운 7ml 살균 인산완충식염수(PBS)를 포함하는 15ml 살균 튜브(얼음 위)에 무균으로 위치시켰다. 튜브 내의 외식편을, 바이오필름으로부터 현탁액 중에 박테리아를 유리시킨, 얼음 위 약 20와트, 30초간, 23㎑ 초음파 디스멤브레이터(Model 100, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) 프로브로 초음파 처리했다. 디스멤브레이터 프로브 팁 상의 세팅은, 목표 와트 출력을 유지하도록 조정되었다. 초음파 프로브를 콜드 70％ ETOH를 사용해서 샘플간 소독하고, (얼음 위) 콜드 살균 PBS로 린스했다. 박테리아 현탁액의 연속 희석액을 TSA 플레이트 상에서 3회 플레이팅하고, 37℃에서, 5％ CO2 및 포화 습도로 하룻밤 인큐베이팅했다. 플레이트로부터 콜로니를 계수하고, 초음파 처리한 외식편 세균 현탁액의 CFU/ml를 판정했다.
PAOl 바이오필름에 대한 항미생물 드레싱의 효능 평가
72시간 연속 노출.
피부에 부착된 성숙한 PAO1 바이오필름에 대한 항미생물 효능 분석을 72시간 연속 노출로 행했다. 돼지 피부 외식편에서 3일간 배양한 PAO1 바이오필름을 살균24-웰 MicrotiterTM 플레이트로 옮기고, 각 외식편을 200μg/ml 겐타마이신을 포함하는 2ml TSB 배지에 침지함에 의해 24시간 처리했다. 이 수준의 항생 물질은, PAO1 바이오필름을 외식편의 표면에 대해 억제할 수 있기 때문에 사용되었다. 웰 내의 배지는 투명인 채이고, 외식편의 처리 중 또는 처리 후에, 배지 또는 MicrotiterTM 웰 중에서 생존 세균을 검출했다. 상술한 바와 같이, 높은 수준의 항생 물질에 의한 전처리는, 항생 물질 내성 바이오필름 아집단에 대해 직접적으로 드레싱제의 항미생물 효능의 후속 평가를 가능하게 한다. 성숙한 PAO1 바이오필름만을 포함하는 항생 물질 전처리된 외식편을 2ml의 살균 PBS로 각각 3회 린스하고, 2ml의 PBS로 10분간 세정하고, 이어서 2ml의 PBS로 3회 린스하여 미부착 박테리아를 제거했다. 린스된 바이오필름 외식편을, 0.5％ 한천 및 50μg/ml 겐타마이신을 포함하는 연질 TSA 플레이트에 옮겼다(플레이트당 3 또는 4개의 외식편).
"표준" 기본 전체 미생물 로드를 판정하는데 사용된 바이오필름 외식편은, 살균 이중 증류 H2O-포화(5ml) "젖은" 면화 거즈 스펀지(2"×2")로 덮었다. 나머지 바이오필름 외식편을, 표 1에 나타내는 히알루론산 로드된 하이드로겔 1ml로 덮어 처리했다. 처리한 바이오필름 외식편을, 앞서 기재한 바와 같이 5μl/l Tween-80을 갖는 PBS 7ml 중에서 각각 초음파 처리했다. 박테리아 현탁액을 바로 연속 희석하고, TSB 상에서 3회 플레이팅하고, 각 외식편으로부터의 7ml의 박테리아 현탁액에 대해 평균 CFU/ml을 판정했다. 이 연구에서 보고된 각 항미생물 드레싱에 대해, 최소 3회의 개별 시험을 행했다.
시간 경과 분석
바이오필름 성숙에 대한 타우로리딘 하이드로겔의 항미생물 효능을 판정하기 위해, 시간 경과 연구를 행했다. 바이오필름 외식편을 연속적으로 드레싱에 72시간 노출시켰다. 처리된 외식편을, 앞서 기재한 바와 같이, 5μl/l Tween-80을 갖는 PBS 7ml 중에서 초음파 처리에 의해 각각 처리했다. 박테리아 현탁액을 바로 연속 희석하고, TSB 상에서 3회 플레이팅하고, 이어서 각 외식편으로부터의 7ml의 박테리아 현탁액에 대해 평균 CFU/ml을 판정했다.
Cambridge Polymer Group으로부터의 6개의 샘플
0일째：PA01 OD600=0.243 농도=1.21E08 세포/ml
3일째：3일 배양된 외식편을 1ml의 서로 다른 용액을 갖는 24웰 처리에 둔다.
4일째：세포 카운트
[표 1]
이들 결과는, 타우로리딘-로드된 하이드로겔이, 바이오필름에 효과적으로 침투 및 분해하고, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)(PA01) 등의 바이오필름 임베디드 미생물을 죽임을 나타낸다.
바람직한 실시예의 변형들
본 발명의 본질을 설명하기 위해 본원에 기재되고 설명된 세부, 재료, 스텝 및 파츠의 배치에 있어서 많은 추가적인 변경들이, 여전히 본 발명의 원리 및 범위 내에 있으면서 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
Claims (22)
- 가수분해성 타우로리딘(taurolidine); 및
가수분해성 친유성 부형제
를 포함하고,
상기 가수분해성 타우로리딘은 상기 가수분해성 친유성 부형제 내에 함유되는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 타우로리딘은, 타우로리딘 및 그의 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 친유성 부형제는, 8~15개의 탄소 원자의 포화 지방 알코올 또는 지방산 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 친유성 부형제는, 8~18개의 탄소 원자의 불포화 지방 알코올 또는 지방산 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 친유성 부형제는, 미리스트산 및 미리스틸알코올 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 친유성 부형제는, 친유성 측쇄를 갖는 소형 펩티드를 포함하는 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 소형 펩티드는 발린, 류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판 및/또는 류신-엔케팔린의 비율이 높은 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 가수분해성 친유성 부형제는 지방산 에스테르를 포함하는 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는 10~15개의 탄소 포화 및 불포화 지방산 에스테르를 포함하는 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 지방산 에스테르는, 디글리세리드, 트리글리세리드, 및 글리세롤모노스테아레이트를 포함하는 조성물을 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물이 피부에 적용될 경우, 상기 가수분해성 친유성 부형제는, 피부를 통한 조성물의 투과를 용이하게 하고, 상기 조성물이 피부를 투과함에 따라, 상기 친유성 부형제가 가수분해되고, 상기 가수분해성 타우로리딘이 해부학적 구조에 노출되어, 그 결과, 상기 타우로리딘은 감염을 치료하는 그의 활성 부분으로 가수분해되는 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 활성 부분은 메틸올기를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 타우로리딘은 상기 가수분해성 친유성 부형제의 덩어리 내에 혼합되는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 타우로리딘 및 상기 가수분해성 친유성 부형제는 나노입자의 형태로 있고, 상기 가수분해성 타우로리딘은 코어를 포함하고 상기 가수분해성 친유성 부형제는 상기 가수분해성 타우로리딘 코어 위에 캡슐화 커버를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 가수분해성 타우로리딘 및 상기 가수분해성 친유성 부형제는 에멀젼 중에 현탁되는 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 에멀젼은, 분자량이 600 미만인 극성 양성자성 용매를 포함하는 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 에멀젼은, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 페트롤라텀, 글리세린, 폴리비닐피롤리돈 및 히알루론산 중 적어도 하나를 포함하는 조성물. - (i) 치료적으로 유효한 양의 타우로리딘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염;
(ii) 피부의 외층을 통한 타우로리딘의 통과를 용이하게 하고, 상기 타우로리딘이 피부의 외층을 통과할 때, 상기 타우로리딘의 활성 부분으로의 조기 가수분해를 일시적으로 방지하는, 유효한 침투-증진 가수분해성 친유성 부형제; 및
(iii) 적절한 약학적 담체
를 포함하는 신규한 약학적 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 침투-증진 가수분해성 친유성 부형제는, 8~15개의 탄소 원자의 포화 지방 알코올 또는 지방산, 또는 8~18개의 탄소 원자의 불포화 지방 알코올 또는 지방산 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물. - 제18항에 있어서,
상기 약학적 담체는, 분자량이 600 미만인 임의의 극성 양성자성 용매를 포함하는 비독성의 약학적으로 적절한 운반체을 포함하는 약학적 조성물. - 제20항에 있어서,
상기 약학적 담체는, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군으로부터의 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물. - 가수분해성 타우로리딘; 및 가수분해성 친유성 부형제;를 포함하고, 상기 가수분해성 타우로리딘은 상기 가수분해성 친유성 부형제 내에 함유되는 조성물을 환자의 피부에 적용하는 단계; 및
상기 가수분해성 친유성 부형제가 피부를 통한 상기 조성물의 통과를 용이하게 하도록 충분히 오래 환자의 피부 상에 상기 조성물을 유지하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이 피부를 통과함에 따라, 상기 친유성 부형제가 가수분해되고, 상기 가수분해성 타우로리딘이 해부학적 구조에 노출되어, 그 결과, 상기 타우로리딘은 국소 항미생물 효과를 제공하도록 그의 활성 부분으로 가수분해되는,
환자를 치료하기 위한 방법.
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