JP6863973B2 - タウロリジンの皮膚浸透製剤 - Google Patents

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Description

係属中の先行特許出願への参照
本特許出願は、ＣｏｒＭｅｄｉｘ Ｉｎｃ．社及びＢｒｕｃｅ Ｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇらによる係属中の先行米国仮特許出願第６２／２３８，１６７号（２０１５年１０月７日出願）「タウロリジンの皮膚浸透製剤(SKIN-PENETRATING FORMULATION OF TAUROLIDINE)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ−１３ ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し、上記特許出願は引用によって本明細書に援用する。
技術分野
本発明は、一般的に、薬物療法に関し、さらに詳しくは、タウロリジンを利用した薬物療法に関する。
水溶性薬物の皮膚浸透性を改良するために設計された賦形剤は、よく確立された分野である。賦形剤を皮膚に適用することの通常の目的は、皮膚のバリア機能の一時的破壊を誘導して、十分な量の薬物が皮下静脈叢を用いて全身に吸収されるようにすることである。
タウロリジンは、作用機序及び抗菌スペクトルが公表されているよく知られた抗菌剤である。タウロリジンは循環中で不安定であるので、全身感染のための開発には成功していない。タウロリジンは、腹膜炎のための局所適用及びカテーテルロック溶液として注入される場合の感染防止には効果を示している。
タウロリジンは、その加水分解産物（すなわちメチロール基）のために、広い活性スペクトルを有する抗菌剤である。皮膚感染へのタウロリジンの使用は、皮膚表面でタウロリジンが分解されることにより、効果が損なわれてしまう。本発明は、皮膚浸透過程中にタウロリジンの安定性を維持するために設計された特殊なタウロリジン製剤を提供する。ひとたびこの特殊なタウロリジン製剤が、皮膚の角質層、透明層、及び有棘層（図１及び２参照）へのタウロリジンの通過を促進すると、特殊なタウロリジン製剤中のタウロリジンは生体構造(anatomy)に暴露され、タウロリジンの活性部分（すなわちメチロール基）への加水分解が起こりうるので、それによって皮膚感染の治療及び皮膚感染の予防ができる。この特殊なタウロリジン製剤は、皮膚の顆粒層又は真皮層で酵素によって加水分解可能な脂溶性賦形剤を含む。そのような脂溶性賦形剤は、親油性側鎖を有する小ペプチド及び脂肪酸エステルを含む。
本発明は、タウロリジンの全身吸収を促進するための賦形剤の使用に向けられたものではないことに注意する。むしろ、加水分解性組成物のタウロリジンを作用部位に送達するために設計されたもので、そこでタウロリジンはタウロリジンの活性部分（すなわちメチロール基）に加水分解されて、局所的抗菌効果を達成することができる。
所望であれば、特殊なタウロリジン製剤は、タウロリジンと脂溶性賦形剤がエマルション中に懸濁されたエマルションも含みうる。
本発明の更なる改良(refinement)は、エマルション中に懸濁された、タウロリジン中心と親油性外面(exterior)を有するナノ粒子の創製を含む。
特殊なタウロリジン製剤は、皮膚が治癒するまで１日に１回又は２回投与することを意図している。本製品は、局所的な皮膚感染のためにも又は包括的な熱傷治療の一部としても使用できる。任意に、皮膚浸透増強剤（例えば追加の種類の脂溶性賦形剤）を特殊なタウロリジン製剤に配合して、タウロリジンの経皮的送達を増強させることも可能である。
本発明の一つの好適な形態において、
加水分解性タウロリジンと；そして
加水分解性親油性賦形剤と
を含む組成物を提供し、前記加水分解性タウロリジンは、前記加水分解性親油性賦形剤内に含有されている。
本発明の別の好適な形態において、
（ｉ）治療上有効量のタウロリジン又はその製薬学的に許容可能な塩と；
（ii）有効な浸透増強性加水分解性親油性賦形剤であって、タウロリジンが皮膚の外層を通過するのを促進し、タウロリジンが皮膚の外層を通過する際、タウロリジンが活性部分に早期加水分解されるのを一時的に防止する賦形剤と；そして
（iii）適切な製薬学的担体と
を含む新規医薬組成物を提供する。
本発明の別の好適な形態において、患者の治療法を提供し、該方法は、
患者の皮膚に組成物を適用し、該組成物は、
加水分解性タウロリジンと；そして
加水分解性親油性賦形剤と
を含み、
前記加水分解性タウロリジンは、前記加水分解性親油性賦形剤内に含有されており；そして
加水分解性親油性賦形剤が組成物の皮膚の通過を促進し、組成物が皮膚を通過すると、親油性賦形剤は加水分解されて、加水分解性タウロリジンを生体構造に暴露し、タウロリジンがその活性部分に加水分解されて局所的な抗菌効果を提供するのに十分な長さ組成物を患者の皮膚に放置する
ことを含む。
本発明のこれら及びその他の目的及び特徴は、以下の本発明の好適な態様の詳細な説明によってより十分に開示されるか又は明らかとなるであろう。詳細な説明は添付の図面と合わせて考慮されるものとし、図面中の同様の数字は同様の部品を指す。
図１は、患者の皮膚に浸透する本発明の特殊なタウロリジン製剤の一形態を示す概略図である。 図２は、患者の皮膚に浸透する本発明の特殊なタウロリジン製剤の別の形態を示す概略図である。 図３は、ブタ皮膚外植片モデル上のバイオフィルムに対するタウロリジン負荷ヒドロゲルの活性を示すグラフである。
本発明は、タウロリジンを内部感染部位に送達するために設計されたタウロリジンの新規皮膚浸透製剤の提供及び使用を含む。それにより、例えば熱傷患者におけるような皮膚感染の治療及び皮膚感染の予防が行われる。
経皮薬物送達は、局所薬物送達とは下記の事実によって区別されている。経皮製剤は、全身循環に予測可能で治療上意味のある薬物送達速度を提供するために特別に設計されたものであるが、局所製剤は、薬物が適用される局所領域のみに治療効果を提供するために特別に設計されたものである。さらに、局所製剤は、薬物による副作用を最小限にするために、薬物の何らかの全身送達を防止するように設計されることが多い。しかしながら、薬物の局所送達が全身吸収をもたらす場合、循環への薬物送達の量は様々である上に制御されていない。
本発明の目的は、皮膚の表皮、真皮、及び皮下層を含む皮膚のいくつかの層に浸透し停留するタウロリジンの局所送達（すなわち局所薬物送達）である。図１及び２参照。タウロリジンの一部は最終的に全身循環に行き着くであろうが、本発明は、大部分のタウロリジンが適用部位の局所に留まるように設計されている。
皮膚は多数の異物の侵入に対する優れたバリアである。局所送達を用いてタウロリジンの皮膚通過を実現させるためには、経皮的に送達されるタウロリジンの治療量、及び／又は送達速度が求められる。通常、これは、皮膚の実質的バリア性のために、タウロリジンでは達成できない。しかしながら、皮膚をタウロリジンに対してより透過性にすれば（及び／又はタウロリジンが皮膚の外層で早期加水分解されないようにすれば）、タウロリジンの局所送達は可能になり得る。これは、皮膚のタウロリジン透過性を変更することにより、及び／又はタウロリジンを経皮的に運搬する“ビヒクル”を使用することにより、タウロリジンの局所送達を促進することによって達成できる。
特定薬物に対する皮膚の透過性を決定する要因は、薬物の経皮的拡散性、ビヒクル／皮膚薬物分配、及びビヒクル中の薬物濃度などである。さらに、ビヒクル中でアジュバントとして使用される一定の材料が皮膚のバリア特性に影響し、薬物に対する皮膚の透過性を変更することもある。そのような材料は皮膚浸透増強剤と呼ばれる。これらの皮膚浸透増強剤は、浸透速度を最大化し、経皮的薬物浸透遅延時間を最小化する必要性のために、局所薬物送達の最適化において重要である。
薬物に対する皮膚の透過性は、上記のように、薬物及びビヒクル両方の物理化学的パラメーターの組合せによって影響される。従って、特定薬物の効果的な局所送達は、適切なビヒクルの選択を必要とする。一つの薬物のための最適ビヒクルが別の薬物の局所送達にも有効とは限らない。なぜならば、経皮的薬物送達の治療速度を確保するために、ビヒクルと薬物の性質を適合させねばならないからである。
本発明は、哺乳動物皮膚の所望領域への治療上有効量のタウロリジンの局所送達を提供する新規医薬組成物に関する。
本発明の一つの好適な形態において、新規医薬組成物は、
治療上有効量の加水分解性タウロリジン（例えば、タウロリジン又はその製薬学的に許容可能な塩、本明細書においては単に“当該タウロリジン”と呼ばれることもある）と；そして
有効な浸透増強量の加水分解性親油性賦形剤（例えば、８〜１５個の炭素原子の飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸又は８〜１８個の炭素原子の不飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸の内の少なくとも一つ）と
を含む。
所望であれば、新規医薬組成物は、治療上有効量の加水分解性タウロリジンと有効な浸透増強量の加水分解性親油性賦形剤を患者の皮膚に運ぶための適切な製薬学的担体（例えばエマルション）を含んでいてもよい。
新規医薬組成物の加水分解性親油性賦形剤は、タウロリジンが皮膚の表層を通って拡散されている間はタウロリジンが加水分解されないよう保護し、その後顆粒層又は真皮の感染部位でタウロリジンを放出し、そこでタウロリジンはその活性部分（すなわちメチロール基）に加水分解され、それによって感染を治療する（又は感染を予防する）。タウロリジンのこの選択的送達は、組成物の組織の通過を促進するために組織に作用する親油性賦形剤と、加水分解性タウロリジンが皮膚の外層で早期加水分解されないように保護する作用もする親油性賦形剤を用いて達成される。親油性賦形剤は、皮膚の深部層で組織酵素によって加水分解可能である。加水分解性賦形剤の親油性は、（加水分解性賦形剤内に含有された）“保護”タウロリジンが、角質層の細胞間疎水性チャンネルを通過して顆粒層に至り、おそらくは真皮にまで至るのを可能にする。顆粒層の奥深く（又は真皮）に至ると、局所細胞外酵素が保護的な疎水性賦形剤を分解し、タウロリジンを局所加水分解に暴露する。それによって活性部分（すなわちメチロール基）が生成し、それが感染を治療する。
本発明の一形態において、治療上有効量の加水分解性タウロリジンの集団(mass)は、有効な浸透増強量の加水分解性親油性賦形剤の集団に混入される。そうすることにより、加水分解性親油性賦形剤が加水分解性タウロリジンを覆い、混合物が皮膚の表層に浸透する際、加水分解性タウロリジンが皮膚の表層で加水分解されるのを防止する。その後、加水分解性タウロリジンは、皮膚の深部層で患者の組織に暴露され、そこで加水分解性タウロリジンは、その活性部分（すなわちメチロール基）に加水分解され、それによって局所的な抗菌効果を提供する。図１参照。
本発明の別の形態において、加水分解性タウロリジンはナノ粒子を形成するように加水分解性親油性賦形剤内に被包される（タウロリジン中心と親油性外面を含む）。そうすることにより、加水分解性親油性賦形剤が加水分解性タウロリジンを覆い、混合物が皮膚の表層に浸透するとき、加水分解性タウロリジンが皮膚の表層で加水分解されるのを防止する。その後、加水分解性タウロリジンは、皮膚の深部層で患者の組織に暴露され、そこで加水分解性タウロリジンは、その活性部分（すなわちメチロール基）に加水分解され、それによって局所的な抗菌効果を提供する。図２参照。
従って、本発明のいずれの形態においても、加水分解性タウロリジンが加水分解性親油性賦形剤の集団に混入されるか、又は加水分解性タウロリジンが加水分解性親油性賦形剤に被包されるか（すなわちナノ粒子を形成するように）のいずれかで、加水分解性タウロリジンは加水分解性親油性賦形剤によって覆われる。混合物又はナノ粒子が皮膚に適用されると、加水分解性親油性賦形剤は、混合物又はナノ粒子の皮膚の通過を促進する。混合物又はナノ粒子が皮膚を通過すると、親油性賦形剤は加水分解され、加水分解性タウロリジンを生体構造に暴露する。そこでタウロリジンはその活性部分（すなわちメチロール基）に加水分解され、それが感染を治療する（又は感染を予防する）。
本発明の一つの好適な形態において、混合物又はナノ粒子は、適切な製薬学的担体、例えばエマルションに入れて皮膚に送達される。
本発明の一形態において、加水分解性親油性賦形剤は、８〜１５個の炭素原子の飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸又は８〜１８個の炭素原子の不飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸の内の少なくとも一つを含む。
本開示の目的のために、“脂肪アルコール”及び／又は“脂肪酸”という用語は、哺乳動物皮膚の所望領域へのタウロリジンの浸透を増強するのに有効な、８〜１５個の炭素原子を有する任意の飽和脂肪酸もしくは脂肪アルコール又は８〜１８個の炭素原子を有する任意の不飽和脂肪酸もしくは脂肪アルコールを意味するものとする。
本発明は、局所的なタウロリジン浸透を増強するのに有効な、上記数の炭素原子を有する脂肪酸及び／又は脂肪アルコールの任意の組合せも利用できることも理解されるはずである。好適な浸透増強性脂肪酸及び脂肪アルコールは、１０〜１５個の炭素原子を有するもの又はそれらの任意の混合物である。特に好適な浸透増強性脂肪酸及び脂肪アルコールは、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールなどの１４個の炭素原子を有するものである。用語“浸透増強剤”及び／又は“脂肪酸”及び／又は“脂肪アルコール”は、本開示全体にわたって互換的に使用されることは理解されるべきである。
そして本発明の一形態において、加水分解性親油性賦形剤は、親油性側鎖を有する小ペプチド及び脂肪酸エステルを含む。小ペプチドは、高パーセンテージのバリン、ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン及び／又はロイシン−エンケファリンを含みうる。脂肪酸エステルは、１０〜１５個の炭素の飽和及び不飽和脂肪酸エステルなどでありうる。脂肪酸エステルは、ジグリセリド、トリグリセリド、及びグリセロールモノステアレートを含む組成物などでありうる。
用語“適切な製薬学的担体”とは、任意の非毒性の製薬学的に適切なビヒクル、例えばエマルションを意味する。本発明の一つの好適な形態において、適切な製薬学的担体は、分子量が６００未満の任意の極性プロトン性溶媒を含みうる。適切な担体は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン(petrolatum)、グリセリン、ポリビニルピロリドン及びヒアルロン酸などである。プロピレングリコールが好適な担体又はビヒクルであり、使用されうる任意のその他の担体は賦形剤と見なされる。
本発明の医薬組成物の製造に有用なすべての出発材料は当業者には公知である。
そこで、本発明は、タウロリジンを内部感染部位に送達するために設計されたタウロリジンを含む局所製剤の提供及び使用を含む。それにより、例えば熱傷患者におけるような皮膚感染の治療及び皮膚感染の予防が行われる。
本発明の一つの好適な形態において、
（ｉ）治療上有効量のタウロリジン又はその製薬学的に許容可能な塩（本明細書においては“当該タウロリジン”と呼ばれることもある）と；
（ii）有効な浸透増強性加水分解性親油性賦形剤であって、タウロリジンが皮膚の外層を通過するのを促進し、タウロリジンが皮膚の外層を通過する際、タウロリジンがその活性部分に早期加水分解されるのを一時的に防止する賦形剤（本明細書においては“当該加水分解性賦形剤”又は“当該親油性賦形剤”呼ばれることもある）と；そして
（iii）適切な製薬学的担体（例えばエマルション）と
を含む新規医薬組成物を提供する。
本発明の一つの好適な形態において、浸透増強性加水分解性親油性賦形剤は、８〜１５個の炭素原子の飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸又は８〜１８個の炭素原子の不飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸の内の少なくとも一つを含む。
そして本発明の一つの好適な形態において、適切な製薬学的担体は、６００未満の分子量を有する任意の極性プロトン性溶媒を含む任意の非毒性の製薬学的に適切なビヒクルを含む（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）。
ヒアルロン酸ヒドロゲル製剤
１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）で架橋されたヒアルロン酸（ＨＡ）の水溶液中タウロリジン製剤を製造した。３％のタウロリジンを、３種類の分子量、すなわち低分子量（ＬＭＷ）２１〜４０ｋＤａ、中分子量（ＭＭＷ）３１０〜４５０ｋＤａ及び高分子量（ＨＭＷ）７５０ｋＤａ〜１．０ＭＤａの架橋ＨＡの水溶液中に製剤化した。対照製剤はタウロリジンを添加せずに製造した。外植片との相互作用を増強するために１．５％ミリスチン酸を加えた。表１に各製剤の組成を示す。
バイオフィルムブタ皮膚外植片モデル
本研究に使用されたブタ皮膚外植片上バイオフィルムのエクスビボモデルは、地方の食肉処理場（Ｃｈｉｅｆｌａｎｄ Ｃｕｓｔｏｍ Ｍｅａｔ、フロリダ州トレントン）から入手した、摘出され剃毛され清浄にされたばかりのブタ皮膚から調製された１２−ｍｍの生検外植片（３〜４ｍｍ厚）からなるものであった。機械的に作製された“創傷床”（３−ｍｍ高速円形カッタービット；Ｄｒｅｍｅｌ（登録商標）、Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｏｓｃｈ Ｔｏｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、ウィスコンシン州ラシーン）は、各外植片の中央部にあり、直径３ｍｍ、深さ約１．５ｍｍであった。塩素ガス（４５分間）殺菌された外植片を、０．５％寒天及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する軟質のＴＳＡプレートに載せた。５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（〜３０×最小発育阻止濃度）の添加は、細菌の増殖を外植片に制限するために機能し、緑膿菌ＰＡ０１バイオフィルムが外植片の底から、外植片の厚さにもよるが最大で５〜６日間、侵入するのを抑制する。外植片の部分層“創傷床”に、１０μｌの早期対数（ｌｏｇ）期のＰＡ０１懸濁培養物（１０６ＣＦＵ）を播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び飽和湿度で培養した。外植片は、所望のバイオフィルム成熟度が達成されるまで毎日、０．５％寒天と抗生物質を含有する新鮮な軟質ＴＳＡプレートに移し替えた（水分を維持するため）。それらを、以下にさらに完全なる詳細に記載されるように、ブタ外植片に付着した高抗生物質耐性バイオフィルム亜集団に対して特定的な試験物質の抗菌効果を評価するために使用される研究において、２００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有するＴＳＢ培地中に２４時間浸漬し、浮遊性ＰＡ０１を死滅させた。明確化のために、試験物質への暴露時間は時間で表され、処理前のバイオフィルム培養物の培養の長さは日で表された。
外植片の細菌負荷は、本研究の各アッセイで以下のように決定された。各外植片を、５μｌ／ｌのＴｗｅｅｎ−８０入り冷無菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）７ｍｌを含有する１５ｍｌ無菌試験管に無菌的に入れた（氷上）。試験管内の外植片を２３ｋＨｚ超音波ディスメンブレーター(dismembrator)（Ｍｏｄｅｌ １００、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ペンシルベニア州ピッツバーグ）プローブで３０秒間、氷上にて約２０ワットで超音波処理した。これにより、細菌がバイオフィルムから懸濁液中に遊離した。ディスメンブレーターのプローブチップの設定は、標的ワット出力を維持するように調整された。超音波処理プローブは、サンプル間に冷７０％ＥＴＯＨを用いて消毒し、冷無菌ＰＢＳで濯いだ（氷上）。細菌懸濁液の段階希釈物をＴＳＡプレート上に三重に蒔き、３７℃、５％ＣＯ２及び飽和湿度で一晩培養した。プレートのコロニーをカウントし、超音波処理された外植片細菌懸濁液のＣＦＵ／ｍｌを決定した。
ＰＡ０１バイオフィルムに対する抗菌ドレッシング（被覆材）の効果の評価
７２時間連続暴露。
皮膚に付着した成熟ＰＡ０１バイオフィルムに対する抗菌効果アッセイを７２時間連続暴露を用いて実施した。ブタ皮膚外植片上で３日間培養されたＰＡ０１バイオフィルムを無菌２４ウェルＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒ（登録商標）プレートに移し、各外植片を、２００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有する２ｍｌのＴＳＢ培地中に浸漬することにより、２４時間処理した。この濃度の抗生物質が使用されたのは、ＰＡ０１バイオフィルムを外植片の表面に制限できるためであった。外植片の処理中又は処理後も、ウェル中の培地は透明なままで、目視できる細菌は培地中にもＭｉｃｒｏｔｉｔｅｒ（登録商標）ウェル中にも検出されなかった。前述のように、高濃度の抗生物質で前処理することにより、その後の抗生物質耐性バイオフィルム亜集団に直接対するドレッシング剤の抗菌効果の評価が可能になる。成熟ＰＡ０１バイオフィルムのみを含有する抗生物質前処理外植片を２ｍｌの無菌ＰＢＳで３回濯ぎ、２ｍｌのＰＢＳ中で１０分間洗浄した後、２ｍｌのＰＢＳで３回濯ぎ、未付着細菌を除去した。濯いだバイオフィルム外植片を、０．５％寒天及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する軟質ＴＳＡプレートに移した（プレートあたり３又は４個の外植片）。
“標準”ベースライン全微生物負荷を決定するために使用されたバイオフィルム外植片は、無菌二重蒸留Ｈ２Ｏ飽和（５ｍｌ）“湿潤”綿ガーゼスポンジ（２”（インチ）×２”）でカバーされた。残りのバイオフィルム外植片は、表１に示されているような１ｍｌのヒアルロン酸負荷ヒドロゲルでカバーされ処理された。処理されたバイオフィルム外植片をそれぞれ、前述のように５μｌ／ｌのＴｗｅｅｎ−８０入り７ｍｌのＰＢＳ中で超音波処理した。細菌懸濁液を直ちに段階希釈し、ＴＳＢ上に三重に蒔き、各外植片の細菌懸濁液７ｍｌについて平均ＣＦＵ／ｍｌを決定した。本研究で報告された各抗菌ドレッシングに対し、最低３回の別個の試験を実施した。
時間経過アッセイ
成熟バイオフィルム上のタウロリジンヒドロゲルの抗菌効果を決定するために時間経過試験を実施した。バイオフィルム外植片をドレッシングに７２時間連続暴露した。処理された外植片をそれぞれ、前述のように５μｌ／ｌのＴｗｅｅｎ−８０入り７ｍｌのＰＢＳ中で超音波処理した。細菌懸濁液を直ちに段階希釈し、ＴＳＢ上に三重に蒔き、各外植片の細菌懸濁液７ｍｌについて平均ＣＦＵ／ｍｌを決定した。
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｇｒｏｕｐ社製の６サンプル
第０日：ＰＡ０１ ＯＤ６００＝０．２４３ 濃度＝１．２１Ｅ０８細胞／ｍｌ
第３日：３日間培養された外植片を２４ウェルに入れ、１ｍｌの各種溶液で処理
第４日：細胞カウント
Figure 0006863973
これらの結果から、タウロリジン負荷ヒドロゲルは、効果的に浸透し、バイオフィルムを破壊し、緑膿菌（ＰＡ０１）などのバイオフィルム包埋微生物を死滅させたことが分かる。
好適な態様の変更
本発明の性質を説明するために本明細書において記載及び例示されてきた詳細、材料、
工程及び部品の配置には多くの追加的変更が当業者によって可能であるが、それらも依然
として本発明の原理及び範囲内にあることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
組成物であって、
加水分解性タウロリジンと；
加水分解性親油性賦形剤と
を含み、前記加水分解性タウロリジンは、前記加水分解性親油性賦形剤内に含有されてい
る、前記組成物。
［請求項２］
加水分解性タウロリジンが、タウロリジン及びその塩からなる群から選ばれる、請求項
１に記載の組成物。
［請求項３］
加水分解性親油性賦形剤が、８〜１５個の炭素原子の飽和脂肪アルコール又は脂肪酸の
少なくとも一つを含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項４］
加水分解性親油性賦形剤が、８〜１８個の炭素原子の不飽和脂肪アルコール又は脂肪酸
の少なくとも一つを含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項５］
加水分解性親油性賦形剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールの内の少なくとも
一つを含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項６］
加水分解性親油性賦形剤が、親油性側鎖を有する小ペプチドを含む、請求項１に記載の
組成物。
［請求項７］
小ペプチドが、高パーセンテージのバリン、ロイシン、プロリン、フェニルアラニン、
トリプトファン及び／又はロイシン−エンケファリンを有する、請求項６に記載の組成物
。
［請求項８］
加水分解性親油性賦形剤が脂肪酸エステルを含む、請求項６に記載の組成物。
［請求項９］
脂肪酸エステルが１０〜１５個の炭素の飽和及び不飽和脂肪酸エステルを含む、請求項
８に記載の組成物。
［請求項１０］
脂肪酸エステルが、ジグリセリド、トリグリセリド、及びグリセロールモノステアレー
トを含む組成物を含む、請求項９に記載の組成物。
［請求項１１］
組成物を皮膚に適用すると、加水分解性親油性賦形剤が組成物の皮膚の通過を促進し、
組成物が皮膚を通過すると、親油性賦形剤は加水分解されて、加水分解性タウロリジンを
生体構造に暴露し、当該タウロリジンがその活性部分に加水分解されて、それが感染を治
療する、請求項１に記載の組成物。
［請求項１２］
活性部分がメチロール基を含む、請求項１１に記載の組成物。
［請求項１３］
加水分解性タウロリジンが加水分解性親油性賦形剤の集団に混入される、請求項１に記
載の組成物。
［請求項１４］
加水分解性タウロリジンと加水分解性親油性賦形剤がナノ粒子の形態であり、加水分解
性タウロリジンはコアを構成し、加水分解性親油性賦形剤は加水分解性タウロリジンコア
を覆う被包カバーを構成する、請求項１に記載の組成物。
［請求項１５］
加水分解性タウロリジンと加水分解性親油性賦形剤がエマルション中に懸濁されている
、請求項１に記載の組成物。
［請求項１６］
エマルションが、分子量６００未満の極性プロトン性溶媒を含む、請求項１５に記載の
組成物。
［請求項１７］
エマルションが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、グリセ
リン、ポリビニルピロリドン及びヒアルロン酸の内の少なくとも一つを含む、請求項１５
に記載の組成物。
［請求項１８］
新規医薬組成物であって、
（ｉ）治療上有効量のタウロリジン又はその製薬学的に許容可能な塩と；
（ii）有効な浸透増強性加水分解性親油性賦形剤であって、タウロリジンが皮膚の外層
を通過するのを促進し、タウロリジンが皮膚の外層を通過する際、タウロリジンが活性部
分に早期加水分解されるのを一時的に防止する賦形剤と；
（iii）適切な製薬学的担体と
を含む、前記医薬組成物。
［請求項１９］
浸透増強性加水分解性親油性賦形剤が、８〜１５個の炭素原子の飽和脂肪アルコールも
しくは脂肪酸、又は８〜１８個の炭素原子の不飽和脂肪アルコールもしくは脂肪酸の内の
少なくとも一つを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
［請求項２０］
製薬学的担体が、６００未満の分子量を有する極性プロトン性溶媒を含む非毒性の製薬
学的に適切なビヒクルを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
［請求項２１］
製薬学的担体が、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群からの
少なくとも一つを含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
［請求項２２］
患者の治療法であって、該方法は、
患者の皮膚に組成物を適用し、該組成物は、
加水分解性タウロリジンと；
加水分解性親油性賦形剤と
を含み、
前記加水分解性タウロリジンは、前記加水分解性親油性賦形剤内に含有されており；そ
して
加水分解性親油性賦形剤が組成物の皮膚の通過を促進し、組成物が皮膚を通過すると、
親油性賦形剤は加水分解されて、加水分解性タウロリジンを生体構造に暴露し、当該タウ
ロリジンがその活性部分に加水分解されて局所的な抗菌効果を提供するのに十分な長さ、
組成物を患者の皮膚に放置する
ことを含む、前記方法。

Claims (10)

  1. 組成物であって、
    タウロリジン又はその塩と；
    加水分解性親油性賦形剤と；
    ７５０ｋＤａ〜１．０ＭＤａの分子量を有する架橋されたヒアルロン酸と；
    を含み、
    前記加水分解性親油性賦形剤がミリスチン酸であり、前記タウロリジン又はその塩は、前記加水分解性親油性賦形剤内に含有されている、前記組成物。
  2. 請求項１に記載の組成物であって、当該組成物を皮膚に適用すると、当該加水分解性親油性賦形剤が当該組成物の皮膚の通過を促進し、当該組成物が皮膚を通過すると、当該親油性賦形剤は加水分解されて、前記タウロリジン又は塩を生体構造に暴露し、当該タウロリジン又は塩がその活性部分に加水分解されて、それが感染を治療する、前記組成物。
  3. 活性部分がメチロール基を含む、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記タウロリジン又は塩が前記加水分解性親油性賦形剤の集団に混入される、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記タウロリジン又は塩と前記加水分解性親油性賦形剤がエマルション中に懸濁されている、請求項１に記載の組成物。
  6. エマルションが、分子量６００未満の極性プロトン性溶媒を含む、請求項５に記載の組成物。
  7. エマルションが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、グリセ
    リン、ポリビニルピロリドン及びヒアルロン酸の内の少なくとも一つを含む、請求項５に記載の組成物。
  8. 医薬組成物であって、
    （ｉ）治療上有効量のタウロリジン又はその製薬学的に許容可能な塩と；
    （ii）ミリスチン酸と；
    （iii）７５０ｋＤａ〜１．０ＭＤａの分子量を有する架橋されたヒアルロン酸と；
    （iv）適切な製薬学的担体と
    を含む、前記医薬組成物。
  9. 前記製薬学的担体が、６００未満の分子量を有する極性プロトン性溶媒を含む非毒性の製薬学的に適切なビヒクルを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記製薬学的担体が、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018126133A1 (en) * 2016-12-29 2018-07-05 Cormedix Inc. Skin-penetrating formulation of taurolidine
CA3086396A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Cormedix Inc. Methods and pharmaceutical compositions for treating candida auris in blood
CN116850193B (zh) * 2023-05-29 2024-01-30 山东博森医学工程技术有限公司 一种通过调控毛囊干细胞来减缓皮肤衰老的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
ZA856002B (en) * 1984-08-10 1987-04-29 Du Pont Transdermal delivery of opioids
AU658608B2 (en) * 1991-03-25 1995-04-27 Astellas Pharma Europe B.V. Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles
GB9216155D0 (en) * 1992-07-30 1992-09-09 Geistlich Soehne Ag Treatment of dentoalveolar infections
US6488912B1 (en) * 1992-07-30 2002-12-03 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of dentoalveolar infections with taurolidine and/or taurultam
JP3427445B2 (ja) * 1993-10-27 2003-07-14 大正製薬株式会社 クリーム剤
JP2000509394A (ja) * 1996-05-01 2000-07-25 アンティバイラルズ インコーポレイテッド 細胞膜を横切って物質を輸送するためのポリペプチド結合体
US5972933A (en) * 1998-01-08 1999-10-26 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Method of treating microbial infections
US6117868A (en) * 1998-09-16 2000-09-12 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Treatment of gastrointestinal ulcers or gastritis caused by microbial infection
KR20010016065A (ko) * 1999-11-29 2001-03-05 울프 크라스텐센, 스트라쎄 로텐베르그 1,1-디옥소퍼히드로-1,2,4-티아디아진의 용도
US6521616B2 (en) * 1999-12-06 2003-02-18 Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner Methods of treating tumors with taurolidine
US20050008684A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Claus Herdeis Method of treatment for acne, rosacea and ulcers with taurolidine and/or taurultam in a pharmaceutical composition
JP3903061B2 (ja) * 2003-12-24 2007-04-11 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 薬物を含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる非経口投与用製剤
JP2007537200A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ハンス−ディートリヒ・ポラシェグ タウロリジン製剤及び投与：細菌マイクロフィルム形成に対する治療処置及び抗菌保護
US20060127342A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Georgia Levis Taurine-based compositions, therapeutic methods, and assays
EP2105145A1 (en) * 2008-03-27 2009-09-30 ETH Zürich Method for muscle-specific delivery lipid-conjugated oligonucleotides
NL2004437C2 (en) * 2010-03-19 2011-09-20 Forte Iq B V Spray-pumpable comprising composition suitable for topical skin application.
WO2015123239A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Mission Pharmacal Company Spray delivery device
MA40417A (fr) * 2014-08-08 2017-06-14 Raffaele Migliaccio Mélange d'acides gras et de palmitoyl éthanolamide pour utilisation dans le traitement de pathologies inflammatoires et allergiques

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