JP4822312B2 - ナフトキノン誘導体化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、ナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それを有効成分として含有する、チロシンホスファターゼ阻害剤、医薬組成物、細胞増殖阻害剤、細胞周期進行阻害剤、抗菌剤、イミペネム活性増強剤、及び細菌増殖阻害剤、並びに、上述の化合物を用いたイミペネム活性増強方法、及び細菌の増殖阻害方法、並びに、上述の化合物の活性増強剤及び活性増強方法に関する。
チロシンホスファターゼに対する阻害剤は、２型糖尿病、肥満症、腫瘍、神経疾患等のチロシンホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患に有用であるとされており、各種チロシンホスファターゼに対する阻害剤の開発が求められている。従来、チロシンホスファターゼであるCdc25に対する阻害剤として、いくつかのナフトキノンアナログが知られている（例えば、非特許文献１〜４参照）。また、チロシンホスファターゼであるPTP1Bに対する阻害剤として、いくつかの化合物やクロレラの細胞壁破砕物等が知られている（例えば、特許文献１〜５参照）。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(18), 2507-10 J. Antibiot. 1999, 52, 256-262 Bull Chem Soc Jpn. 2004, 77, 1925-30 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(1), 61-5 特開平１１−２２２４７４号公報
特開２０００−２５６３３０号公報
特開２００２−１２１１８６号公報
特開２００５−８９３２２号公報
特表平１１−５０８９１９号公報
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(18), 2507-10 J. Antibiot. 1999, 52, 256-262 Bull Chem Soc Jpn. 2004, 77, 1925-30 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15(1), 61-5
本発明は、チロシンホスファターゼの阻害剤として有用な新規化合物、並びにそれを有効成分として含有する、チロシンホスファターゼ阻害剤、医薬組成物、細胞増殖阻害剤、細胞周期進行阻害剤、抗菌剤、イミペネム活性増強剤、及び細菌増殖阻害剤、並びに、上述の化合物を用いたイミペネム活性増強方法、及び細菌の増殖阻害方法、並びに、上述の化合物の活性増強剤及び活性増強方法に関する。
本発明者らは、上記課題を解決すべく、下記の一般式(II)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ５は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ６はヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシヘキシル基、アリールアルコール基、又はアルキルカルボニル基であり、Ｒ７は水素原子、アシル基、又はブチルジメチルシリル基であり、前記Ｒ６と前記Ｒ７とで環状を構成しない。）として、下式(ｆ)〜(ｊ)で表される化合物（以下、それぞれを「化合物(ｆ)」、「化合物(ｇ)」、「化合物(ｈ)」、「化合物(ｉ)」、及び「化合物(ｊ)」と称する。）を用いてチロシンホスファターゼの酵素活性に与える影響を調べた。その結果、化合物(ｆ)〜(ｊ)で表される化合物はCdc25Aホスファターゼやプロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼの酵素活性を阻害することを見出した。
また、上記と同様に一般式(III)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ８は水素原子又はアシル基である。）として、下式(ｋ)及び(ｌ)で表される化合物（以下、それぞれを「化合物(ｋ)」及び「化合物(ｌ)」と称する。）を用いてチロシンホスファターゼの酵素活性に与える影響を調べた。その結果、化合物(ｋ)及び(ｌ)で表される化合物はCdc25Aホスファターゼやプロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼの酵素活性を阻害することが明らかになった。
また、同様に一般式(IV)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ９はプロピル基、ブチル基、へキシル基、又はアルキニルオキシアルキル基である。）として、下式(ｍ)〜(ｐ)で表される化合物（以下、それぞれを「化合物(ｍ)」、「化合物(ｎ)」、「化合物(ｏ)」、及び「化合物(ｐ)」と称する。）を用いてチロシンホスファターゼの酵素活性に与える影響を調べた。その結果、化合物(ｍ)〜(ｐ)で表される化合物はCdc25Aホスファターゼやプロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼの酵素活性を阻害することが明らかになった。
ところで、Cdc25AはCdk2／CyclinEやCdk2／CyclinAに作用し、細胞周期の調節においてＧ１／Ｓの移行に機能することが知られている。そこで、本発明者らは、Cdc25Aホスファターゼを阻害する上述の化合物が細胞周期の進行を阻害するかどうかを調べるため、化合物(ｆ)〜(ｐ)と、下式(ｑ)で表される化合物（以下、「化合物(ｑ)」と称する。）とを用いて細胞周期の進行に与える影響を調べた。その結果、化合物(ｊ)及び(ｑ)で表される化合物が細胞周期のＧ１期で進行を停止することが明らかになった。
また、本発明者らは、上述の化合物が細胞増殖を抑制するかどうかを調べるため、化合物(ｊ)〜(ｑ)を用いて細胞増殖抑制活性を調べた。その結果、化合物(ｊ)及び化合物(ｍ)〜(ｐ)が細胞増殖抑制活性を有することが明らかになった。
さらに、本発明者らは、下式(ｒ)、(ｓ)、(ｖ)、及び(ｗ)で表される化合物（以下、それぞれを「化合物(ｒ)」、「化合物(ｓ)」、「化合物(ｖ)」、及び「化合物(ｗ)」と称する。）が単独で抗MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）作用を有すること、化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｖ)、及び(ｗ)、並びに下式(ｕ)で表される化合物（以下、「化合物(ｕ)」と称する。）を、MRSAには単独で効果がないイミペネムと協同してMRSAに作用させると抗MRSA活性が増強することを見出した。
このようにして、本発明者らは本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式(Ｉ)で表されることを特徴とする。
式(Ｉ)中、Ｒ３がアリールアルコール基又はアルキルカルボニル基である場合には、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ４はアシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、又は２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基であり、式中、Ｒ４がアルキニルオキシアルキル基又はブチルジメチルシリルオキシアルケニル基である場合には、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、又はアリールアルコール基であり、式中、Ｒ１がアシルオキシ基である場合には、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子であり、Ｒ４はアシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、又は２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基であり、式中、Ｒ１及びＲ２がメトキシ基であり、Ｒ４がヒドロキシブタ−２−エニル基である場合には、Ｒ３はヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、又はヒドロキシヘキシル基であり、式中、Ｒ２がメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がメトキシメチル基である場合には、Ｒ１はヒドロキシル基であり、式中、Ｒ１及びＲ２がメトキシ基であり、Ｒ３が水素原子である場合には、Ｒ４はへキシルオキシメチル基などである。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｒ３とＲ４とで環状を構成しないことが好ましい。
また、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、上述の一般式(II)〜(IV)で表されることを特徴とする。なお、式(II)中、Ｒ５は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ６はヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシヘキシル基、アリールアルコール基、又はアルキルカルボニル基であり、Ｒ７は水素原子、アシル基、又はブチルジメチルシリル基であり、前記Ｒ６と前記Ｒ７とで環状を構成しない。式(III)中、Ｒ８は水素原子又はアシル基である。式(IV)中、Ｒ９はプロピル基、ブチル基、へキシル基、又はアルキニルオキシアルキル基である。前記ナフトキノン誘導体化合物としては、上述の化合物(ａ)〜(ｑ)であることが好ましい。
本発明に係るチロシンホスファターゼ阻害剤は、上述のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記チロシンホスファターゼとしては、例えば、Cdc25Aホスファターゼ、プロテインチロシンホスファターゼ1Bなどである。
また、本発明に係る医薬組成物は、上述のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記医薬組成物は、例えば、プロテインチロシンホスファターゼ1Bの過剰発現又は活性化に起因する疾患、Cdc25Aホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患などの予防又は改善に有用である。前記プロテインチロシンホスファターゼ1Bの過剰発現又は活性化に起因する疾患としては、例えば、２型糖尿病、肥満症、神経疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病など）、腫瘍（例えば、卵巣癌、乳癌など）、骨髄性白血病等が挙げられる。また、前記Cdc25Aホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患としては、例えば、腫瘍などが挙げられる。
さらに、本発明に係る細胞増殖阻害剤は、下記の一般式(Ｖ)で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式(Ｖ)中、Ｒ１２がアリールアルコール基又はアルキルカルボニル基である場合には、Ｒ１０は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１１はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ１３はアシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、又は２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基であり、式(Ｖ)中、Ｒ１３がアルキニルオキシアルキル基又はブチルジメチルシリルオキシアルケニル基である場合には、Ｒ１０は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ１１はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ１２は水素原子、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン原子、又はアリールアルコール基であり、式(Ｖ)中、Ｒ１０及びＲ１１がメトキシ基であり、Ｒ１２がヒドロキシブタ−２−エニル基である場合には、Ｒ１３はヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、又はヒドロキシヘキシル基であり、式(Ｖ)中、Ｒ１０及びＲ１１がメトキシ基であり、Ｒ１２が水素原子である場合には、Ｒ１３はへキシルオキシメチル基などである。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｒ１２とＲ１３とで環状を構成しないことが好ましい。前記ナフトキノン誘導体化合物としては、上述の化合物(ｊ)又は化合物(ｍ)〜(ｐ)のいずれかであることが好ましい。
本発明に係る細胞周期進行阻害剤は、細胞周期のＧ１期の進行を阻害するものであって、下記の一般式(VI)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式(VI)中、Ｒ１４はヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、又はアリールアルコール基であり、Ｒ１５はアシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基、アルキニルオキシアルキル基、ブチルジメチルシリルオキシアルケニル基などである。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｒ１４とＲ１５とで環状を構成しないことが好ましい。前記化合物としては、上述の化合物(ｊ)や化合物(ｑ)を用いることが好ましい。
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式(VII)で表されるもの又は化合物(ｒ)であることを特徴とする。
式(VII)中、Ｒ１６はヒドロキシル基又はアルコキシル基であり、Ｒ１７は水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ１８はヒドロキシル基又はアルコキシル基である。前記一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、例えば、上述の化合物(Ｓ)、化合物(ｔ)、化合物(ｕ)などである。
本発明に係る抗菌剤は、下記の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式(ＶIII)中、Ｒ１９及びＲ２０はアルコキシル基である。前記一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、例えば、化合物(ｓ)などである。本発明に係る抗菌剤は、さらにイミペネムを有効成分として含有してもよい。また、本発明に係る抗菌剤は、化合物(ｕ)又はその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有する。なお、本発明に係る抗菌剤は、例えば、MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）などのグラム陽性菌に対しても、グラム陰性菌に対しても抗菌作用を有する。
本発明に係るイミペネムの活性を増強するイミペネム活性増強剤は、上述の一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。なお、前記一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物としては、例えば、化合物(ｓ)、化合物(ｕ)等である。前記イミペネムの活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
また、本発明に係る細菌増殖阻害剤は、上述の一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は例えば、化合物(ｓ)などである。本発明に係る細菌増殖阻害剤は、さらに、イミペネムを有効成分として含有してもよい。本発明に係る細菌増殖阻害剤は、化合物(ｕ)又はその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有してもよい。なお、前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
さらに、本発明に係る医薬組成物は、細菌の感染又は増殖に起因する疾患を改善する医薬組成物であって、上述の一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する。前記一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は例えば、化合物(ｓ)などである。本発明に係る医薬組成物は、さらに、イミペネムを有効成分として含有してもよい。本発明に係る医薬組成物は、化合物(ｕ)又はその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを有効成分として含有してもよい。前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
なお、前記MRSAの感染または増殖に起因する疾患（以下、「MRSA感染症」と称する場合がある。）には、例えば、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、MRSAが産生する毒素（例えば、エンテロトキシン、TSST-1など）による食中毒、トキシックショック症候群等が含まれる。また、前記グラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染または増殖に起因する疾患（以下、「グラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染症」と称する場合がある。）には、例えば、中毒症、歯周病、炎症性疾患、血管炎、IV型アレルギ-性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、リッタ-病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるアトピ-性疾患（アトピ-性皮膚炎など）の重症化などが含まれる。
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物活性増強剤は、上述の一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する薬剤であって、イミペネムを有効成分として含有する。前記一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は例えば、化合物(ｓ)、化合物(ｕ)等である。前記活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
また、本発明に係るイミペネムの活性を増強するイミペネム活性増強方法は、 前記イミペネムと協同させて、上述の一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。前記一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は例えば、化合物(ｓ)、化合物(ｕ)等である。前記イミペネムの活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
さらに、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物活性増強方法は、上述の一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩の活性を増強する方法であって、前記ナフトキノン誘導体化合物と協同させてイミペネムを作用させる工程を含む。前記一般式(ＶII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は例えば、化合物(ｓ)、化合物(ｕ)等である。前記活性は、例えば、細菌に対する抗菌活性などである。前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
本発明に係る細菌の増殖阻害方法は、上述の一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩を作用させる工程を含む。前記一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は例えば、化合物(ｓ)などである。本発明に係る細菌の増殖阻害方法は、さらに、イミペネムを協同して作用させることとしてもよい。本発明に係る細菌の増殖阻害方法は、化合物(ｕ)又はその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを協同して作用させることとしてもよい。なお、前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
本発明に係る細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する方法は、上述の一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物若しくは化合物(ｒ)、化合物(ｖ)、若しくは化合物(ｗ)、又はその薬理学的に許容される塩を作用させるように、ヒト又はヒト以外の脊椎動物（例えば、マウス、ラットなど）に投与する工程を含む。前記一般式(ＶIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物は例えば、化合物(ｓ)などである。本発明に係る細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する方法は、さらに、イミペネムを協同して作用させることとしてもよい。本発明に係る細菌の感染または増殖に起因する疾患を改善する方法は、化合物(ｕ)又はその薬理学的に許容される塩、及びイミペネムを協同して作用させることとしてもよい。前記細菌としては、MRSAなどのグラム陽性菌でも、グラム陰性菌でもよい。
なお、前記MRSAの感染または増殖に起因する疾患には、例えば、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、MRSAが産生する毒素（例えば、エンテロトキシン、TSST-1など）による食中毒、トキシックショック症候群等が含まれる。また、前記グラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染または増殖に起因する疾患には、例えば、中毒症、歯周病、炎症性疾患、血管炎、IV型アレルギ-性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、リッタ-病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるアトピ-性疾患（アトピ-性皮膚炎など）の重症化などが含まれる。
本発明によれば、チロシンホスファターゼの阻害剤として有用な新規化合物、並びに、それを有効成分として含有する、チロシンホスファターゼ阻害剤、医薬組成物、細胞増殖阻害剤、細胞周期進行阻害剤、抗菌剤、イミペネム活性増強剤、及び細菌増殖阻害剤、並びに、上述の化合物を用いたイミペネム活性増強方法、及び細菌の増殖阻害方法、並びに、上述の化合物の活性増強剤及び活性増強方法を提供することができる。
以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、J. Sambrook, E. F. Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い場合、それらに添付のプロトコールを用いる。
なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的な実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
＝＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の薬理作用＝＝＝
上述のように、チロシンホスファターゼに対する阻害剤は、２型糖尿病、肥満症、腫瘍、神経疾患（（アルツハイマー病、パーキンソン病）、骨髄性白血病等のチロシンホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患に有用であるとされている。そこで、本発明者らは、上述の化合物(ｆ)〜(ｐ)がチロシンホスファターゼの酵素活性を阻害するかどうかを調べた。その結果、化合物(ｆ)〜(ｐ)は、Cdc25Aホスファターゼやプロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼに対して優れた阻害活性（IC50＝10μg/ml以下）を有することが明らかになった。
上述のように、チロシンホスファターゼに対する阻害剤は、２型糖尿病、肥満症、腫瘍、神経疾患（（アルツハイマー病、パーキンソン病）、骨髄性白血病等のチロシンホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患に有用であるとされている。そこで、本発明者らは、上述の化合物(ｆ)〜(ｐ)がチロシンホスファターゼの酵素活性を阻害するかどうかを調べた。その結果、化合物(ｆ)〜(ｐ)は、Cdc25Aホスファターゼやプロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼに対して優れた阻害活性（IC50＝10μg/ml以下）を有することが明らかになった。
このことから、上述の化合物(ｆ)〜(ｐ)と類似の構造を有する上述の一般式(Ｉ)で表されるナフトキノン誘導体化合物、特に上述の一般式(II)〜(IV)で表されるナフトキノン誘導体化合物は、Cdc25Aホスファターゼ、プロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼ阻害活性を有していると考えられる。また、上述の一般式(Ｉ)で表されるナフトキノン誘導体化合物の薬理学的に許容される塩も同様にCdc25Aホスファターゼ、プロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼ阻害活性を有していると考えられる。従って、上述の一般式(Ｉ)で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Cdc25Aホスファターゼ、プロテインチロシンホスファターゼ1B等のチロシンホスファターゼの阻害剤として有用であり、チロシンホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患の予防又は改善に有用であると考えられる。
また、前記チロシンホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患としては、例えば、２型糖尿病、肥満症、腫瘍、神経疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、骨髄性白血病等のプロテインチロシンホスファターゼ（PTP）1Bの過剰発現又は活性化に起因する疾患、腫瘍等のCdc25Aホスファターゼの過剰発現又は活性化に起因する疾患などを挙げることができる。
ところで、Cdc25AはCdk2／CyclinEやCdk2／CyclinAに作用し、細胞周期の調節においてＧ１／Ｓの移行に機能することが知られている。そこで、本発明者らは、上述の化合物(ｆ)〜(ｑ)で表される化合物を用いて細胞周期の進行に与える影響を調べた。その結果、上述の化合物(ｊ)及び(ｑ)が、細胞周期のＧ１期の進行に対して優れた阻害作用を有することが明らかになった。このことから、細胞周期のＧ１期の進行を阻害するためには、上述の一般式(Ｉ)で表されるナフトキノン誘導体化合物において、少なくともＲ１がメトキシ基であり、Ｒ２がヒドロキシル基であり、Ｒ３がヒドロキシル又はオキソを有する基であることが必要であると考えられる。従って、上述の化合物(ｊ)及び(ｑ)と類似の構造を有する上述の一般式(VI)で表されるナフトキノン誘導体化合物や、その薬理学的に許容される塩は、細胞周期のＧ１期の進行を阻害する細胞周期進行阻害剤として有用であると考えられる。
また、本発明者らは、上述の化合物が細胞増殖を抑制するかどうかを調べるため、化合物(ｊ)〜(ｑ)を用いて細胞増殖抑制活性を調べた。その結果、化合物(ｊ)及び化合物(ｍ)〜(ｐ)が細胞増殖抑制活性を有することが明らかになった。従って、上述の化合物(ｊ)及び化合物(ｍ)〜(ｐ)と類似の構造を有する上述の一般式(Ｖ)で表されるナフトキノン誘導体化合物や、その薬理学的に許容される塩は、細胞増殖抑制剤として有用であると考えられる。
さらに、本発明者らの鋭意努力の結果、化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｖ)、及び(ｗ)が単独で抗MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）作用を有すること、化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｕ)、(ｖ)、及び(ｗ)をイミペネムと協同してMRSAに作用させることにより、抗MRSA活性が増強することが明らかになった。従って、上述の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物、化合物(ｒ)、(ｖ)、及び(ｗ)、並びにそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、化合物(ｕ)とイミペネムとの混合物は、MRSAなどのグラム陽性菌、グラム陰性菌等の細菌感染症の改善（予防、抑制、及び治療を含む。）に有用であり、特に、MRSA感染症、例えば、脳炎、肺炎、敗血症、腹膜炎、腸炎、骨髄炎、胆管炎、皮膚化膿症、褥瘡感染、MRSAが産生する毒素（例えば、エンテロトキシン、TSST-1など）による食中毒、トキシックショック症候群等のMRSA感染症の改善（予防、抑制、及び治療を含む。）に有用である。また、上述の一般式(VIII)で表されるナフトキノン誘導体化合物、化合物(ｒ)、(ｖ)、及び(ｗ)、並びにそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、化合物(ｕ)とイミペネムとの混合物は、同様に、グラム陽性菌またはグラム陰性菌の感染症、例えば、中毒症、歯周病、炎症性疾患、血管炎、IV型アレルギ-性疾患、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群、リッタ-病、新生児における水疱性インペチゴ、腫瘍、肺炎、関節炎、髄膜炎、各種化膿性疾患、腸炎、髄膜炎、菌血症、眼感染、食中毒、呼吸器感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎、猩紅熱、急性糸状体腎炎、リウマチ熱、膿痂疹、激症型感染、齲歯、尿路感染症、創感染、胆道感染症、細菌感染によるアトピー性疾患（アトピー性皮膚炎など）の重症化等にも有用であると考えられる。
さらに、化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｖ)、及び(ｗ)をイミペネムとともに用いることにより抗MRSA作用が増強するので、これらの化合物とイミペネムとの使用はMRSA感染症の改善に最も効果的であるといえる。従って、上述の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物、化合物(ｒ)、(ｖ)、及び(ｗ)、並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、イミペネム活性増強のための薬剤または医薬組成物として使用できる。また、両者を含有する薬剤または医薬組成物は、抗菌剤または抗生物質として利用でき、特にMRSAに対して有効である。この際、協同して作用させるように、添加または投与されるのであれば、薬剤又は医薬組成物の剤形は、両者が別々に剤形化されていても、両者が単剤になっていてもよい。ここで、「協同して作用させる」とは、両者を添加又は投与することにより両者の相乗効果（例えば、MRSA増殖阻害活性）を生じさせることである。従って、時間的には両者は同時に添加又は投与されても、前後して添加又は投与されてもよい。
＝＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の製造方法＝＝＝
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物は、以下の反応工程式に準じて反応を行ったり、以下の反応工程式の各工程や常法を適宜組み合わせたり、使用する物質を適宜変更したりすることにより、製造することができる。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の薬理学的に許容される塩、すなわち、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）、その他の金属塩（アルミニウム塩など）、無機塩（塩酸塩、アンモニウム塩、アミン類など）、有機塩（グルコサミン塩など）等の公知の塩を含むナフトキノン誘導体化合物は、常法に従って製造することができる。
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物は、以下の反応工程式に準じて反応を行ったり、以下の反応工程式の各工程や常法を適宜組み合わせたり、使用する物質を適宜変更したりすることにより、製造することができる。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の薬理学的に許容される塩、すなわち、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩など）、その他の金属塩（アルミニウム塩など）、無機塩（塩酸塩、アンモニウム塩、アミン類など）、有機塩（グルコサミン塩など）等の公知の塩を含むナフトキノン誘導体化合物は、常法に従って製造することができる。
まず、上述の一般式(III)で表されるナフトキノン誘導体化合物（式中、Ｒ８は水素原子又はアシル基である。）の製造方法の一例を反応工程式１に基づいて説明する。なお、反応工程式１中のＲ２１はアシル基である。
＜工程１ａ：化合物(2)の製造＞
化合物(1)をジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルを加える。撹拌後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで希釈した。これを飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(2)を得ることができる。
化合物(1)をジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルを加える。撹拌後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで希釈した。これを飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(2)を得ることができる。
＜工程２ａ：化合物(3)の製造＞
化合物(2)をジクロロメタンに溶解し、水、t-ブチルアルコール、DDQ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）を順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(3)を得ることができる。
化合物(2)をジクロロメタンに溶解し、水、t-ブチルアルコール、DDQ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）を順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(3)を得ることができる。
＜工程３ａ：化合物(ｋ)の製造＞
化合物(3)をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(k)を得ることができる。
化合物(3)をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(k)を得ることができる。
＜工程４ａ：一般式(IX)で表される化合物の製造＞
化合物(k)にカルボン酸無水物（alkanoic anhydride）、ピリジンを加えて撹拌する。反応液を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(IX)で表される化合物を得ることができる。
化合物(k)にカルボン酸無水物（alkanoic anhydride）、ピリジンを加えて撹拌する。反応液を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(IX)で表される化合物を得ることができる。
次に、上述の一般式(IV)で表されるナフトキノン誘導体化合物の製造方法の一例を反応工程式２に基づいて説明する。なお、反応工程式２中のＲ９はプロピル基、ブチル基、へキシル基、又はアルキニルオキシアルキル基である。
＜工程５ａ：化合物(4)の製造＞
化合物(1)をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムおよびヨウ化メチルを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(4)を得ることができる。
化合物(1)をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムおよびヨウ化メチルを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(4)を得ることができる。
＜工程６ａ：一般式(Ｘ)で表される化合物の製造＞
化合物(4)をジメチルホルムアミドに溶解し、テトラn-ブチルアンモニウムヨージド（必要に応じて添加する。）、水素化ナトリウム、Ｒ９Ｘ（Ｘはハロゲン原子である。）を順次加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(Ｘ)で表される化合物を得ることができる。
化合物(4)をジメチルホルムアミドに溶解し、テトラn-ブチルアンモニウムヨージド（必要に応じて添加する。）、水素化ナトリウム、Ｒ９Ｘ（Ｘはハロゲン原子である。）を順次加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(Ｘ)で表される化合物を得ることができる。
＜工程７ａ：一般式(IV)で表される化合物の製造＞
一般式(Ｘ)で表される化合物を溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンなど）に溶解し、水、t-ブチルアルコール、DDQを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(IV)で表される化合物を得ることができる。
一般式(Ｘ)で表される化合物を溶媒（例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサンなど）に溶解し、水、t-ブチルアルコール、DDQを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(IV)で表される化合物を得ることができる。
また、上述の一般式(II)で表されるナフトキノン誘導体化合物の例として一般式(ＸVIII)で表される化合物を挙げ、その製造方法を反応工程式３に基づいて説明する。なお、反応工程式３中のＲ２２はアルキル基であり、Ｒ２４はヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシヘキシル基、又はアリールアルコール基である。
＜工程８ａ：化合物(5)の製造＞
化合物(1)を無水テトラヒドロフランに溶解し、臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体（Pyr・HBr3）を加える。撹拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで希釈する。これを飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(5)を得ることができる。
化合物(1)を無水テトラヒドロフランに溶解し、臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体（Pyr・HBr3）を加える。撹拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで希釈する。これを飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(5)を得ることができる。
＜工程９ａ：化合物(6)の製造＞
化合物(5)をジクロロメタンに溶解し、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr）を順次加える。そして、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(6)を得ることができる。
化合物(5)をジクロロメタンに溶解し、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr）を順次加える。そして、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物(6)を得ることができる。
＜工程１０ａ：一般式(ＸI)で表される化合物の製造＞
化合物(6)をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムおよびヨウ化アルキルを加える。撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸI)で表される化合物を得ることができる。
化合物(6)をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムおよびヨウ化アルキルを加える。撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸI)で表される化合物を得ることができる。
＜工程１１ａ：一般式(ＸII)で表される化合物の製造＞
水素化ナトリウムにジメチルスルホキシドを加えて撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフランで希釈する。その後、ジメチルスルホキシドに溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウムを加え、その後さらに、ジメチルスルホキシドに溶解させた一般式(ＸI)で表される化合物を加えて撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸII)で表される化合物を得ることができる。
水素化ナトリウムにジメチルスルホキシドを加えて撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフランで希釈する。その後、ジメチルスルホキシドに溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウムを加え、その後さらに、ジメチルスルホキシドに溶解させた一般式(ＸI)で表される化合物を加えて撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程１２ａ：一般式(ＸIII)で表される化合物の製造＞
ベンゼン中において、臭化亜鉛を加熱還流し、この混合物にベンゼンに溶解させた一般式(ＸII)で表される化合物を加える。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得る。
ベンゼン中において、臭化亜鉛を加熱還流し、この混合物にベンゼンに溶解させた一般式(ＸII)で表される化合物を加える。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得る。
ジエチルホスホノ酢酸エチルを無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ナトリウムを加えて撹拌する。その後、無水テトラヒドロフランに溶解させたアルデヒドを加えて撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸIII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程１３ａ：一般式(ＸIV)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸIII)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下する。滴下終了後撹拌し、塩酸を加える。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸIV)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸIII)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下する。滴下終了後撹拌し、塩酸を加える。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸIV)で表される化合物を得ることができる。
＜工程１４ａ：一般式(ＸＶ)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸIV)で表される化合物をジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾール、塩化ｔ-ブチルジメチルシリルを順次加え、撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＶ)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸIV)で表される化合物をジメチルホルムアミドに溶解し、イミダゾール、塩化ｔ-ブチルジメチルシリルを順次加え、撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＶ)で表される化合物を得ることができる。
＜工程１５ａ：一般式(ＸVI)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸＶ)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、n-ブチルリチウム(ヘキサン溶液)を滴下する。さらにＲ２３ＣＨＯ（Ｒ２３はメチル基、エチル基、ペンチル基、又はアリール基である。）を加えて撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮することにより一般式(ＸVI)で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
一般式(ＸＶ)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、n-ブチルリチウム(ヘキサン溶液)を滴下する。さらにＲ２３ＣＨＯ（Ｒ２３はメチル基、エチル基、ペンチル基、又はアリール基である。）を加えて撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮することにより一般式(ＸVI)で表される化合物の粗生成物を得ることができる。
＜工程１６ａ：一般式(ＸVII)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸVI)で表される化合物の粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水、t-ブチルアルコール、DDQを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸVII)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸVI)で表される化合物の粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水、t-ブチルアルコール、DDQを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸVII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程１７ａ：一般式(ＸVIII)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸVII)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、酢酸に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン溶液)を加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。次に、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸVIII)で表される化合物を得ることができる。なお、上述の反応工程式１〜３において用いる化合物(1)は、例えば、文献（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1925-1930）に記載の方法に準じて製造することができる。
一般式(ＸVII)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、酢酸に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン溶液)を加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。次に、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸVIII)で表される化合物を得ることができる。なお、上述の反応工程式１〜３において用いる化合物(1)は、例えば、文献（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2004, 77, 1925-1930）に記載の方法に準じて製造することができる。
次に、上述の一般式(II)で表されるナフトキノン誘導体化合物の例として一般式(ＸＸIV)で表される化合物を挙げ、その製造方法を反応工程式４に基づいて説明する。なお、反応工程式４中のＲ２２はアルキル基であり、Ｒ２５はヒドロキシアルキル基又はアリールアルコール基であり、Ｒ２６はアルキルカルボニル基である。
＜工程１８ａ：一般式(ＸIX)で表される化合物の製造＞
上述の一般式(ＸＶ)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）を滴下する。さらにアルキルアルデヒド又はアリールアルデヒドを加えて撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得る。
上述の一般式(ＸＶ)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）を滴下する。さらにアルキルアルデヒド又はアリールアルデヒドを加えて撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した後飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得る。
二級アルコールを無水テトラヒドロフランに溶解し、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸIX)で表される化合物を得ることができる。
＜工程１９ａ：一般式(ＸＸ)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸIX)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、ピリジンおよび無水酢酸を加える。撹拌後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸ)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸIX)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、ピリジンおよび無水酢酸を加える。撹拌後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸ)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２０ａ：一般式(ＸＸI)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸＸ)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、水、ｔ-ブチルアルコール、DDQを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸII)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸＸ)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、水、ｔ-ブチルアルコール、DDQを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２１ａ：一般式(ＸＸI)で表される化合物の製造＞
三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタンに溶解させた一般式(ＸＸI)で表される化合物を加えて撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸII)で表される化合物を得ることができる。
三臭化ホウ素をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタンに溶解させた一般式(ＸＸI)で表される化合物を加えて撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２２ａ：一般式(ＸＸIII)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸＸII)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、ジメチルスルホキシド、IBX（o-Iodoxylbenzoic Acid）を加える。撹拌後、反応液をヘキサンで希釈してセライト濾過し、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1の混合溶媒で洗浄して減圧濃縮する。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸIII)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸＸII)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、ジメチルスルホキシド、IBX（o-Iodoxylbenzoic Acid）を加える。撹拌後、反応液をヘキサンで希釈してセライト濾過し、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1の混合溶媒で洗浄して減圧濃縮する。得られた粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸIII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２３ａ：一般式(ＸＸIV)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸＸIII)で表される化合物をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸIV)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸＸIII)で表される化合物をメタノールに溶解し、炭酸カリウムを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸIV)で表される化合物を得ることができる。
次に、上述の一般式(VII)で表されるナフトキノン誘導体化合物の例として化合物(ｕ)で表される化合物を挙げ、その製造方法を反応工程式５に基づいて説明する。なお、反応工程式５中のＲ２２はアルキル基である。
＜工程２４ａ：一般式(ＸＸＶ)で表される化合物の製造＞
ベンゼン中、臭化亜鉛を加熱還流し、この混合物に、ベンゼンに溶解させた一般式(ＸII)で表される化合物を加える。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。
ベンゼン中、臭化亜鉛を加熱還流し、この混合物に、ベンゼンに溶解させた一般式(ＸII)で表される化合物を加える。この反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。
得られたアルデヒドを無水テトラヒドロフランに溶解し、臭化メチルマグネシウム(テトラヒドロフラン溶液に溶解)を滴下する。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去して二級アルコールの粗生成物を得る。
得られた二級アルコールを無水テトラヒドロフランに溶解し、ジメチルスルホキシド、IBXを順次加えて撹拌し、反応液をヘキサンで希釈する。沈殿物をセライト濾過し、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1の混合溶媒で洗浄したろ液を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸＶ)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２５ａ：一般式(ＸＸVI)で表される化合物の製造＞
ベンゼン中、一般式(ＸＸＶ)で表される化合物、エチレングリコール、及び4-トルエンスルホン酸一水和物を加熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸVI)で表される化合物を得ることができる。
ベンゼン中、一般式(ＸＸＶ)で表される化合物、エチレングリコール、及び4-トルエンスルホン酸一水和物を加熱還流する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸVI)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２６ａ：一般式(ＸＸVII)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸＸVI)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、n-ブチルリチウムを滴下する。さらにn-ブチルアルデヒドを加えて撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得る。
一般式(ＸＸVI)で表される化合物を無水テトラヒドロフランに溶解し、n-ブチルリチウムを滴下する。さらにn-ブチルアルデヒドを加えて撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得る。
得られた二級アルコールをベンゼンに溶解し、4-トルエンスルホン酸一水和物を加える。撹拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮してピラノナフタレンの粗生成物を得る。
得られたピラノナフタレンを1,4-ジオキサンに溶解し、水、DDQを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸVII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２７ａ：一般式(ＸＸVIII)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸＸVII)で表される化合物をメタノールに溶解し、Pd/C（パラジウムカーボン触媒）を加える。水素気流下にて撹拌後、沈殿物をセライト濾過し、メタノールで洗浄する。洗浄したろ液を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸVIII)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸＸVII)で表される化合物をメタノールに溶解し、Pd/C（パラジウムカーボン触媒）を加える。水素気流下にて撹拌後、沈殿物をセライト濾過し、メタノールで洗浄する。洗浄したろ液を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸVIII)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２８ａ：一般式(ＸＸIX)で表される化合物の製造＞
一般式(ＸＸVIII)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、ピリジン、臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体(Pyr・HBr3)を加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、塩酸を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸIX)で表される化合物を得ることができる。
一般式(ＸＸVIII)で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、ピリジン、臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体(Pyr・HBr3)を加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、塩酸を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより一般式(ＸＸIX)で表される化合物を得ることができる。
＜工程２９ａ：化合物(ｕ)の製造＞
エタノール中、一般式(ＸＸIX)で表される化合物、及び濃塩酸を加熱還流する。反応液をクロロホルムで希釈した後、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去することにより化合物(ｕ)を得ることができる。
エタノール中、一般式(ＸＸIX)で表される化合物、及び濃塩酸を加熱還流する。反応液をクロロホルムで希釈した後、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去することにより化合物(ｕ)を得ることができる。
＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物等を用いた薬剤・医薬品＝＝
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩及び／又はイミペネムを有効成分として含有する組成物は、医薬品として、ヒト、ヒト以外の脊椎動物に投与してもよいし、試薬として実験用に用いてもよい。本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、注射剤、坐剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内への注射により非経口投与してもよい。本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬品の製剤化は、従来使用されている製剤添加物（例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、溶剤、安定剤など）を用いて、常法で行うことができる。
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩及び／又はイミペネムを有効成分として含有する組成物は、医薬品として、ヒト、ヒト以外の脊椎動物に投与してもよいし、試薬として実験用に用いてもよい。本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの製剤にして、経口投与してもよいし、注射剤、坐剤などの製剤にして、腹腔内や静脈内への注射により非経口投与してもよい。本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬品の製剤化は、従来使用されている製剤添加物（例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、溶剤、安定剤など）を用いて、常法で行うことができる。
以下、実施例を用いてより詳細に説明する。なお、実施例において、核磁気共鳴スペクトル（1H-NMRおよび13C-NMR）はJNM GX-400とEX-270（日本電子製）を用いて測定した。また、赤外吸収スペクトルはModel A-202（日本分光製）を用いて測定した。
シリカゲル薄層クロマトグラフィーはkieselgel 60F254シリカゲル（Merck製）を使用し、リンモリブデン硫酸で呈色した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲル60N（関東化学製）を用いた。なお、各反応は特に記載のない限り、アルゴン中で反応を行った。
［実施例１］
(1)＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-メトキシメチルナフタレンの製造＞
8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール(図１中の化合物(1)；159 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃において水素化ナトリウム(121 mg)およびヨウ化メチル(0.18 mL)を加えた。1.5時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した。これを飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、無色針状晶として4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン（図１中の化合物(2)；111 mg，65%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.45 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.40 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.65 (s, 1H).
(1)＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-メトキシメチルナフタレンの製造＞
8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール(図１中の化合物(1)；159 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃において水素化ナトリウム(121 mg)およびヨウ化メチル(0.18 mL)を加えた。1.5時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した。これを飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、無色針状晶として4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン（図１中の化合物(2)；111 mg，65%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.45 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.40 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.65 (s, 1H).
(2)＜2,5-ジメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
化合物(2)(78.4 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、０℃にて水(1 mL)、t-ブチルアルコール(1 mL)、DDQ(135 mg)を順次加えた。２時間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、2,5-ジメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオン（図１中の化合物(3)；47.1 mg，84%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.46 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
化合物(2)(78.4 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、０℃にて水(1 mL)、t-ブチルアルコール(1 mL)、DDQ(135 mg)を順次加えた。２時間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、2,5-ジメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオン（図１中の化合物(3)；47.1 mg，84%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.46 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
(3)＜2-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
化合物(3)(10.8 mg)をメタノール(4 mL)に溶解し、0 ℃にて水酸化ナトリウム水溶液(1 M、0.25 mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。1M塩酸(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝5:1)にて精製し、2-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオン(図１中の化合物(ｋ)；6.9 mg，68%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.47 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.70 (s. 1H).
化合物(3)(10.8 mg)をメタノール(4 mL)に溶解し、0 ℃にて水酸化ナトリウム水溶液(1 M、0.25 mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。1M塩酸(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝5:1)にて精製し、2-ヒドロキシ-5-メトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオン(図１中の化合物(ｋ)；6.9 mg，68%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.47 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.70 (s. 1H).
［実施例２］
＜5-メトキシ-7-メトキシメチル-1,4-ジオキソ-2-ナフチルアセテートの製造＞
実施例１(3)により得られた化合物(k)(5.4 mg)に室温にて無水酢酸(0.5 mL)、ピリジン(0.1 mL)を加えた。7時間撹拌した後、反応液を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝10:1)にて精製し、5-メトキシ-7-メトキシメチル-1,4-ジオキソ-2-ナフチルアセテート(図１中の化合物(l)；3.0 mg，49%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.66 (s. 1H).
＜5-メトキシ-7-メトキシメチル-1,4-ジオキソ-2-ナフチルアセテートの製造＞
実施例１(3)により得られた化合物(k)(5.4 mg)に室温にて無水酢酸(0.5 mL)、ピリジン(0.1 mL)を加えた。7時間撹拌した後、反応液を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝10:1)にて精製し、5-メトキシ-7-メトキシメチル-1,4-ジオキソ-2-ナフチルアセテート(図１中の化合物(l)；3.0 mg，49%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.66 (s. 1H).
［実施例３］
(1)＜(5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)-メタン-1-オ−ルの製造＞
8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール(図２中の化合物(1)；120 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃において炭酸カリウム(383 mg)およびヨウ化メチル(0.2 mL)を加えた。１０時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、(5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)-メタン-1-オ−ル（図２中の化合物(4)；53.4 mg，43%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.60 (complex, 2H).
(1)＜(5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)-メタン-1-オ−ルの製造＞
8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール(図２中の化合物(1)；120 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃において炭酸カリウム(383 mg)およびヨウ化メチル(0.2 mL)を加えた。１０時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、(5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)-メタン-1-オ−ル（図２中の化合物(4)；53.4 mg，43%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.60 (complex, 2H).
(2)＜4-ベンジルオキシ-7-ヘキシルオキシメチル-1,2,5-トリメトキシナフタレンの製造＞
化合物(4)(8.6 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にてテトラn-ブチルアンモニウムヨージド(10 mg)、水素化ナトリウム(15 mg)、1-ブロモヘキサン(40μL)を順次加えた。室温で13時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-7-ヘキシルオキシメチル-1,2,5-トリメトキシナフタレン(図２中の化合物(7)；6.6 mg，62%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.27-1.42 (complex, 6H), 1.56-1.67 (complex, 2H), 3.50 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.32-7.44 (complex, 3H), 7.55 (s. 1H), 7.58 (brs, 2H).
化合物(4)(8.6 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にてテトラn-ブチルアンモニウムヨージド(10 mg)、水素化ナトリウム(15 mg)、1-ブロモヘキサン(40μL)を順次加えた。室温で13時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-7-ヘキシルオキシメチル-1,2,5-トリメトキシナフタレン(図２中の化合物(7)；6.6 mg，62%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.27-1.42 (complex, 6H), 1.56-1.67 (complex, 2H), 3.50 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.32-7.44 (complex, 3H), 7.55 (s. 1H), 7.58 (brs, 2H).
(3)＜7-ヘキシルオキシメチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
化合物(7)(6.6 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.3 mL)、t-ブチルアルコール(0.3 mL)、DDQ (18.0 mg)を順次加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液をクロロホルム(25 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、7-ヘキシルオキシメチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｍ)；1.3 mg，33%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.26-1.53 (complex, 6H), 1.55-1.68 (complex, 2H), 3.53 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
化合物(7)(6.6 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.3 mL)、t-ブチルアルコール(0.3 mL)、DDQ (18.0 mg)を順次加えた。室温で1時間撹拌した後、反応液をクロロホルム(25 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、7-ヘキシルオキシメチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｍ)；1.3 mg，33%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.26-1.53 (complex, 6H), 1.55-1.68 (complex, 2H), 3.53 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
［実施例４］
(1)＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-(プロパ-2-イニルオキシメチル)ナフタレンの製造＞
実施例３(1)により得られた化合物(4)(8.4 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にてテトラn-ブチルアンモニウムヨージド(10 mg)、水素化ナトリウム(10 mg)、臭化プロパルギル (70μL)を順次加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-(プロパ-2-イニルオキシメチル)ナフタレン(図２中の化合物(8)；7.6 mg，82%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.49 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.21 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 4.73 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.32-7.44 (complex, 3H), 7.56 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 7.63 (s, 1H).
(1)＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-(プロパ-2-イニルオキシメチル)ナフタレンの製造＞
実施例３(1)により得られた化合物(4)(8.4 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にてテトラn-ブチルアンモニウムヨージド(10 mg)、水素化ナトリウム(10 mg)、臭化プロパルギル (70μL)を順次加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-(プロパ-2-イニルオキシメチル)ナフタレン(図２中の化合物(8)；7.6 mg，82%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.49 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.21 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 4.73 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.32-7.44 (complex, 3H), 7.56 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 7.63 (s, 1H).
(2)＜2,5-ジメトキシ-7-(プロパ-2-イニルオキシメチル)ナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
化合物(8)(7.6 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.3 mL)、t-ブチルアルコール(0.3 mL)、DDQ (19.7 mg)を順次加えた。室温で15分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(30 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、2,5-ジメトキシ-7-(プロパ-2-イニルオキシメチル)ナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｎ)；3.2 mg，58%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.51 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.27 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 4.70 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
化合物(8)(7.6 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.3 mL)、t-ブチルアルコール(0.3 mL)、DDQ (19.7 mg)を順次加えた。室温で15分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(30 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、2,5-ジメトキシ-7-(プロパ-2-イニルオキシメチル)ナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｎ)；3.2 mg，58%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.51 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.27 (d, 2H, J= 2.4 Hz), 4.70 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.73 (s, 1H).
［実施例５］
＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-［(2-メチルプロポキシ)メチル］ナフタレンの製造＞
実施例３(1)により得られた化合物(4)(11.1 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にてテトラn-ブチルアンモニウムヨージド(10 mg)、水素化ナトリウム(10 mg)、臭化イソブチル (70μL)を順次加えた。室温で18時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-［(2-メチルプロポキシ)メチル］ナフタレン(図２中の化合物(9)；9.2 mg，71%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, 6H, J= 6.5 Hz), 1.94 (m, 1H), 3.26 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.32-7.43 (complex, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (s, 2H).
＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-［(2-メチルプロポキシ)メチル］ナフタレンの製造＞
実施例３(1)により得られた化合物(4)(11.1 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にてテトラn-ブチルアンモニウムヨージド(10 mg)、水素化ナトリウム(10 mg)、臭化イソブチル (70μL)を順次加えた。室温で18時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-［(2-メチルプロポキシ)メチル］ナフタレン(図２中の化合物(9)；9.2 mg，71%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, 6H, J= 6.5 Hz), 1.94 (m, 1H), 3.26 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.32-7.43 (complex, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (s, 2H).
(2)＜2,5-ジメトキシ-7-［(2-メチルプロポキシ)メチル］ナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
化合物(9)(9.2 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.3 mL)、t-ブチルアルコール(0.3 mL)、DDQ (23.0 mg)を順次加えた。室温で35分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、2,5-ジメトキシ-7-［(2-メチルプロポキシ)メチル］ナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｏ)；2.4 mg，35%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, 6H, J= 4.3 Hz), 1.96 (m, 1H), 3.29 (d, 2H, J= 4.3 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
化合物(9)(9.2 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.3 mL)、t-ブチルアルコール(0.3 mL)、DDQ (23.0 mg)を順次加えた。室温で35分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、2,5-ジメトキシ-7-［(2-メチルプロポキシ)メチル］ナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｏ)；2.4 mg，35%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.96 (d, 6H, J= 4.3 Hz), 1.96 (m, 1H), 3.29 (d, 2H, J= 4.3 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
［実施例６］
(1)＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-プロポキシメチルナフタレンの製造＞
実施例３(1)により得られた化合物(4)(11.3 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム(10 mg)、ヨウ化n-プロピル (100μL)を順次加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-プロポキシメチルナフタレン(図２中の化合物(10)；8.6 mg，68%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J= 7.6 Hz), 1.58-1.73 (complex, 2H), 3.47 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.32-7.43 (complex, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J= 4.9 Hz).
(1)＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-プロポキシメチルナフタレンの製造＞
実施例３(1)により得られた化合物(4)(11.3 mg)をジメチルホルムアミド(1 mL)に溶解し、０℃にて水素化ナトリウム(10 mg)、ヨウ化n-プロピル (100μL)を順次加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-プロポキシメチルナフタレン(図２中の化合物(10)；8.6 mg，68%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H, J= 7.6 Hz), 1.58-1.73 (complex, 2H), 3.47 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.32-7.43 (complex, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 2H, J= 4.9 Hz).
(2)＜2,5-ジメトキシ-7プロポキシメチルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
化合物(10)(7.0 mg)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.5 mL)、DDQ (15 mg)を順次加えた。室温で20分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、2,5-ジメトキシ-7プロポキシメチルナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｐ)；4.8 mg，76%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, 3H, J= 7.6 Hz), 1.59-1.75 (complex, 2H), 3.50 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
化合物(10)(7.0 mg)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、０℃にて水(0.5 mL)、DDQ (15 mg)を順次加えた。室温で20分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、2,5-ジメトキシ-7プロポキシメチルナフタレン-1,4-ジオン(図２中の化合物(ｐ)；4.8 mg，76%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, 3H, J= 7.6 Hz), 1.59-1.75 (complex, 2H), 3.50 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 3.86 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
［実施例７］
(1)＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトールの製造＞
8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール(図３中の化合物(1)；2.42 g)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、０℃において臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体（Pyr・HBr3）(2.52 g)を加えた。１時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、反応液を酢酸エチル(100 mL)で希釈した。これを飽和食塩水(20 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、黄褐色針状晶として8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール（図３中の化合物(5)；2.60 g，87%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.25 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.44-7.47 (complex, 5H), 7.65 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, DMSO-d6) δ 56.7, 56.9, 60.4, 63.1, 63.8, 71.4, 97.7, 99.6, 101.4, 109.5, 128.3, 128.5, 128.7, 128.9, 135.5, 136.0, 140.1, 148.2, 149.7, 150.1.
IR (disk) 3504, 3354, 3056, 2972, 2940, 2881, 2360, 1612 cm-1.
m.p. 165℃ dec. (hexane-EtOAc)
(1)＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトールの製造＞
8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール(図３中の化合物(1)；2.42 g)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、０℃において臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体（Pyr・HBr3）(2.52 g)を加えた。１時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、反応液を酢酸エチル(100 mL)で希釈した。これを飽和食塩水(20 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、黄褐色針状晶として8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール（図３中の化合物(5)；2.60 g，87%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.25 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.44-7.47 (complex, 5H), 7.65 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, DMSO-d6) δ 56.7, 56.9, 60.4, 63.1, 63.8, 71.4, 97.7, 99.6, 101.4, 109.5, 128.3, 128.5, 128.7, 128.9, 135.5, 136.0, 140.1, 148.2, 149.7, 150.1.
IR (disk) 3504, 3354, 3056, 2972, 2940, 2881, 2360, 1612 cm-1.
m.p. 165℃ dec. (hexane-EtOAc)
(2)＜5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルバルデヒドの製造＞
化合物(5)(1.35 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、室温にてジメチルスルホキシド(9 mL)、トリエチルアミン(2.7 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr）(1.51 g)を順次加えた。２０分後、反応液をクロロホルム(200 mL)で希釈し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(100 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、黄色針状晶として5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（図３中の化合物(6)；1.24 g，93%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.44-7.47 (complex, 5H), 8.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 57.1, 61.5, 72.6, 99.6, 99.8, 103.1, 116.2, 116.3, 128.2, 129.1, 129.2, 131.9, 134.0, 134.3, 148.7, 150.6, 151.6, 151.7, 192.3.
IR (disk) 3303, 2950, 1703, 1606 cm-1.
m.p. 174℃ dec. (hexane-EtOAc)
化合物(5)(1.35 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、室温にてジメチルスルホキシド(9 mL)、トリエチルアミン(2.7 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr）(1.51 g)を順次加えた。２０分後、反応液をクロロホルム(200 mL)で希釈し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(100 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、黄色針状晶として5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（図３中の化合物(6)；1.24 g，93%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.44-7.47 (complex, 5H), 8.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 57.1, 61.5, 72.6, 99.6, 99.8, 103.1, 116.2, 116.3, 128.2, 129.1, 129.2, 131.9, 134.0, 134.3, 148.7, 150.6, 151.6, 151.7, 192.3.
IR (disk) 3303, 2950, 1703, 1606 cm-1.
m.p. 174℃ dec. (hexane-EtOAc)
(3)＜5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバルデヒドの製造＞
化合物(6)(449 mg)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、０℃にて炭酸カリウム(463 mg)およびヨウ化メチル(0.3 mL)を加えた。室温にて１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(30 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、黄色板状晶として5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（図３中の化合物(11)；437 mg，94%）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 8.50 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 56.9, 61.5, 61.9, 62.0, 62.1, 72.8, 100.5, 103.3, 113.8, 119.6, 121.4, 127.7, 128.1, 128.6, 129.9, 131.5, 136.3, 138.9, 149.0, 151.0, 154.1, 192.2.
IR (disk) 2943, 2848, 1687, 1612, 1577 cm-1.
m.p. 129-130℃ (hexane-EtOAc)
化合物(6)(449 mg)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、０℃にて炭酸カリウム(463 mg)およびヨウ化メチル(0.3 mL)を加えた。室温にて１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(30 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、黄色板状晶として5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（図３中の化合物(11)；437 mg，94%）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 8.50 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 56.9, 61.5, 61.9, 62.0, 62.1, 72.8, 100.5, 103.3, 113.8, 119.6, 121.4, 127.7, 128.1, 128.6, 129.9, 131.5, 136.3, 138.9, 149.0, 151.0, 154.1, 192.2.
IR (disk) 2943, 2848, 1687, 1612, 1577 cm-1.
m.p. 129-130℃ (hexane-EtOAc)
(4)＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-オキシラン-2-イルナフタレンの製造＞
水素化ナトリウム(517 mg)にジメチルスルホキシド(5 mL)を加え、室温で２時間撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフラン(50 mL)で希釈した。その後、０℃にてジメチルスルホキシド(10 mL)に溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウム(2.75 g)を加え、さらに４０分後、ジメチルスルホキシド(25 mL)に溶解させた化合物(11)(1.89 g)を加えて４５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色針状晶として8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-オキシラン-2-イルナフタレン（図３中の化合物(12)；1.77 g，92%）を得た。
水素化ナトリウム(517 mg)にジメチルスルホキシド(5 mL)を加え、室温で２時間撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフラン(50 mL)で希釈した。その後、０℃にてジメチルスルホキシド(10 mL)に溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウム(2.75 g)を加え、さらに４０分後、ジメチルスルホキシド(25 mL)に溶解させた化合物(11)(1.89 g)を加えて４５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色針状晶として8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-オキシラン-2-イルナフタレン（図３中の化合物(12)；1.77 g，92%）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 (dd, 1H, J= 2.8, 6.0 Hz), 3.25 (dd, 1H, J= 4.0, 6.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H, J= 2.8, 4.0 Hz), 5.18 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.79 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 51.1, 52.9, 56.9, 61.2, 61.9, 72.6, 100.4, 100.5, 113.5, 114.4, 116.7, 127.7, 128.0, 128.5, 130.8, 136.1, 136.6, 137.3, 143.9, 148.6, 151.1, 153.2.
IR (disk) 2931, 2858, 1612, 1593, 1574 cm-1.
m.p. 133-134℃ (hexane-EtOAc)
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 51.1, 52.9, 56.9, 61.2, 61.9, 72.6, 100.4, 100.5, 113.5, 114.4, 116.7, 127.7, 128.0, 128.5, 130.8, 136.1, 136.6, 137.3, 143.9, 148.6, 151.1, 153.2.
IR (disk) 2931, 2858, 1612, 1593, 1574 cm-1.
m.p. 133-134℃ (hexane-EtOAc)
(5)＜エチル(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エノアートの製造＞
ベンゼン(17 mL)中、臭化亜鉛(708 mg)を４０分間加熱還流し、この混合物にベンゼン(10 mL)に溶解させた化合物(12)(468 mg)を加えた。２０分後反応液を室温に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々20 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。
ベンゼン(17 mL)中、臭化亜鉛(708 mg)を４０分間加熱還流し、この混合物にベンゼン(10 mL)に溶解させた化合物(12)(468 mg)を加えた。２０分後反応液を室温に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々20 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。
ジエチルホスホノ酢酸エチル(1.1 mL)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(216 mg)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。その後、無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させたアルデヒドを−７８℃にて加え、２５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、エチル(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エノアート（図３中の化合物(13)；462 mg，85%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.81 (d, 1H, J= 16 Hz), 7.18 (dt, 1H, J= 6.2, 16 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.74 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.3, 39.5, 56.8, 60.2, 61.1, 61.8, 72.5, 100.1, 116.1, 116.3, 118.4, 122.7, 127.6, 127.9, 128.4, 130.3, 130.5, 136.4, 136.5, 136.7, 140.1, 145.7, 148.4, 151.0, 153.7, 166.2.
IR (film) 2937, 2846, 1716, 1614, 1591, 1573 cm-1.
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.3, 39.5, 56.8, 60.2, 61.1, 61.8, 72.5, 100.1, 116.1, 116.3, 118.4, 122.7, 127.6, 127.9, 128.4, 130.3, 130.5, 136.4, 136.5, 136.7, 140.1, 145.7, 148.4, 151.0, 153.7, 166.2.
IR (film) 2937, 2846, 1716, 1614, 1591, 1573 cm-1.
(6)＜(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オールの製造＞
化合物(13)(147 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1.01 M、トルエン溶液、1.5 mL)を滴下した。滴下終了後３５分間撹拌し、４Ｍ 塩酸(10 mL)を加えて０℃に戻した。反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色板状晶として(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オール（図３中の化合物(14)；125 mg，93%）を得た。
化合物(13)(147 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1.01 M、トルエン溶液、1.5 mL)を滴下した。滴下終了後３５分間撹拌し、４Ｍ 塩酸(10 mL)を加えて０℃に戻した。反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色板状晶として(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オール（図３中の化合物(14)；125 mg，93%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.82 (br, 1H), 3.66 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (q, 2H, J= 5.4 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.75 (dt, 1H, J= 5.4, 16 Hz), 5.95 (dt, 1H, J= 6.2, 16 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.73 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 39.6, 56.8, 61.1, 61.7, 63.4, 63.5, 72.5, 99.8, 115.8, 116.6, 117.7, 127.6, 127.8, 128.3, 129.5, 129.6, 130.5, 131.0, 131.1, 136.7, 138.5, 148.2, 151.0, 153.3.
IR (disk) 3521, 2902, 2860, 1614, 1589, 1574 cm-1.
m.p. 104-105℃ (hexane-EtOAc)
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 39.6, 56.8, 61.1, 61.7, 63.4, 63.5, 72.5, 99.8, 115.8, 116.6, 117.7, 127.6, 127.8, 128.3, 129.5, 129.6, 130.5, 131.0, 131.1, 136.7, 138.5, 148.2, 151.0, 153.3.
IR (disk) 3521, 2902, 2860, 1614, 1589, 1574 cm-1.
m.p. 104-105℃ (hexane-EtOAc)
(7)＜1-｛(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルオキシ｝-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパンの製造＞
化合物(14)(125 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃にてイミダゾール(180 mg)、塩化t-ブチルジメチルシリル(215 mg)を順次加え、15分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(15 mL)で希釈した後、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)にて精製し、1-｛(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルオキシ｝-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパン（図３中の化合物(15)；149 mg，96%）を得た。
化合物(14)(125 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃にてイミダゾール(180 mg)、塩化t-ブチルジメチルシリル(215 mg)を順次加え、15分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(15 mL)で希釈した後、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)にて精製し、1-｛(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルオキシ｝-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパン（図３中の化合物(15)；149 mg，96%）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.65 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.19 (q, 2H, J= 5.2 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.67 (dt, 1H, J= 5.2, 15 Hz), 5.93 (dt, 1H, J= 6.8, 15 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.73 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ -5.0, 18.5, 25.7, 26.0, 39.6, 56.9, 61.3, 61.7, 63.7, 72.6, 99.9, 115.9, 116.8, 117.7, 127.6, 127.7, 127.9, 128.5, 130.6, 131.6, 135.3, 136.8, 137.0, 139.0, 148.2, 151.1.
IR (film) 2931, 2894, 2854, 1614, 1591, 1576 cm-1.
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ -5.0, 18.5, 25.7, 26.0, 39.6, 56.9, 61.3, 61.7, 63.7, 72.6, 99.9, 115.9, 116.8, 117.7, 127.6, 127.7, 127.9, 128.5, 130.6, 131.6, 135.3, 136.8, 137.0, 139.0, 148.2, 151.1.
IR (film) 2931, 2894, 2854, 1614, 1591, 1576 cm-1.
(8)＜7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
化合物(15)(65.3 mg)を無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.4 mL)を滴下した。さらにアセトアルデヒド(1.0 mL)を加え、15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加えて0 ℃に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコール（図４中の化合物(16)）の粗生成物を得た。
化合物(15)(65.3 mg)を無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.4 mL)を滴下した。さらにアセトアルデヒド(1.0 mL)を加え、15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加えて0 ℃に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコール（図４中の化合物(16)）の粗生成物を得た。
二級アルコールの粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、０℃にて水(0.2 mL)、t-ブチルアルコール(0.2 mL)、DDQ (40.1 mg)を順次加えた。15分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図４中の化合物(ａ)；10.5 mg，29%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.58 (d, 3H, J= 5.2 Hz), 3.54 (complex, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.15 (d, 2H, J= 4.0 Hz), 5.18 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
［実施例８］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(8)により得られた化合物(ａ)(10.5 mg)を無水テトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(13μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.2 mL)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。水(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図４中の化合物(ｆ)；7.4 mg，95%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.55 (complex, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 5.18 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.64 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 5.84 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 6.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(8)により得られた化合物(ａ)(10.5 mg)を無水テトラヒドロフラン(1.5 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(13μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.2 mL)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。水(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシエチル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図４中の化合物(ｆ)；7.4 mg，95%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 3.55 (complex, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 5.18 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.64 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 5.84 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 6.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
［実施例９］
＜7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(93.9 mg)を無水テトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.5 mL)を滴下した。さらにプロピオンアルデヒド(0.23 mL)を加え、15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて０℃に戻し、酢酸エチル(40 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物（図５中の化合物(17)）を得た。
＜7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(93.9 mg)を無水テトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.5 mL)を滴下した。さらにプロピオンアルデヒド(0.23 mL)を加え、15分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて０℃に戻し、酢酸エチル(40 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物（図５中の化合物(17)）を得た。
二級アルコールの粗生成物をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、０℃にて水(0.8 mL)、t-ブチルアルコール(0.3 mL)、DDQ (120 mg)を順次加えた。40分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(25 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図５中の化合物(ｂ)；24.3 mg，33%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.04 (t, 3H, J= 8.0 Hz), 1.74 (complex, 2H), 3.53 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (d, 2H, J= 4.0 Hz), 4.85 (m, 1H), 5.57 (dt, 1H, J= 5.2, 15 Hz), 5.78 (dt, 1H, J= 5.2, 15 Hz), 6.06 (s, 1H), 7.77 (s, 1H).
［実施例１０］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例９により得られた化合物(ｂ)(24.3 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(33μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.53 mL)を加えた。室温で11時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(40 mL)で希釈した。水(15 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図５中の化合物(ｇ)；13.1 mg，72%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.75 (complex, 2H), 3.54 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.11 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 4.86 (m, 1H), 5.65 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 5.83 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 6.07 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例９により得られた化合物(ｂ)(24.3 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(33μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.53 mL)を加えた。室温で11時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(40 mL)で希釈した。水(15 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図５中の化合物(ｇ)；13.1 mg，72%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.75 (complex, 2H), 3.54 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.11 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 4.86 (m, 1H), 5.65 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 5.83 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 6.07 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
［実施例１１］
＜7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシヘキシル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(93.5 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.5 mL)を滴下した。さらにn-ヘキシルアルデヒド(0.60 mL)を加え、35分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて０℃に戻し、酢酸エチル(40 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物（図６中の化合物(18)）を得た。
＜7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシヘキシル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(93.5 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.5 mL)を滴下した。さらにn-ヘキシルアルデヒド(0.60 mL)を加え、35分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて０℃に戻し、酢酸エチル(40 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物（図６中の化合物(18)）を得た。
二級アルコールの粗生成物をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、０℃にて水(0.5 mL)、t-ブチルアルコール(0.5 mL)、DDQ (112 mg)を順次加えた。30分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-(1-ヒドロキシヘキシル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図６中の化合物(ｃ)；49.3 mg，62%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.91 (complex, 3H), 1.31 (complex, 6H), 1.63 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 3.52 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (d, 2H, J= 4.4 Hz), 4.94 (m, 1H), 5.56 (dt, 1H, J= 4.8, 15 Hz), 5.78 (dt, 1H, J= 4.8, 15 Hz), 6.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H).
［実施例１２］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシヘキシル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１１により得られた化合物(ｃ)(49.3 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(50μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.50 mL)を加えた。室温で15時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(45 mL)で希釈した。水(15 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシヘキシル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図６中の化合物(ｈ)；29.0 mg，76%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (complex, 3H), 1.31 (complex, 5H), 1.68 (complex, 3H), 1.94 (m, 1H), 3.53 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.11 (d, 2H, J= 4.3 Hz), 4.94 (m, 1H), 5.63 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 5.82 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 6.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシヘキシル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１１により得られた化合物(ｃ)(49.3 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(50μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.50 mL)を加えた。室温で15時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(45 mL)で希釈した。水(15 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-(1-ヒドロキシヘキシル)-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図６中の化合物(ｈ)；29.0 mg，76%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (complex, 3H), 1.31 (complex, 5H), 1.68 (complex, 3H), 1.94 (m, 1H), 3.53 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.11 (d, 2H, J= 4.3 Hz), 4.94 (m, 1H), 5.63 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 5.82 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 6.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).
［実施例１３］
＜7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-ヒドロキシ(フェニル)メチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(92.4 mg)を無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.6 mL)を滴下した。さらにベンズアルデヒド(0.60 mL)を加え、10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加えて０℃に戻し、酢酸エチル(45 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物（図７中の化合物(19)）を得た。
＜7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-ヒドロキシ(フェニル)メチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(92.4 mg)を無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム(1.59 M、ヘキサン溶液、0.6 mL)を滴下した。さらにベンズアルデヒド(0.60 mL)を加え、10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加えて０℃に戻し、酢酸エチル(45 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物（図７中の化合物(19)）を得た。
二級アルコールの粗生成物をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、０℃にて水(1.0 mL)、t-ブチルアルコール(0.5 mL)、DDQ (94.9 mg)を順次加えた。35分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(25 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、7-［(2E)-4-(1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロポキシ)ブタ-2-エニル］-6-ヒドロキシ(フェニル)メチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図７中の化合物(ｄ)；30.4 mg，25%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 3.29 (s, 3H), 3.65 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.05 (d, 1H, J= 11 Hz), 4.17 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 5.66 (dt, 1H, J= 4.8, 15 Hz), 5.86 (dt, 1H, J= 4.8, 15 Hz), 6.12 (s, 1H), 6.20 (d, 1H, J= 11 Hz), 7.28-7.42 (complex, 5H), 7.95 (s, 1H).
［実施例１４］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-ヒドロキシ(フェニル)メチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１３により得られた化合物(ｄ)(30.4 mg)を無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(50μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.50 mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(40 mL)で希釈した。水(15 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:3)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-ヒドロキシ(フェニル)メチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図７中の化合物(ｉ)；14.9 mg，63%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (s, 3H), 3.59 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.87 (s, 3H), 4.05 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 4.09 (d, 1H, J= 10 Hz), 4.17 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 5.63 (dt, 1H, J= 5.6, 15 Hz), 5.80 (dt, 1H, J= 5.6, 15 Hz), 6.06 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J= 10 Hz), 7.22-7.34 (complex, 5H), 7.86 (s, 1H).
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-ヒドロキシ(フェニル)メチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１３により得られた化合物(ｄ)(30.4 mg)を無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、０℃にて酢酸(50μL)に溶解させたフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、0.50 mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(40 mL)で希釈した。水(15 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:3)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-ヒドロキシ(フェニル)メチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン(図７中の化合物(ｉ)；14.9 mg，63%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (s, 3H), 3.59 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.87 (s, 3H), 4.05 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 4.09 (d, 1H, J= 10 Hz), 4.17 (d, 2H, J= 3.6 Hz), 5.63 (dt, 1H, J= 5.6, 15 Hz), 5.80 (dt, 1H, J= 5.6, 15 Hz), 6.06 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J= 10 Hz), 7.22-7.34 (complex, 5H), 7.86 (s, 1H).
［実施例１５］
(1)＜(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7,8-トリメトキシ (2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オールの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(1.06 g)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、−７８℃にてn-ブチルリチウム(1.57 M、ヘキサン溶液、3.4 mL)を滴下した。さらにn-バレルアルデヒド(1.0 mL)を加え、１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加え０℃に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得た。
(1)＜(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7,8-トリメトキシ (2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オールの製造＞
実施例７(7)により得られた化合物(15)(1.06 g)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、−７８℃にてn-ブチルリチウム(1.57 M、ヘキサン溶液、3.4 mL)を滴下した。さらにn-バレルアルデヒド(1.0 mL)を加え、１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加え０℃に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得た。
二級アルコールを無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、０℃にてフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、9.0 mL)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。水(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7,8-トリメトキシ (2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オール（図８中の化合物(20)；693 mg，80%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J= 6.2 Hz), 1.37-1.39 (complex, 2H), 1.63-1.80 (complex, 2H), 1.92-2.04 (complex, 2H), 3.57 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 4.99 (m, 1H), 5.15 (d, 2H, J= 12 Hz), 5.64 (dt, 1H, J= 5.6, 15 Hz), 5.91 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 6.73 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.65 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.2, 22.8, 29.2,36.6, 39.0, 50.3, 56.9, 61.1, 63.4, 64.0, 71.1, 72.9, 100.3, 113.7, 115.1, 118.2, 127.4, 127.8, 128.4, 130.7, 131.0, 131.2, 136.8, 136.9, 137.0, 147.9, 151.1, 154.8, 163.6.
IR (film) 3408, 2933, 2858, 1620, 1574 cm-1.
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.2, 22.8, 29.2,36.6, 39.0, 50.3, 56.9, 61.1, 63.4, 64.0, 71.1, 72.9, 100.3, 113.7, 115.1, 118.2, 127.4, 127.8, 128.4, 130.7, 131.0, 131.2, 136.8, 136.9, 137.0, 147.9, 151.1, 154.8, 163.6.
IR (film) 3408, 2933, 2858, 1620, 1574 cm-1.
(2)＜(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
化合物(20)(111 mg)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、氷浴中、ピリジン(36μL)および無水酢酸(15μL)を加えた。室温で２日間撹拌した後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルアセテート（図８中の化合物(21)；70.5 mg，58%）を得た。
化合物(20)(111 mg)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、氷浴中、ピリジン(36μL)および無水酢酸(15μL)を加えた。室温で２日間撹拌した後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルアセテート（図８中の化合物(21)；70.5 mg，58%）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.34-1.44, (complex, 4H), 1.63-1.83 (complex, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.62 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.55 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 5.01 (m, 1H), 5.12 (d, 1H, J= 11 Hz), 5.19 (d, 1H, J= 11 Hz), 5.61 (dt, 1H, J= 6.4, 15 Hz), 6.01 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.66 (s, 1H)
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.0, 22.7, 29.2, 36.4, 38.9, 56.9, 61.0, 63.9, 64.8, 70.9, 72.8, 100.2, 115.0, 118.3, 125.4, 127.4, 127.8, 128.2, 128.4, 130.9, 131.2, 134.2, 136.6, 136.8, 137.0, 147.9, 151.1, 154.8, 170.6.
IR (film) 3480, 2933, 2857, 1739, 1620, 1573 cm-1
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.0, 22.7, 29.2, 36.4, 38.9, 56.9, 61.0, 63.9, 64.8, 70.9, 72.8, 100.2, 115.0, 118.3, 125.4, 127.4, 127.8, 128.2, 128.4, 130.9, 131.2, 134.2, 136.6, 136.8, 137.0, 147.9, 151.1, 154.8, 170.6.
IR (film) 3480, 2933, 2857, 1739, 1620, 1573 cm-1
(3)＜(2E)-4-［3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7-ジメトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
化合物(21)(60.4 mg)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、０℃にて水(2 mL)、t-ブチルアルコール(2 mL)、DDQ(83.4 mg)を順次加えた。２０分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、(2E)-4-［3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7-ジメトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテート（図８中の化合物(ｖ)；37.4 mg，78%）を得た。
化合物(21)(60.4 mg)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、０℃にて水(2 mL)、t-ブチルアルコール(2 mL)、DDQ(83.4 mg)を順次加えた。２０分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、(2E)-4-［3-(1-ヒドロキシペンチル)-4,7-ジメトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテート（図８中の化合物(ｖ)；37.4 mg，78%）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.28-1.37, (complex, 4H), 1.57-1.68 (complex, 2H), 2.03 (s, 3H), 3.56 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.51 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.94 (m, 1H), 5.58 (dt, 1H, J= 6.4, 15 Hz), 5.88 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 6.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H)
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.1, 20.9, 22.6, 28.8, 36.3, 37.7, 56.3, 63.4, 64.4, 70.5, 111.7, 125.1, 126.6, 126.8, 127.4, 128.4, 131.7, 132.1, 144.3, 158.7, 170.6. 179.6, 183.7.
IR (film) 3502, 2935, 1737, 1683, 1648, 1619 cm-1
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.1, 20.9, 22.6, 28.8, 36.3, 37.7, 56.3, 63.4, 64.4, 70.5, 111.7, 125.1, 126.6, 126.8, 127.4, 128.4, 131.7, 132.1, 144.3, 158.7, 170.6. 179.6, 183.7.
IR (film) 3502, 2935, 1737, 1683, 1648, 1619 cm-1
［実施例１６］
＜(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
三臭化ホウ素(１Ｍ、ジクロロメタン溶液、0.22 mL)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、−７８℃にてジクロロメタン(3.5 mL)に溶解させた化合物(ｖ)(83.2 mg)を加えて２５分間撹拌した。反応液をクロロホルム(15 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテート（図８中の化合物(ｗ)；23.7 mg，29%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.33-1.42 (complex, 4H), 1.50-1.76 (complex, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.52 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 4.86 (m, 1H), 5.59 (dt, 1H, J= 5.8, 15 Hz), 5.87 (dt, 1H, J= 6.2, 15 Hz), 6.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 13.11 (s, 1H)
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.1, 21.0, 22.7, 28.6, 36.3, 36.4, 49.2, 49.3, 56.7, 64.4, 70.6, 109.3, 121.7, 126.8, 129.0, 131.6, 138.4, 144.4, 159.5, 161.0, 190.7, 206.5.
IR (film) 3534, 2956, 1739, 1683, 1625 cm-1
＜(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
三臭化ホウ素(１Ｍ、ジクロロメタン溶液、0.22 mL)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、−７８℃にてジクロロメタン(3.5 mL)に溶解させた化合物(ｖ)(83.2 mg)を加えて２５分間撹拌した。反応液をクロロホルム(15 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-(1-ヒドロキシペンチル)-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテート（図８中の化合物(ｗ)；23.7 mg，29%）を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.33-1.42 (complex, 4H), 1.50-1.76 (complex, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.52 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 4.86 (m, 1H), 5.59 (dt, 1H, J= 5.8, 15 Hz), 5.87 (dt, 1H, J= 6.2, 15 Hz), 6.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 13.11 (s, 1H)
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.1, 21.0, 22.7, 28.6, 36.3, 36.4, 49.2, 49.3, 56.7, 64.4, 70.6, 109.3, 121.7, 126.8, 129.0, 131.6, 138.4, 144.4, 159.5, 161.0, 190.7, 206.5.
IR (film) 3534, 2956, 1739, 1683, 1625 cm-1
［実施例１７］
＜(2E)-4-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ-3-ペンタノイル(2-ナフチル))ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
実施例１６により得られた化合物(ｗ)(2.6 mg)を無水テトラヒドロフラン(0.9 mL)に溶解し、０℃にてジメチルスルホキシド(0.1 mL)、IBX (20.6 mg)を加えた。室温で7時間撹拌した後、反応液をヘキサン(20 mL)で希釈した。沈殿物をセライト濾過し、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1の混合溶媒で洗浄したろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、(2E)-4-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ-3-ペンタノイル(2-ナフチル))ブタ-2-エニルアセテート(図８中の化合物(ｅ)；2.7 mg)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.37 (complex, 2H), 1.68 (complex, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 3.36 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.52 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 5.62 (dt, 1H, J= 5.9, 15 Hz), 5.81 (dt, 1H, J= 5.9, 15 Hz), 6.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 12.5 (s. 1H).
＜(2E)-4-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ-3-ペンタノイル(2-ナフチル))ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
実施例１６により得られた化合物(ｗ)(2.6 mg)を無水テトラヒドロフラン(0.9 mL)に溶解し、０℃にてジメチルスルホキシド(0.1 mL)、IBX (20.6 mg)を加えた。室温で7時間撹拌した後、反応液をヘキサン(20 mL)で希釈した。沈殿物をセライト濾過し、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1の混合溶媒で洗浄したろ液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、(2E)-4-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-5,8-ジオキソ-3-ペンタノイル(2-ナフチル))ブタ-2-エニルアセテート(図８中の化合物(ｅ)；2.7 mg)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.37 (complex, 2H), 1.68 (complex, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.86 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 3.36 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.52 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 5.62 (dt, 1H, J= 5.9, 15 Hz), 5.81 (dt, 1H, J= 5.9, 15 Hz), 6.11 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 12.5 (s. 1H).
［実施例１８］
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6-ペンタノイルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１７により得られた化合物(ｅ)(2.7 mg)をメタノール(1 mL)に溶解し、０℃にて炭酸カリウム(11.3 mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6-ペンタノイルナフタレン-1,4-ジオン(図８中の化合物(ｊ)；2.3 mg、96%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.34 (complex, 2H), 1.67 (complex, 2H), 2.87 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 3.35 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.20 (complex, 2H), 5.64-5.83 (complex, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 12.5 (s. 1H).
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6-ペンタノイルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１７により得られた化合物(ｅ)(2.7 mg)をメタノール(1 mL)に溶解し、０℃にて炭酸カリウム(11.3 mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-2-メトキシ-6-ペンタノイルナフタレン-1,4-ジオン(図８中の化合物(ｊ)；2.3 mg、96%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.34 (complex, 2H), 1.67 (complex, 2H), 2.87 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 3.35 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 3.93 (s, 3H), 4.20 (complex, 2H), 5.64-5.83 (complex, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 12.5 (s. 1H).
［実施例１９］
＜GST-Cdc25Aの調製＞
GST融合タンパク質発現ベクターであるpGEX-2T(Amersham Biosciences社)にヒトcdc25A(hcdc25A) のcDNAを組み込みpGEX-2T-hcdc25Aを作製した。これらのプラスミドで形質転換した各大腸菌BL21株を３７℃にてOD600＝0.6〜0.8になるまで培養し、0.1mMのイソプロピル-1-チオ-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG) (Stratagene社)を添加することによりGST-Cdc25Aタンパク質の発現をそれぞれ誘導した。さらに３７℃にて４時間培養後、菌体を回収し可溶化溶液(MT-PBS(150mM NaCl, 20mM Na2HPO4, 4mM NaH2PO4)、0.1% トリトンＸ-100、10μg/mL ロイペプチン、1mM フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF))に懸濁した。懸濁した大腸菌を超音波破砕器により破砕後、遠心操作により可溶画分を得た。この可溶画分に、MT-PBSにより平衡化済みのグルタチオンアガロース (SIGMA社)を加え、４℃にて１時間GST-Cdc25Aをそれぞれ吸着させた。遠心操作によりグルタチオンアガロースを回収し、MT-PBSで４回洗浄後、溶出液(50mM Tris-HCl (pH8.0)、20mM 還元型グルタチオン)で４℃にて１時間攪拌することによりGST-Cdc25Aを溶出した。その後、遠心操作により上清を回収し、これを酵素(GST-Cdc25A)として以下の実施例に用いた。
また、PP1B(BIOMOL Research Laboratories社)およびPP2A(Promega社)を酵素として以下の実施例に用いた。
＜GST-Cdc25Aの調製＞
GST融合タンパク質発現ベクターであるpGEX-2T(Amersham Biosciences社)にヒトcdc25A(hcdc25A) のcDNAを組み込みpGEX-2T-hcdc25Aを作製した。これらのプラスミドで形質転換した各大腸菌BL21株を３７℃にてOD600＝0.6〜0.8になるまで培養し、0.1mMのイソプロピル-1-チオ-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG) (Stratagene社)を添加することによりGST-Cdc25Aタンパク質の発現をそれぞれ誘導した。さらに３７℃にて４時間培養後、菌体を回収し可溶化溶液(MT-PBS(150mM NaCl, 20mM Na2HPO4, 4mM NaH2PO4)、0.1% トリトンＸ-100、10μg/mL ロイペプチン、1mM フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF))に懸濁した。懸濁した大腸菌を超音波破砕器により破砕後、遠心操作により可溶画分を得た。この可溶画分に、MT-PBSにより平衡化済みのグルタチオンアガロース (SIGMA社)を加え、４℃にて１時間GST-Cdc25Aをそれぞれ吸着させた。遠心操作によりグルタチオンアガロースを回収し、MT-PBSで４回洗浄後、溶出液(50mM Tris-HCl (pH8.0)、20mM 還元型グルタチオン)で４℃にて１時間攪拌することによりGST-Cdc25Aを溶出した。その後、遠心操作により上清を回収し、これを酵素(GST-Cdc25A)として以下の実施例に用いた。
また、PP1B(BIOMOL Research Laboratories社)およびPP2A(Promega社)を酵素として以下の実施例に用いた。
［実施例２０］
＜ホスファターゼアッセイ＞
上述の実施例により得られた化合物(ｆ)〜(ｐ)、並びに、上述の化合物(ｑ)及び下式(ｘ)で表される化合物（以下、「化合物(ｘ)」と称する。）のホスファターゼ活性に対する阻害効果を調べた。なお、本実施例ではCdc25Aの基質として、3-O-メチルフルオレセインホスフェート（3-O-methylfluorescein phosphate；ＯＭＦＰ（SIGMA製））と4-ニトロフェニルホスフェート（4-nitrophenyl phosphate；ｐＮＰＰ（SIGMA製））とを用い、PTP1B及びPP2Aの基質としてｐＮＰＰを用いた。
＜ホスファターゼアッセイ＞
上述の実施例により得られた化合物(ｆ)〜(ｐ)、並びに、上述の化合物(ｑ)及び下式(ｘ)で表される化合物（以下、「化合物(ｘ)」と称する。）のホスファターゼ活性に対する阻害効果を調べた。なお、本実施例ではCdc25Aの基質として、3-O-メチルフルオレセインホスフェート（3-O-methylfluorescein phosphate；ＯＭＦＰ（SIGMA製））と4-ニトロフェニルホスフェート（4-nitrophenyl phosphate；ｐＮＰＰ（SIGMA製））とを用い、PTP1B及びPP2Aの基質としてｐＮＰＰを用いた。
＜ｐＮＰＰを用いた場合＞
酵素(Cdc25A、PTP1B、及びPP2A) 30μl (30μg)と各濃度の化合物（化合物(ｆ)〜(ｑ)、化合物(ｘ)及びNa3VO4（ホスファターゼ阻害剤のポジティブコントロールとして使用））1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(5mM ｐＮＰＰ) 10μlを加え３７℃にて６０分間反応させた。その後、MICRO PLATE READER（TOSOH製）を用いて波長405nmでの吸光度を測定し、化合物の各酵素(Cdc25A、PTP1B、及びGST-PP2A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は阻害率(％)を算出することにより行った。
酵素(Cdc25A、PTP1B、及びPP2A) 30μl (30μg)と各濃度の化合物（化合物(ｆ)〜(ｑ)、化合物(ｘ)及びNa3VO4（ホスファターゼ阻害剤のポジティブコントロールとして使用））1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(5mM ｐＮＰＰ) 10μlを加え３７℃にて６０分間反応させた。その後、MICRO PLATE READER（TOSOH製）を用いて波長405nmでの吸光度を測定し、化合物の各酵素(Cdc25A、PTP1B、及びGST-PP2A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は阻害率(％)を算出することにより行った。
＜ＯＭＦＰを用いた場合＞
酵素(Cdc25A) 30μl (15μg)と各濃度の化合物（化合物(ｆ)〜(ｑ)、化合物(ｘ)及びNa3VO4）1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(最終濃度で25μＭ ＯＭＦＰ) 10μlを加え、室温にて３０分間反応させた。その後、Fluoroskan Ascent（Labsystem製）を用いて3-O-メチルフルオレセインの生成量（励起波長355nm、吸収波長538nm）を測定し、化合物の酵素(Cdc25A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は阻害率(％)を算出することにより行った。
酵素(Cdc25A) 30μl (15μg)と各濃度の化合物（化合物(ｆ)〜(ｑ)、化合物(ｘ)及びNa3VO4）1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(最終濃度で25μＭ ＯＭＦＰ) 10μlを加え、室温にて３０分間反応させた。その後、Fluoroskan Ascent（Labsystem製）を用いて3-O-メチルフルオレセインの生成量（励起波長355nm、吸収波長538nm）を測定し、化合物の酵素(Cdc25A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は阻害率(％)を算出することにより行った。
以上の結果を表１に示す。なお、表１に示す各数値はIC50（μg/ml）の値をそれぞれ示す（但し、Na3VO4はμMで示す。）。
表１に示すように、化合物(ｑ)は特定の基質（ｐＮＰＰ）を用いた時にのみCdc25Aに対する阻害活性を示し、化合物(ｘ)はCdc25Aのみに対して阻害活性を示し、それ以外には阻害活性を示さないことがわかった。これに対して、化合物(ｆ)〜(ｐ)はチロシンホスファターゼ（Cdc25A及びPTP1B）のみに対して阻害活性を示し、プロテインホスファターゼ（PP2A）には阻害活性を示さないことがわかった。これらのことから、化合物(ｆ)〜(ｐ)は、チロシンホスファターゼを特異的に阻害する阻害剤として有用であることが明らかになった。
［実施例２１］
＜細胞周期解析＞
Cdc25AはCdk2／CyclinEやCdk2／CyclinAに作用するホスファターゼであり、細胞周期の調節においてＧ１／Ｓの移行に必要であることが知られている。そこで、Cdc25Aホスファターゼを阻害する化合物(ｆ)〜(ｑ)及び化合物(ｘ)が細胞周期の進行を阻害するかどうかを調べた。
＜細胞周期解析＞
Cdc25AはCdk2／CyclinEやCdk2／CyclinAに作用するホスファターゼであり、細胞周期の調節においてＧ１／Ｓの移行に必要であることが知られている。そこで、Cdc25Aホスファターゼを阻害する化合物(ｆ)〜(ｑ)及び化合物(ｘ)が細胞周期の進行を阻害するかどうかを調べた。
5x105 個のマウス繊維芽細胞であるNIH3T3細胞を、0.2%牛胎児血清（MOREGATE社製）を含むダルベッコ改変イーグル培地（DMEM；10 ml）に加えて2日間培養し、静止期に同調した。その後、メタノールに溶解した各化合物（化合物(ｆ)〜(ｑ)、化合物(ｘ)及びNa3VO4）を最終濃度で3μg/mL（Na3VO4は10又は100μM）となるように添加して15分間培養し、最終濃度が10%になるように牛胎児血清を添加した。血清刺激後、20時間培養した細胞を回収し、1mlのリン酸緩衝溶液に懸濁した。なお、コントロールとして、各化合物を含有していない等量のメタノールを添加して培養し、牛胎児血清で刺激した後、０時間（G0）又は20時間（20h cont.）培養した細胞をそれぞれ回収し、1mlのリン酸緩衝溶液に懸濁したものをそれぞれ準備した。懸濁後、50μgのヨウ化プロピジウム（WAKO社製）を添加して染色されたDNAの含有量をフローサイトメーター(EPICS ALTRA：BECKMAN COULTER社製)により測定した。その結果を図９に示す。
図９に示すように、化合物(ｊ)及び(ｑ)は細胞周期のＧ１期で進行を停止させる作用を有することが明らかになった。そこで、上記と同様の方法により、化合物(ｊ)及び(ｑ)を用いて各濃度（1，3，10μg/mL）における細胞周期の進行阻害の程度を評価した。図１０に示すように、化合物(ｊ)及び(ｑ)は少なくとも3μg/mLで細胞周期のＧ１期の進行を阻害できることが明らかになった。
［実施例２２］
＜細胞増殖に対する抑制効果＞
次に、化合物(ｆ)〜(ｑ)の細胞増殖に対する抑制効果を調べるため、化合物(ｊ)〜(ｑ)を用いてMTTアッセイを行った。48ウェルプレートに、NIH3T3細胞の懸濁液（1×105個/ml；10%牛胎児血清を含むDMEM）を500μlずつ添加して37℃で24時間培養し、メタノールに溶解した各化合物（化合物(ｊ)〜(ｑ)）の溶液（0.03、0.1、0.3、1、3 mg/mL）を5μL添加して37℃で48時間培養した（なお、コントロールとして、メタノールのみを5μL添加して37℃で48時間培養したものを準備した。）。その後、MTT（3-(4,5-dimethlthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide；Sigma）溶液（PBS-で5mg/mlに調整したもの）を25μlずつ添加して37℃で4時間培養した。培養後、培地を除去し、フォルマザン沈殿（細胞のミトコンドリアに存在するコハク酸脱水素酵素により、黄色水溶性のMTTが還元された暗青色不溶性の物質）を500μlのジメチルスルホキシドで溶解し、マイクロプレートリーダー（東ソー株式会社）を用いて吸光度（測定波長570 nm，リファレンス側620 nm）を測定し、増殖阻害作用を評価した。
＜細胞増殖に対する抑制効果＞
次に、化合物(ｆ)〜(ｑ)の細胞増殖に対する抑制効果を調べるため、化合物(ｊ)〜(ｑ)を用いてMTTアッセイを行った。48ウェルプレートに、NIH3T3細胞の懸濁液（1×105個/ml；10%牛胎児血清を含むDMEM）を500μlずつ添加して37℃で24時間培養し、メタノールに溶解した各化合物（化合物(ｊ)〜(ｑ)）の溶液（0.03、0.1、0.3、1、3 mg/mL）を5μL添加して37℃で48時間培養した（なお、コントロールとして、メタノールのみを5μL添加して37℃で48時間培養したものを準備した。）。その後、MTT（3-(4,5-dimethlthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide；Sigma）溶液（PBS-で5mg/mlに調整したもの）を25μlずつ添加して37℃で4時間培養した。培養後、培地を除去し、フォルマザン沈殿（細胞のミトコンドリアに存在するコハク酸脱水素酵素により、黄色水溶性のMTTが還元された暗青色不溶性の物質）を500μlのジメチルスルホキシドで溶解し、マイクロプレートリーダー（東ソー株式会社）を用いて吸光度（測定波長570 nm，リファレンス側620 nm）を測定し、増殖阻害作用を評価した。
その結果を表２に示す。また、各化合物で刺激した細胞に細胞死が引き起こされていないかどうかを確認するため、顕微鏡により細胞の形態を観察した。
表２に示すように、化合物(ｊ)及び化合物(ｍ)〜(ｐ)は、細胞増殖を抑制する作用を有しており、特に化合物(ｊ)は優れた細胞増殖抑制作用を有していることが明らかになった。また、顕微鏡の形態観察により、多量の化合物(ｊ)又は化合物(ｎ)〜(ｑ)のいずれかを用いると細胞死を引き起こすことが明らかになった。
［実施例２３］
(1)＜1-(5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)アセトンの製造＞
ベンゼン(6 mL)中、臭化亜鉛(257 mg)を30分間加熱還流し、この混合物にベンゼン(5 mL)に溶解させた化合物(12)(153 mg)を加えた。1.5時間後反応液を室温に戻し、酢酸エチル(35 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々15 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。
(1)＜1-(5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)アセトンの製造＞
ベンゼン(6 mL)中、臭化亜鉛(257 mg)を30分間加熱還流し、この混合物にベンゼン(5 mL)に溶解させた化合物(12)(153 mg)を加えた。1.5時間後反応液を室温に戻し、酢酸エチル(35 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々15 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。
アルデヒドの粗生成物を無水テトラヒドロフラン(5 mL)に溶解し、-20℃にて臭化メチルマグネシウム(0.93 M、テトラヒドロフラン溶液、2 mL)を滴下した。徐々に昇温しながら30分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去して二級アルコールの粗生成物を得た。
二級アルコールの粗生成物を無水テトラヒドロフラン(2.7 mL)に溶解し、20 ℃にてジメチルスルホキシド(0.3 mL)、IBX (353 mg)を順次加えた。室温にて23時間撹拌した後、反応液をヘキサン(20 mL)で希釈した。沈殿物をセライト濾過し、ヘキサン：酢酸エチル＝3:1の混合溶媒で洗浄したろ液を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5:1)にて精製し、1-(5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)アセトン(図１１中の化合物(22)；99.2 mg、63%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.35-7.45 (complex, 3H), 7.56 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 7.76 (s. 1H).
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.35-7.45 (complex, 3H), 7.56 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 7.76 (s. 1H).
(2)＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-(2-メチル(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)ナフタレンの製造＞
ベンゼン(30 mL)中、化合物(22)(761 mg)、エチレングリコール(1.0 mL)、4-トルエンスルホン酸一水和物(663 mg)を4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチル(35 mL)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)にて精製し、8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-(2-メチル(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)ナフタレン(図１１中の化合物(23)；765 mg、92%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 7.6 Hz) 7.91 (s, 1H).
ベンゼン(30 mL)中、化合物(22)(761 mg)、エチレングリコール(1.0 mL)、4-トルエンスルホン酸一水和物(663 mg)を4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチル(35 mL)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)にて精製し、8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-(2-メチル(1,3-ジオキソラン-2-イル)メチル)ナフタレン(図１１中の化合物(23)；765 mg、92%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 7.6 Hz) 7.91 (s, 1H).
(3)＜7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［2,1-g］イソクロメン-6,9-ジオンの製造＞
化合物(23)(432 mg)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.56 M、ヘキサン溶液、2.8 mL)を滴下した。さらにn-ブチルアルデヒド(1.2 mL)を加え、10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて0℃に戻し、酢酸エチル(35 mL)で希釈した後、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得た。
化合物(23)(432 mg)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.56 M、ヘキサン溶液、2.8 mL)を滴下した。さらにn-ブチルアルデヒド(1.2 mL)を加え、10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (15 mL)を加えて0℃に戻し、酢酸エチル(35 mL)で希釈した後、飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得た。
二級アルコールの粗生成物をベンゼン(15 mL)に溶解し、0℃にて4-トルエンスルホン酸一水和物(396 mg)を加えた。室温で10分間撹拌した後、酢酸エチル(25 mL)で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮してピラノナフタレンの粗生成物を得た。
ピラノナフタレンの粗生成物を1,4-ジオキサン(4 mL)に溶解し、0℃にて水(1 mL)、DDQ (362 mg)を順次加えた。40分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(25 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)にて精製し、7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［2,1-g］イソクロメン-6,9-ジオン(図１１中の化合物(ｒ)；75.5 mg、27%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.95 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 1.38-1.58 (complex, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.76 (dd, 1H, J= 3.0, 9.5 Hz), 5.66 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.47 (s. 1H).
［実施例２４］
＜7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［2,1-g］イソクロマン-6,9-ジオンの製造＞
化合物(ｒ)(36.2 mg)をメタノール(3 mL)に溶解し、Pd/C (10 mg)を加えた。水素気流下室温にて1時間撹拌した後、沈殿物をセライト濾過し、メタノールで洗浄したろ液を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［2,1-g］イソクロマン-6,9-ジオン(図１１中の化合物(ｓ)；31.3 mg、86%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.34 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 1.35 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 1.20-2.05 (complex, 8H), 2.66-2.87 (complex, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 4.05 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H, J= 3.2, 9.7 Hz), 5.06 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 6.07 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (s. 1H).
＜7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［2,1-g］イソクロマン-6,9-ジオンの製造＞
化合物(ｒ)(36.2 mg)をメタノール(3 mL)に溶解し、Pd/C (10 mg)を加えた。水素気流下室温にて1時間撹拌した後、沈殿物をセライト濾過し、メタノールで洗浄したろ液を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［2,1-g］イソクロマン-6,9-ジオン(図１１中の化合物(ｓ)；31.3 mg、86%)を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.34 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 1.35 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 1.20-2.05 (complex, 8H), 2.66-2.87 (complex, 4H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 4.05 (m, 1H), 5.00 (dd, 1H, J= 3.2, 9.7 Hz), 5.06 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 6.07 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.70 (s. 1H).
［実施例２５］
＜8-ブロモ-7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［1,2-g］イソクロマン-6,9-ジオンの製造＞
化合物(ｓ)(31.3 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、0℃にてピリジン(30 μL)、臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体(Pyr・HBr3)(42.4 mg)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液をクロロホルムで希釈し、1M塩酸(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、8-ブロモ-7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［1,2-g］イソクロマン-6,9-ジオン(図１１中の化合物(ｔ)；16.8 mg、36%)及び化合物(ｓ)(12.3 mg、39%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.34 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 1.35 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 1.31-2.04 (complex, 8H), 2.67-2.86 (complex, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.25 (s, 6H), 5.00 (dd, 1H, J= 3.6, 11 Hz), 5.06 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.64 (s. 1H).
＜8-ブロモ-7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［1,2-g］イソクロマン-6,9-ジオンの製造＞
化合物(ｓ)(31.3 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、0℃にてピリジン(30 μL)、臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体(Pyr・HBr3)(42.4 mg)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応液をクロロホルムで希釈し、1M塩酸(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(15 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝1:1)にて精製し、8-ブロモ-7,10-ジメトキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［1,2-g］イソクロマン-6,9-ジオン(図１１中の化合物(ｔ)；16.8 mg、36%)及び化合物(ｓ)(12.3 mg、39%)を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.34 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 1.35 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 1.31-2.04 (complex, 8H), 2.67-2.86 (complex, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.25 (s, 6H), 5.00 (dd, 1H, J= 3.6, 11 Hz), 5.06 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.64 (s. 1H).
［実施例２６］
＜8-クロロ-7,10-ジヒドロキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［1,2-g］イソクロマン-6,9-ジオンの製造＞
エタノール(2 mL)中、化合物(ｔ)(3.8 mg)、及び濃塩酸(4 mL)を15時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、クロロホルム(40 mL)で希釈した後、水(30 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去してクロロナフトキノンの粗生成物(図１１中の化合物(ｕ))を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.34 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 1.35 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 1.25-2.05 (complex, 8H), 2.61-2.81 (complex, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.02 (complex, 2H), 7.43 (s, 2H), 12.4 (s. 1H), 12.6 (s, 1H).
＜8-クロロ-7,10-ジヒドロキシ-3-メチル-1-プロピルベンゾ［1,2-g］イソクロマン-6,9-ジオンの製造＞
エタノール(2 mL)中、化合物(ｔ)(3.8 mg)、及び濃塩酸(4 mL)を15時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、クロロホルム(40 mL)で希釈した後、水(30 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去してクロロナフトキノンの粗生成物(図１１中の化合物(ｕ))を得た。
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 1.00 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.34 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 1.35 (d, 2H, J= 6.1 Hz), 1.25-2.05 (complex, 8H), 2.61-2.81 (complex, 4H), 3.65 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.02 (complex, 2H), 7.43 (s, 2H), 12.4 (s. 1H), 12.6 (s, 1H).
［実施例２７］
＜MRSAに対する抗菌作用及びイミペネム活性増強作用＞
本実施例では、検定菌として、臨床分離されたMRSA K24株を用いた。検定プレートは、Mueller-Hinton Broth (DIFCO社)に1.5％のAgar (清水食品株式会社)を添加して作製した対照用プレート、及び上記組成にイミペネム(萬有製薬株式会社、商品名：チエナム筋注用力価0.5)を最終濃度10μg／mLとなるように添加して作製した検定用プレートを用いた。接種菌液はMueller-Hinton Brothで一晩培養した検定菌培養液を、同培地で、0.5Mc Farand (約10８cfu／mL)になるように調製したものを用いた。この接種菌液をNCCLS法に従い、滅菌綿棒で各プレートに塗抹した。検定菌に対する各プレートでの抗菌活性は、ペーパーディスク法により、10μgの検定薬剤（化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｖ)、及び(ｗ)）のメタノール溶液を染み込ませた6mmのペーパーディスクを各プレートにのせて、37℃で20時間培養した。その後、検定菌に対する抗菌活性の指標として、プレートにおける阻止円径 (ペーパーディスクの中心を通る直径(mm))を測定した。
＜MRSAに対する抗菌作用及びイミペネム活性増強作用＞
本実施例では、検定菌として、臨床分離されたMRSA K24株を用いた。検定プレートは、Mueller-Hinton Broth (DIFCO社)に1.5％のAgar (清水食品株式会社)を添加して作製した対照用プレート、及び上記組成にイミペネム(萬有製薬株式会社、商品名：チエナム筋注用力価0.5)を最終濃度10μg／mLとなるように添加して作製した検定用プレートを用いた。接種菌液はMueller-Hinton Brothで一晩培養した検定菌培養液を、同培地で、0.5Mc Farand (約10８cfu／mL)になるように調製したものを用いた。この接種菌液をNCCLS法に従い、滅菌綿棒で各プレートに塗抹した。検定菌に対する各プレートでの抗菌活性は、ペーパーディスク法により、10μgの検定薬剤（化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｖ)、及び(ｗ)）のメタノール溶液を染み込ませた6mmのペーパーディスクを各プレートにのせて、37℃で20時間培養した。その後、検定菌に対する抗菌活性の指標として、プレートにおける阻止円径 (ペーパーディスクの中心を通る直径(mm))を測定した。
その結果を表３に示す。
表３に示すように、化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｖ)、及び(ｗ)は単独で抗MRSA作用を有することが明らかになった。また、10μg／mLのイミペネム単独では抗MRSA作用を有しないが、化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｕ)、(ｖ)、及び(ｗ)をイミペネムと協同して検定菌に作用させると、抗MRSA作用が増強することが明らかになった。このことから、化合物(ｒ)、(ｓ)、(ｕ)、(ｖ)、及び(ｗ)がイミペネムの活性を増強する作用を有すること、あるいは、イミペネムがこれらの化合物の活性を増強する作用を有することが示唆された。
Claims (3)
- 下記の一般式(IV)で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 前記化合物が下式(ｍ)〜(ｐ)で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 下式(ｋ)又は(ｌ)で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
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