JP2000256330A - チロシンホスファターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】チロシンホスファターゼ阻害活性を有し、生理
的条件下での安定性に優れた化合物を提供すること。 【解決手段】一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル
基またはアセチル基を示す）で表される化合物、前記一
般式（１）で表される化合物を有効成分とすることを特
徴とするチロシンホスファターゼ阻害剤、並びに前記一
般式（１）で表される化合物またはその薬理的に許容し
得る塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病治療
薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病治療に有用
な化合物およびかかる化合物を含有してなるチロシンホ
スファターゼ阻害剤に関する。さらに本発明は、糖尿病
治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は罹患人数の多い病気であり、そ
の数は年毎に増加している。また慢性合併症として網膜
症、腎不全、心筋梗塞等の重篤な症状に進行する可能性
があり、早期に診断、治療を行う必要がある。前記糖尿
病の治療薬としては、例えば、インスリン、合成血糖降
下薬等があげられる。

【０００３】しかしながら、前記インスリンは胃等で分
泌されるペプシン等のタンパク質分解酵素により失活す
るため、該インスリンを経口投与することができないと
いう欠点がある。また前記インスリンおよび合成血糖降
下薬の過剰投与は、低血糖等の人体に有害な症状を引き
起こすという欠点がある。

【０００４】また、わが国の糖尿病患者の９５％以上を
しめるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療
薬としては、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−
グルコシダーゼ阻害剤等の合成薬剤等があげられる。し
かしながら、前記合成薬剤には治療効果、安全性等の面
で満足できるものではないという欠点がある。

【０００５】また、前記インスリン非依存型糖尿病に対
する新しい治療薬として、細胞表面にあるインスリン受
容体の活性化をおこない、インスリンの効果を増強する
ことを特徴とするインスリン作用の改善剤が近年開発さ
れており、チアゾリジン誘導体が有効成分として認めら
れているが、糖尿病治療薬として活性がより強くかつ安
全な物質の開発が望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、従来よ
りチロシンホスファターゼ阻害活性（基質拮抗型阻害）
を有する免疫調節剤、抗腫瘍剤等として知られるデフォ
スタチン（特開平６−２５６２８１号公報）が意外にも
糖尿病、特にインスリン非依存型糖尿病に対して優れた
糖尿病治療作用を呈するという全く新しい事実を見出し
た。しかしながら、デフォスタチンは生理的条件下、す
なわち３７℃における緩衝液中での安定性が悪く、２時
間で分解を受けてその生理活性が消失するため、糖尿病
治療薬としての使用には必ずしも適しているとは言えな
いことが判明した。

【０００７】そこで、生理的条件下での安定性が高く、
かつ糖尿病治療作用を有する化合物を検討したところ、
チロシンホスファターゼ阻害活性を有すると共に生理的
条件下での安定性に優れ、かつ糖尿病治療作用を有する
新規化合物を見出すに至った。

【０００８】従って、本発明は、チロシンホスファター
ゼ阻害活性を有し、生理的条件下での安定性に優れた化
合物を提供することを目的とする。

【０００９】さらに本発明は、前記化合物を有効成分と
するチロシンホスファターゼ阻害剤を提供することを目
的とする。

【００１０】さらに本発明は、前記化合物を有効成分と
する糖尿病治療薬を提供することを目的とする。

【００１１】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
〔１〕一般式（１）：

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜１
０のアルキル基またはアセチル基を示す）で表される化
合物、〔２〕一般式（１）で表される化合物を有効成分
とすることを特徴とするチロシンホスファターゼ阻害
剤、および〔３〕一般式（１）で表される化合物または
その薬理的に許容し得る塩を有効成分とすることを特徴
とする糖尿病治療薬、に関するものである。

【００１４】

【発明の実施の形態】１．本発明の化合物 本発明の化合物は、一般式（１）：

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜１
０のアルキル基またはアセチル基を示す）で表される。

【００１７】一般式（１）において、Ｒとしては、合成
収率およびチロシンホスファターゼ阻害活性の観点か
ら、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基が好
ましく、水素原子または炭素原子数１〜２のアルキル基
がより好ましい。また、代謝的消長の点からみた場合、
アセチル基が好ましい。

【００１８】具体的には、一般式（１）において、Ｒが
水素原子である３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
テトラゾールが、チロシンホスファターゼ阻害活性、血
糖降下活性および生理的条件下での安定性の観点から、
好適な化合物として例示される。

【００１９】一般式（１）で表される化合物は、例え
ば、J.Antibiot,.1995, 48, 12, 1460〜1466に記載のデ
フォスタチン（２，５−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ
−ニトロソアニリン）誘導体の合成法に準じて製造する
ことができる。

【００２０】２．本発明のチロシンホスファターゼ阻害
剤 本発明のチロシンホスファターゼ阻害剤は、一般式
（１）で表される化合物を有効成分として含有してなる
ものである。

【００２１】一般式（１）で表される化合物の中で、例
えば、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）テトラゾ
ールの試験管内でのチロシンホスファターゼ阻害活性の
強さ（５０％阻害濃度：ＩＣ₅₀）は、一般的に強力なチ
ロシンホスファターゼ阻害剤として知られるバナジン酸
塩よりも強い。その阻害様式は基質拮抗型であり、リン
のアナログとして阻害活性をもつバナジン酸のような、
顕著な細胞障害性はない。また、３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）テトラゾールは、知られている他のホ
スファターゼに対しての阻害活性は弱く（例えば、Ｓｅ
ｒ／Ｔｈｒホスファターゼに対しては１００μｇ／μｌ
でも阻害活性が認められない）、チロシンホスファター
ゼに対する特異性の高い阻害剤である。

【００２２】上記のように、一般式（１）で表される化
合物はチロシンホスファターゼ阻害活性を有する特異性
の高い阻害剤である。かかる阻害剤は、チロシンホスフ
ァターゼを阻害することが治療に有効な疾患、例えば、
悪性腫瘍等に対する治療薬または予防薬剤等に用いるこ
とができる。

【００２３】３．本発明の糖尿病治療薬 本発明の糖尿病治療薬は、一般式（１）で表される化合
物またはその薬理的に許容し得る塩を含有してなるもの
である。

【００２４】従来、無機物であるバナジン酸やバナジン
酸塩がインスリン類似の活性を持ち、血糖降下作用があ
ることが知られていたが、近年この作用はバナジン酸の
チロシンホスファターゼ阻害活性がインスリン受容体を
活性化させ、インスリン効果を持続させることによるも
のであることがわかった。そこで本発明者らは、より特
異性の高いチロシンホスファターゼ阻害剤であるデフォ
スタチンおよびその誘導体について調査を行い、これら
デフォスタチンおよび一連の誘導体が、培養脂肪細胞か
らのエピネフリン刺激による遊離脂肪酸の放出に対して
細胞障害を伴わない顕著な抑制効果を示す等、哺乳動物
（ヒト、ウマ、イヌ、ネコ等）の糖尿病治療薬として有
用であることがわかったが、これら従来のデフォスタチ
ンおよびその誘導体群は、構造上Ｎ−ニトロソ基をもつ
ことからエームス試験の結果より、変異原性をもつ可能
性が指摘されていた。

【００２５】本発明において、一般式（１）で表される
化合物は、前記のように特異性の高いチロシンホスファ
ターゼ阻害活性を有するだけでなく、Ｎ−ニトロソ基を
有しないため、副作用の点でも優れていることが見いだ
された。

【００２６】具体的には、３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）テトラゾールは、５０００μｇ／プレートの
高濃度で、塩基対置換型（ＴＡ１００）でもフレームシ
フト型（ＴＡ９６）でも復帰変異は検出されなかった。

【００２７】また、３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）テトラゾールは後述の実験例で示すように、生理的
条件下すなわち生体類似緩衝液中で３７℃、２４時間以
上安定であり、安定性の点で、デフォスタチンと比較し
て顕著に優れている。なお、この化合物のＬＤ₅₀（５０
％致死量）は、ＩＣＲマウスへの血管投与で１００ｍｇ
／ｋｇ以上である。また、その際に顕微鏡観察で細胞を
調べたところ細胞死は認められず、細胞障害性が示され
なかった。

【００２８】従って、一般式（１）で表される化合物
は、特異性の高いチロシンホスファターゼ阻害活性およ
び、そこから導き出される糖尿病治療に代表される有用
な薬理作用を有し、かつ副作用となりうる要因を取り除
き、さらに安定性に優れた物質である。

【００２９】一般式（１）で表される化合物の塩として
は、薬理的に許容し得る塩であれば特に限定されない。
例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩等があげられる。生体適合性の観点から、
フェノール性水酸基のアルカリ金属塩が好ましく、特に
ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。これらの塩
は、一般式（１）で表される化合物を合成後、常法によ
り調製することができる。

【００３０】本発明の糖尿病治療薬の調製に際しては、
一般式（１）で表される化合物またはその薬理的に許容
し得る塩は、単独で用いても良く、２種以上を混合して
用いても良い。

【００３１】一般式（１）で表される化合物またはその
薬理的に許容し得る塩の投与量は、患者の症状、体重、
年齢等により変わり得るが、通常、成人１日あたり０．
１〜１０００ｍｇ／ｋｇ程度が好ましく、これを１回ま
たは数回に分けて投与することができる。

【００３２】本発明の糖尿病治療薬の剤型は、通常、治
療薬として用いるものであれば特に限定がない。かかる
剤型としては、例えば、経口剤、注射剤、座剤、ハップ
剤等があげられるが、患者に対する身体的な負担の軽減
の点から、経口剤が望ましい。

【００３３】また、本発明の糖尿病治療薬には、一般式
（１）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る
塩以外にも、必要により、経口、経腸、その他非経口的
に投与するために適した有機または無機の固体または液
体の任意成分が含有されていても良い。

【００３４】任意成分としては、たとえば結晶性セルロ
ース、ゼラチン、乳糖、しょ糖、澱粉、コーンスター
チ、デキストリン、マンニット、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、植物性および動物性脂肪ならびに油、ガ
ム、ポリアルキレングリコール、アラビアゴム、ペクチ
ン等の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、
増量剤、着色剤、安定剤、等張剤、可溶化剤、分散剤、
溶解補助剤、乳化剤、着色剤、保湿剤、酸化防止剤等を
あげることができる。

【００３５】一般式（１）で表される化合物またはその
薬理的に許容し得る塩の製剤中の含有量は、剤型や基剤
成分等によって異なるので一概には限定することができ
ないが、通常、製剤中０．０１〜１００重量％であるこ
とが好ましい。

【００３６】本発明の糖尿病治療薬は、一般的に採用さ
れている薬剤の調製方法によって製造することができ
る。

【００３７】以上説明したように本発明の糖尿病治療薬
は、患者のインスリン感受性を改善する効果を有してお
り、糖尿病の中でも、特にインスリン非依存性糖尿病に
顕著な治療効果を呈する。

【００３８】

【実施例】以下、実施例および実験例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例のみに限
定されるものではない。

【００３９】実施例１〔３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）テトラゾールの製造〕 （１）４−ニトロカテコール（１，２−ジヒドロキシ−
４−ニトロベンゼン）（東京化成（株）社製）５．００
ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）をピリジン（和光純薬工業
（株）社製）１５ｍＬに溶解し、氷冷下無水酢酸３．４
ｍＬ（３５．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌し
た。ＴＬＣで反応の終了を確認後、酢酸エチルを加え１
規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業（株）社製）で
乾燥後、減圧下で留去した。得られた白色粉体をエーテ
ルで洗浄後、真空ポンプで乾燥して、（２）１，２−ジ
アセトキシ−４−ニトロベンゼンを含む白色粉体を得
た。これは、さらに精製することなく次の反応に用い
た。

【００４０】上記反応で得られた白色粉体の全量をメタ
ノール１００ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒
（和光純薬工業（株）社製）１．２ｇを加え、水素雰囲
気下室温で２１時間攪拌した。反応終了後、触媒をゼオ
ライトで濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ
ゲル（メルク社製、商品名：silica gel ６０）を装着
したカラム（３ｃｍφ×５０ｃｍ、展開液：ヘキサン／
酢酸エチル＝４／１（容量比：ｖ／ｖ））で精製し、
（３）３，４−ジアセトキシアニリン５．５３ｇ（２
６．４ｍｍｏｌ）を白色粉体として得た（収率は２ステ
ップで８２％）。

【００４１】ギ酸（和光純薬工業（株）社製）１．４４
ｍＬ（３８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（和光純薬工
業（株）社製）７２ｍＬに溶解し、氷冷下ＥＤＣｌ（１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸）（アルドリッチ社製）３．２８ｇ（１
７．１ｍｍｏｌ）を加え、その温度で３０分間攪拌した
後、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（アル
ドリッチ社製）３．３１ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）と塩
化メチレン６０ｍＬに溶解した（３）３，４−ジアセト
キシアニリン２．００ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）を順次加
え、室温で６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和
食塩水を加え、これをクロロホルムで３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で留去
した。得られた残渣をシリカゲル（メルク社製、商品
名：silica gel ６０）を装着したカラム（３ｃｍφ×
５０ｃｍ、展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１（容
量比：ｖ／ｖ））で精製し、（４）３，４−ジアセトキ
シ−Ｎ−ホルミルアニリンを含む淡黄色油状物１．３２
ｇを得た。これは分離不能な副生成物を含んでいたの
で、次の反応はその混合物のまま行った。

【００４２】上記反応で得られた（４）３，４−ジアセ
トキシ−Ｎ−ホルミルアニリンの全量を塩化メチレン１
５ｍＬに溶解し、氷冷下トリエチルアミン（東京化成
（株）社製）１．５０ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）と
（４）３，４−ジアセトキシ−Ｎ−ホルミルアニリンが
最大で５．５６ｍｍｏｌであることを勘案し、トリフォ
スゲン（東京化成（株）社製）５３４．１ｍｇ （１．
８０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反
応の停止後、析出した白色の固体を濾去し、続いて酢酸
エチルで希釈し、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲル（メルク社製、商品名：
silica gel ６０）を装着したカラム（２ｃｍφ×５０
ｃｍ、展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量
比：ｖ／ｖ））で精製し、（５）３，４−ジアセトキシ
ベンゾニトリル８４８ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を黄色
油状物として得た（収率は２ステップで４０％）。

【００４３】（５）３，４−ジアセトキシベンゾニトリ
ル４８６ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム
（東京化成（株）社製）１．４４ｇ（２２．２ｍｍｏ
ｌ）と塩化アンモニウム（和光純薬工業（株）社製）
１．１８ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド（東京化成（株）社製）１５ｍＬに溶解し、８０℃で
３時間攪拌した。ゼオライトで不溶物を濾去した後、減
圧下で濃縮した。得られた残渣にエーテルを加えて結晶
化を行い、アセトンおよびクロロホルムで洗浄した後、
不溶物を濾去し、得られた溶媒を減圧下で留去して、純
粋な（６）３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）テト
ラゾール１９６ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）を茶色粉体と
して得た（収率５０％）。

【００４４】得られた化合物が３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）テトラゾールであることは、以下の物性
により確認した。

【００４５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ） δ９．５３（１Ｈ，ｓ），７．３４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，
８．８Ｈｚ），７．０４ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）.

【００４６】¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ） δ１４７．４，１４７．０，１４２．３，１２７．７，
１１６．７，１１３．９，１１１．０．

【００４７】Ｒｆ値：０．３２（ヘキサン／酢酸エチル
＝１／３）

【００４８】実験例２〔チロシンホスファターゼ阻害活
性の測定〕 ＣＤ４５膜酵素阻害活性の測定 ３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）テトラゾールの
試験管内でのチロシンホスファターゼ阻害活性の測定
は、J. Antibiot.，1993，46，9 ，1342- 1346に記載の
方法によった。

【００４９】チロシンホスファターゼの酵素源として、
３７℃、５％ＣＯ₂ 条件下に、１０％牛血清を添加した
ＲＰＭＩ１６４０培地で培養継続したＪｕｒｋａｔ細胞
（大日本製薬社より入手）の膜画分より精製したＣＤ４
５を用いた。膜画分精製のため、培養Ｊｕｒｋａｔ細胞
を低張緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２５ｍＭ
スクロース、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ
₂ 、５ｍＭジチオスレイトール、１ｍＭ フェニルメタ
ンスルフォニルフルオライド、１０μｇ／ｍＬロイペプ
チン、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨ７．５に調整）により破
砕し、５００×ｇで５分間遠心分離した。上清をさらに
１００，０００×ｇで６０分間遠心し、ＣＤ４５を含む
沈殿画分を分析用緩衝液（１００ｍＭ 酢酸ナトリウ
ム、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）に溶解した。

【００５０】４５μｌの分析用緩衝液に溶解したリン酸
化−Ｌ−チロシンを基質として、２μｇ（タンパク量と
して）の膜画分とともに各濃度におけるサンプル（３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）テトラゾール）存在
下、あるいは非存在下（ブランク値）に３７℃、１５分
間インキュベートした。反応は５％のＨＣｌＯ₄ １５
０μｌを添加して終了させた。酵素活性の結果により生
ずる無機リンの定量のため、５０μｌの色素（６Ｎ Ｈ
₂ ＳＯ₄ 、１ｍｇ／ｍＬのマラカイトグリーン、２．５
％モリブデンアンモニウム、０．２％のＴｗｅｅｎ２
０）を反応混合物に添加し、６２０ｎｍの吸光度をタイ
ターテック・マルチスキャンモニター（マルチスキャン
プラス ＭＫII 日本フローラボラトリー社）で測定し
た。

【００５１】各濃度におけるサンプル存在時の吸光度測
定結果を、サンプル非存在時の結果と比較し、下記式に
より阻害率を計算した（各測点のＮ数＝５）。

【００５２】阻害率（％）＝（１−サンプル存在時の吸
光度／サンプル非存在時の吸光度（ブランク値））×１
００

【００５３】サンプルの各濃度における阻害率をグラフ
にプロットし、グラフから５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）
を算出したところ、３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）テトラゾールの５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）は、３
２μｇ／ｍＬであった。なお、同様に行った酸化硫酸バ
ナジウムのＩＣ₅₀値は、９１μｇ／ｍＬであった。

【００５４】ＰＴＰ１Ｂ酵素阻害活性の測定 ＰＴＰ１Ｂは非レセプター型のチロシンホスファターゼ
であり、近年インスリン受容体を直接の基質として働く
ことが証明され、生体内でインスリンシグナルをオフに
する負の調節因子として機能していると考えられている
（蛋白質 核酸酵素、１９９８，４８，８，１２００−
１２０６）。このＰＴＰ１Ｂに対する３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）テトラゾールの阻害活性を調べ
た。

【００５５】酵素源としてはグルタチオンアガロースを
含むリコンビナントのＰＴＰ１Ｂを用い、ｐ−ニトロフ
ェニルホスフェートを基質としてアッセイした。最終容
量２０５μｌとなるよう調製した反応液（５０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、０．１ｍＭＣａＣｌ₂ 、４０ｍＭ Ｎ
ｉＣｌ₂ 、５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１．５ｍｇ／ｍＬ
ｐ−ニトロフェニルホスフェート（シグマ社製）、１Ｎ
ＨＣｌによりｐＨ７．０に調整）に、０．６μｇ／ｍ
Ｌの酵素とサンプルを添加し、３７℃、１０分間インキ
ュベートした。無機リンの定量および５０％阻害濃度
（ＩＣ₅₀値）の算出はのＣＤ４５膜酵素阻害活性測定
と同様にして行った。

【００５６】その結果、３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）テトラゾールのＰＴＰ１Ｂに対する５０％阻害
濃度（ＩＣ₅₀値）は、４７μｇ／ｍＬであった。

【００５７】実施例２のおよびの結果から、３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）テトラゾールは、高
いチロシンホスファターゼ阻害活性を有していることが
わかる。また、の結果から、３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）テトラゾールは、インスリンレセプター
の活性を直接的に維持する働きをもち、なおかつバナジ
ン酸塩のような非特異的な作用をもたない物質であるた
め、高い血糖降下活性と安全性が期待される。

【００５８】実験例３〔生理的条件下での安定性試験〕 ３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）テトラゾール１
００ｍｇ／Ｌを、３７℃のリン酸緩衝液（ＫＣｌ ２０
０ｍｇ／Ｌ、ＫＨ₂ ＰＯ₄ ２００ｍｇ／Ｌ、ＮａＣｌ
８ｇ／Ｌ、Ｎａ₂ ＨＰＯ₄ １．１５ｇ／Ｌ、ｐＨ
７．０）中で２４時間インキュベートを行った。インキ
ュベート前の試料と、２４時間インキュベートを行った
試料とを高速液体クロマトグラフィーによって定量分析
を行った。その結果インキュベート後の分解は見られ
ず、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）テトラゾー
ルは生理的条件下で安定であることが分かった。これに
対し、同一条件下でデフォスタチンは２時間で完全に分
解した。

【００５９】チロシンホスファターゼ阻害作用をもつ酸
化硫酸バナジウムが、インスリン受容体のチロシンキナ
ーゼ活性を維持することで血糖降下を行うことは知られ
るところであり、同様に３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）テトラゾールの血糖値に及ぼす効果が、細胞の
チロシンホスファターゼ阻害作用に基づくものであるこ
とが示唆される。

【００６０】酸化硫酸バナジウムは、その酵素阻害様式
がリンに拮抗するため、広範な生体作用から強い毒性を
もたらし、薬剤として使用するには不適当であるのに比
べ、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）テトラゾー
ルの酵素阻害様式は基質拮抗型で特異性が強く、またす
でに発表されているデフォスタチン誘導体のような、変
異原性に結びつく作用がない。したがって３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）テトラゾールは糖尿病薬とし
て有用であり、糖尿病の高血糖改善効果が期待できる。

【００６１】

【発明の効果】本発明の化合物は、チロシンホスファタ
ーゼ阻害活性を有し、しかも生理的条件下での安定性も
高いことから糖尿病治療薬としての利用を図ることがで
きる。また、チロシンホスファターゼ阻害が有効な疾患
の治療または予防にも用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 沢 力 神奈川県綾瀬市綾西４−６−７ (72)発明者 渡辺 匠 千葉県市川市平田３−７−22市川グリーン タウン第３みずほ302号 (72)発明者 山下 敬 兵庫県加古川市別府町別府899−１ルミエ ール・ベフ101号 (72)発明者 北原 幹郎 兵庫県神戸市北区鈴蘭台西町１−８−10 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC62 MA04 NA14 ZC20 ZC35

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル
   基またはアセチル基を示す）で表される化合物。
2. 【請求項２】 一般式（１）において、Ｒが水素原子で
   ある、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式（１）： 【化２】 （式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル
   基またはアセチル基を示す）で表される化合物を有効成
   分とすることを特徴とするチロシンホスファターゼ阻害
   剤。
4. 【請求項４】 一般式（１）において、Ｒが水素原子で
   ある、請求項３記載のチロシンホスファターゼ阻害剤。
5. 【請求項５】 一般式（１）： 【化３】 （式中、Ｒは水素原子、炭素原子数１〜１０のアルキル
   基またはアセチル基を示す）で表される化合物またはそ
   の薬理的に許容し得る塩を有効成分とすることを特徴と
   する糖尿病治療薬。
6. 【請求項６】 一般式（１）において、Ｒが水素原子で
   ある、請求項５記載の糖尿病治療薬。