CN116354884A - 一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及奥卡西平药物中间体制备的技术领域，具体公开了一种高纯度10‑甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：S1、将10,11‑二溴亚氨基二苄和碱金属醇盐或碱金属氢氧化物、混合溶剂混合后加热回流，随后加水搅拌停止反应；S2、静置分层后取有机相蒸馏、冷却结晶、固液分离并干燥固体得到10‑甲氧基亚氨基芪；所述混合溶剂是甲醇、苯和苯甲基取代物，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5‑6.5)并在步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5‑6.5)。本申请的方法具有获得高纯度、高收率10‑甲氧基亚氨基芪的优点。
Description
技术领域
本申请涉及奥卡西平药物中间体制备的技术领域，更具体地说，它涉及一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法。
背景技术
10-甲氧基亚氨基芪又叫做10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂
其分子式为C15H13NO，分子量为223.27，外观为亮黄色结晶粉末。10-甲氧基亚氨基芪是一种重要的药物中间体，因此在医药合成领域应用广泛。
相关技术中合成10-甲氧基亚氨基芪的方法为：将10,11-二溴亚氨基二苄与碱金属醇盐或碱金属氢氧化物在甲醇与芳香族溶剂组成的混合溶剂中反应，以得到目标产物10-甲氧基亚氨基芪。该方法具有生产周期短的优势，但是该方法获得的产品收率为80.6％-85.8％，产品纯度不高于97％。因此，将该10-甲氧基亚氨基芪作为药物中间体，其产品纯度还是相对较低的，另外产品收率也有一定的提升空间。
因此基于该技术方案，提出一种新的10-甲氧基亚氨基芪的制备工艺，以获得更高的产品收率和纯度是必要的。
发明内容
为了改善制备工艺中存在的10-甲氧基亚氨基芪的收率和纯度不高的问题，本申请提供一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪及其高收率的制备方法。
第一方面，本申请提供的一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法采用如下的技术方案：
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，包括以下步骤：
S1、将10,11-二溴亚氨基二苄和碱金属醇盐或碱金属氢氧化物、混合溶剂混合后加热回流，回流温度为50-55℃，随后加水搅拌停止反应；
S2、静置分层后取有机相蒸馏、冷却结晶、固液分离并干燥固体得到10-甲氧基亚氨基芪；所述混合溶剂是甲醇、苯和苯甲基取代物，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)并在步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)，所述甲醇和所述苯甲基取代物的体积比为1:(3-8)，所述10,11-二溴亚氨基二苄和所述苯甲基取代物的重量体积比为1g:(3-20)ml。
常规制备方法是直接将10,11-二溴亚氨基二苄与碱金属醇盐或碱金属氢氧化物在甲醇与芳香族溶剂组成的混合溶剂中回流反应，以得到目标产物10-甲氧基亚氨基芪。但是以该方法制备得到的10-甲氧基亚氨基芪，其纯度不高于97％，其得到的产品杂质多，这将直接影响该药物中间体的后期应用。在该常规方法中选用的芳香族溶剂一般为甲苯或者二甲苯，其中的甲苯或者二甲苯都是苯甲基取代物，和苯相比，由于甲基的引入使得苯环上含有甲基取代的碳原子的临位和对位碳原子相对活泼，而10,11-二溴亚氨基二苄在和碱金属醇盐或碱金属氢氧化物反应后会产生游离溴离子，游离溴离子将会在回流温度(甲醇的沸点为64.7℃，即回流温度为64.7℃左右)下和甲苯、二甲苯发生取代反应生成卤代甲苯或者卤代二甲苯，卤代甲苯或者卤代二甲苯和10,11-二溴亚氨基二苄进一步反应生成杂质，最终使得目标产物10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率降低。本申请通过增加新的溶剂苯，苯本身比甲苯和二甲苯更加稳定；当甲醇和苯的体积比为4:(5.5-6.5)时，甲醇和苯易形成共沸体系，其共沸温度为48.3℃左右，因此降低了反应时的回流温度，从而降低了游离溴离子和甲苯、二甲苯发生取代反应的可能性，即在反应阶段降低了杂质的产生的可能性；而后续的操作中，首先通过加水使得溴离子和氯离子存在于水相，即和产物所在的有机相分离，因此即便后续有加热蒸馏的步骤也将尽可能降低了溴离子或氯离子参与反应并生成杂质的可能性，因此最终获得了高纯度、高收率的10-甲氧基亚氨基芪。
在上述方案“所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)并在步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)”中所记载的“步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)”可以通过持续添加甲醇以保证所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)。
可选的，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.8-6.3)。
通过采用上述技术方案，进一步优化甲醇和苯的体积比，以使得这二者能更容易发生共沸，更好的实现降低反应温度的目的，从而获得高纯度、高收率的10-甲氧基亚氨基芪。
可选的，步骤S1的回流时间为10-15h。
可选的，所述苯甲基取代物为甲苯或二甲苯。
可选的，所述苯甲基取代物为甲苯时，步骤S2中取有机相蒸馏时包括以下步骤：
S21、取有机相，在50-55℃下减压蒸馏，以去除苯；
S22、随后在50-55℃下减压蒸馏以去除甲苯，得到10-甲氧基亚氨基芪浓缩液，随后进行后续的冷却结晶步骤。
通过采用上述技术方案，通过减压蒸馏降低了去除苯和甲苯时的蒸馏温度，降低能耗的同时也降低了杂质产生的可能性，从而在分离纯化阶段保证了高纯度、高收率10-甲氧基亚氨基芪的生产。
可选的，所述10,11-二溴亚氨基二苄和所述碱金属醇盐的重量比为1:(1.2-3.8)；所述10,11-二溴亚氨基二苄和所述碱金属氢氧化物的重量比为1:(1.2-3.8)。
可选的，所述碱金属醇盐为甲醇钾，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
第二方面，本申请提供一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪，采用如下的技术方案：一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪，所述10-甲氧基亚氨基芪采用上述方法制备得到。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请在制备10-甲氧基亚氨基芪时，通过添加合适量的苯，使得甲醇和苯形成共沸体系以降低反应温度，从而降低了杂质产生的可能性，以保证获得高收率高纯度的10-甲氧基亚氨基芪。
2、本申请进一步使得甲醇和苯的体积比为4:(5.8-6.3)，以使甲醇和苯更易形成共沸体系，从而发挥其降低反应温度、进而降低杂质产生的效果，以保证获得高收率高纯度的10-甲氧基亚氨基芪。
3、本申请在进行产物纯化时，在水洗分层取有机相后，设置减压蒸馏且蒸馏温度为50-55℃，以降低在产物纯化阶段杂质产生的可能性，从而保证获得高收率高纯度的10-甲氧基亚氨基芪。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请中涉及的原料，若无特殊说明，均为常规市售。
10,11-二溴亚氨基二苄的制备例
10,11-二溴亚氨基二苄(分子式为C15H10OClBr2，相对分子量为401.3)的制备方法参照公开号为CN 100999497(申请号为200610155099.8)的专利公开的方法。
10,11-二溴亚氨基二苄的制备方法包括以下步骤：将溴素在25-30℃的温度下加入溶解在氯仿中的5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯内，随后在20-30℃搅拌反应2-4h，随后加热浓缩，然后冷却结晶、过滤，得到10,11-二溴亚氨基二苄。
在上述方案中，溴素以滴加的方式加入溶解有5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯的氯仿溶液中。进一步的，溴素和5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯的摩尔比为1:(0.8-1.2)；具体的，溴素和5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯的摩尔比为1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1或1:1.2。
以下列举一种10,11-二溴亚氨基二苄的制备方法，具体步骤为：在四口烧瓶中加入氯仿300ml，5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯15.3g(即20mmol)，然后在28℃左右滴加溴素4.8g(即20mmol)，然后控制温度在25±2.5℃(控制在20-30℃的范围即可)内搅拌反应3h，在0.02MPa下浓缩去除氯仿70ml，冷却到8±1℃(5-10℃即可)后过滤得到褐色结晶10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯(即：10,11-二溴亚氨基二苄)。HPLC检测其纯度为98.2％，收率为94％。
上述制备例仅仅举例了10,11-二溴亚氨基二苄的制备方法，并不绝对表示实际用量；若是以下实施例中所需10,11-二溴亚氨基二苄超出以上制备例一次制备得到的10,11-二溴亚氨基二苄的最大值，则重复以上步骤多次制备10,11-二溴亚氨基二苄即可。
实施例
实施例1
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，包括以下步骤：
S1、取甲醇50ml、苯68.75ml和KOH 60g(KOH相对分子量为39)混合后加热回流至KOH溶解；随后加入甲苯150ml，加入10,11-二溴亚氨基二苄50g(约0.1246mol)，在50℃下加热回流15h，加热回流期间不断添加甲醇以使得甲醇的量一直为50ml。随后加入水300ml，充分搅拌后以停止反应。其中，10,11-二溴亚氨基二苄由上述10,11-二溴亚氨基二苄制备例所示方法制备得到。
S2、静置分层后去除水相，取有机相在50℃进行减压蒸馏出苯65ml和甲苯100ml，然后冷却结晶后过滤，将固体干燥得到10-甲氧基亚氨基芪25.12g(约0.1125mol)，HPLC检测后的收率为90.3％，纯度为99.3％。
实施例2
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，包括以下步骤：
S1、取甲醇125ml、苯203.13ml和KOH 190g混合后加热回流至KOH溶解；随后加入甲苯1000ml，加入10,11-二溴亚氨基二苄50g(约0.1246mol)，在55℃下加热回流10h，加热回流期间不断添加甲醇以使得甲醇的量一直为125ml。随后加入水600ml，充分搅拌后以停止反应。其中，10,11-二溴亚氨基二苄由上述10,11-二溴亚氨基二苄制备例所示方法制备得到。
S2、静置分层后去除水相，取有机相在55℃进行减压蒸馏出苯190ml和甲苯800ml，然后冷却结晶后过滤，将固体干燥得到10-甲氧基亚氨基芪25.26g(约0.1131mol)，HPLC检测后的收率为90.8％，纯度为99.2％。
实施例3
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，包括以下步骤：
S1、取甲醇120ml、苯180ml和KOH 125g混合后加热回流至KOH溶解；随后加入甲苯600ml，加入10,11-二溴亚氨基二苄50g(约0.1246mol)，在53℃下加热回流12h，加热回流期间不断添加甲醇以使得甲醇的量一直为120ml。随后加入水600ml，充分搅拌后以停止反应。其中，10,11-二溴亚氨基二苄由上述10,11-二溴亚氨基二苄制备例所示方法制备得到。
S2、静置分层后去除水相，取有机相在53℃进行减压蒸馏出苯175ml和甲苯520ml，然后冷却结晶后过滤，将固体干燥得到10-甲氧基亚氨基芪25.98g(约0.1164mol)，HPLC检测后的收率为93.4％，纯度为99.6％。
实施例4
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例以等体积的二甲苯替换甲苯，以等重量的甲醇钾替换氢氧化钾，其他同实施例3。具体包括以下步骤：
S1、取甲醇120ml、苯180ml和甲醇钾125g混合后加热回流至KOH溶解；随后加入二甲苯600ml，加入10,11-二溴亚氨基二苄50g(约0.1246mol)，在53℃下加热回流12h，加热回流期间不断添加甲醇以使得甲醇的量一直为120ml。随后加入水600ml，充分搅拌后以停止反应。
S2、静置分层后去除水相，取有机相在53℃进行减压蒸馏出苯175ml和二甲苯500ml，然后冷却结晶后过滤，将固体干燥得到10-甲氧基亚氨基芪25.76g(约0.1154mol)，HPLC检测后的收率为92.6％，纯度为99.3％。
实施例5
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例中甲醇和苯的体积比为4:5.8，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪25.90g(约0.1160mol)，HPLC检测后的收率为93.1％，纯度为99.5％。
实施例6
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例中甲醇和苯的体积比为4:6.3，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪25.87g(约0.1159mol)，HPLC检测后的收率为93.0％，纯度为99.4％。
实施例7
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例步骤S1的回流时间为8h，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪25.20g(约0.1129mol)，HPLC检测后的收率为90.6％，纯度为98.2％。
实施例8
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例步骤S1的回流时间为10h，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪25.93g(约0.1161mol)，HPLC检测后的收率为93.2％，纯度为99.1％。
实施例9
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例步骤S1的回流时间为15h，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪26.09g(约0.1169mol)，HPLC检测后的收率为93.8％，纯度为99.3％。
实施例10
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例步骤S1的回流时间为18h，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪24.87g(约0.1114mol)，HPLC检测后的收率为89.4％，纯度为97.5％。
实施例11
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例步骤S21和步骤S22中减压蒸馏的温度均为65℃，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪25.18g(约0.1128mol)，HPLC检测后的收率为90.5％，纯度为99.1％。
实施例12
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本实施例步骤S21和步骤S22中分别去除苯和甲苯时以常压蒸馏的方式进行，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪24.89g(约0.1115mol)，HPLC检测后的收率为89.5％，纯度为90.3％。
对比例
对比例1
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，包括以下步骤：
S1、取甲醇120ml和KOH 125g混合后加热回流至KOH溶解；随后加入甲苯600ml，加入10,11-二溴亚氨基二苄50g(约0.1246mol)，在53℃下加热回流7h。随后加入水600ml，充分搅拌后以停止反应。其中，10,11-二溴亚氨基二苄由上述10,11-二溴亚氨基二苄制备例所示方法制备得到。
S2、静置分层后去除水相，取有机相在53℃进行减压蒸馏出甲苯约520ml，然后冷却结晶后过滤，将固体干燥得到10-甲氧基亚氨基芪23.5g(约0.1053mol)，HPLC检测后的收率为84.5％，纯度为86.3％。
对比例2
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本对比例中甲醇和苯的体积比为4:4.5，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪23.31g(约0.1044mol)，HPLC检测后的收率为83.8％，纯度为86.2％。
对比例3
一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，和实施例3的区别在于，本对比例中甲醇和苯的体积比为4:7，其他同实施例3；本实施例得到10-甲氧基亚氨基芪22.70g(约0.1017mol)，HPLC检测后的收率为81.6％，纯度为83.8％。
不同实施方案得到的10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率见表1。
表1不同实施方案的10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率
从表1的数据结果看出，本申请的方法得到的10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率较高，其收率在89％以上，纯度在90％以上；和对比例1的常规制备方法相比，本申请的方法通过苯和甲醇的共沸体系的构建实现回流温度降低，以实现减少副产物(即杂质)的目的。实施例1-4表明在制备10-甲氧基亚氨基芪时，溶剂选择为甲苯或者二甲苯，反应原料为甲醇钾或者氢氧化钾，均可以制备得到高收率、高纯度的10-甲氧基亚氨基芪。比较实施例3和实施例5-6以及对比例2-3说明，在本申请中，甲醇和苯的体积比对结果影响是比较大的，甲醇和苯的体积比建议在4:(5.5-6.5)的范围内，进一步建议在4:(5.8-6.3)的范围内；在该该范围内的甲醇和苯能够形成共沸体系以实现低温回流反应的目的，从而减少杂质生成，以获得高收率、高纯度的10-甲氧基亚氨基芪。实施例3、实施例7-10的数据结果说明，步骤S1的回流时间建议在10-15h的范围内，时间过短(实施例7)使得反应不彻底，导致10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率降低；时间过长(实施例10)使得反应产物10-甲氧基亚氨基芪开始进一步反应生成副产物，也会导致10-甲氧基亚氨基芪的纯度和收率降低。实施例3、实施例11-12的数据结果说明，在步骤S21和S22中通过减压蒸馏能够进一步保证获得高纯度、高收率的10-甲氧基亚氨基芪。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种高收率高纯度10-甲氧基亚氨基芪的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将10,11-二溴亚氨基二苄和碱金属醇盐或碱金属氢氧化物、混合溶剂混合后加热回流，回流温度为50-55℃，随后加水搅拌停止反应；
S2、静置分层后取有机相蒸馏、冷却结晶、固液分离并干燥固体得到10-甲氧基亚氨基芪；
所述混合溶剂是甲醇、苯和苯甲基取代物，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)并在步骤S1进行加热回流时维持所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.5-6.5)，所述甲醇和所述苯甲基取代物的体积比为1:(3-8)，所述10,11-二溴亚氨基二苄和所述苯甲基取代物的重量体积比为1g:(3-20)ml。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲醇和所述苯的体积比为4:(5.8-6.3)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1的回流时间为10-15h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯甲基取代物为甲苯或二甲苯。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述苯甲基取代物为甲苯时，步骤S2中取有机相蒸馏时包括以下步骤：
S21、取有机相，在50-55℃下减压蒸馏，以去除苯；
S22、随后减压蒸馏以去除甲苯，得到10-甲氧基亚氨基芪浓缩液，随后进行后续的冷却结晶步骤。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，可选的，所述10,11-二溴亚氨基二苄和所述碱金属醇盐的重量比为1:(1.2-3.8)；所述10,11-二溴亚氨基二苄和所述碱金属氢氧化物的重量比为1:(1.2-3.8)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属醇盐为甲醇钾，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
8.一种高纯度10-甲氧基亚氨基芪，其特征在于，所述10-甲氧基亚氨基芪采用权利要求1-7任意一项所述方法制备得到。
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Citations (4)
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| US20080269480A1 (en) * | 2004-03-11 | 2008-10-30 | Mandakini Muthukumaran | Process for the Preparation of 10,11-Dihydro-10-Oxo-5H-Dibenz[B,F] Azepine-5-Carboxamide |
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| US20080269480A1 (en) * | 2004-03-11 | 2008-10-30 | Mandakini Muthukumaran | Process for the Preparation of 10,11-Dihydro-10-Oxo-5H-Dibenz[B,F] Azepine-5-Carboxamide |
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| CN114957122A (zh) * | 2022-05-14 | 2022-08-30 | 浙江华洋药业有限公司 | 一种10-甲氧基亚氨基芪的制备方法 |
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