CN109574877B - 一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氰基‑3‑氟三氟甲苯的制备方法，具体涉及2‑氰基‑3‑氟三氟甲苯制备领域，具体包括以下步骤：步骤一、先将式I所代表的2‑氰基‑3‑氟三氟甲苯和氰化试剂在有机溶剂中反应，得到式II所代表的中间体化合物；步骤二、将氟化试剂添加到步骤一中制备的式II所代表的中间体化合物中，进行氟化反应，然后通过浓缩制备出式III所代表的目标产物。本发明首次实现了由2‑氰基‑3‑氟三氟甲苯与氰化试剂在溶剂中直接反应，所得中间体继续进行氟化反应制备了2‑氰基‑3‑氟三氟甲苯。本发明方法具有反应效率高，原料成本低，可广泛用于邻三氟甲基苯氰类化合物制备的特点，原料成本低廉，操作方便，三废少，利于工业放大生产。

Description

一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法
技术领域
本发明涉及2-氰基-3-氟三氟甲苯制备技术领域，更具体地说，本发明涉及一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法。
背景技术
子宫内膜异位症（EMS）是最常见的妇科疾病之一，通常以慢性盆腔疼痛为特征，表现为痛经、月经异常、不孕等症状，影响女性的日常活动，对患者生活质量有很大影响。据估计，在全球范围内，多达1.76亿女性遭受此症困扰。之前子宫内膜异位症治疗通常采用口服避孕药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物和激素疗法等治疗。这些药物对某些女性有效，但更多病例需要进行手术干预（例如，剖腹手术、腹腔镜检查或子宫切除术），并且无法治愈所有患者。
文献报道的Elagolix制备方法一共有两种：a）专利WO2005007165公开了以2-氰基-3-氟三氟甲苯为起始原料制备Elagolix的合成方法，b）专利WO2009062087公开了以2-氟-6-三氟甲苯溴苄为起始原料的合成方法。两种方法相比较，以2-氰基-3-氟三氟甲苯为起始原料的方法a）更适合大规模生产。
文献报道2-氰基-3-氟三氟甲苯主要通过以下方法合成：
方法一：由2-氟-6-碘苯氰与三氟甲基三甲基硅烷在硼酸三甲酯催化下反应制备（Chemistry–AEuropeanJournal,19(9):2689-2697,2011）；方法二：由2-氰基-3-氯硝基苯与三氟甲基三甲基硅烷反应，然后进行氟化反应制备（JournaloftheChemicalSociety，PerkinsTrans.1:OrganicandBio-OrganicChemistry,3081-3085,1998）。此外，可供参考的2-氰基-3-氟三氟甲苯类似物可以采用a）邻三氟甲基苯甲醛成肟、脱水制备；b）邻三氟甲基苯甲酰胺脱水制备；c）邻三氟甲基溴苯与氰化钾在催化剂存在情况下制备等。
这些方法的缺点是：（1）反应条件复杂，需要无水条件操作；（2）使用金属试剂或金属催化剂，有副产物生成；（3）有强腐蚀性；（4）需要长时间高温操作；（5）原料不易得或成本高；（6）反应过程产生大量三废，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的实施例提供一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，通过。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，所述用于制备的2-氰基-3-氟三氟甲苯合成路线为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
具体包括以下步骤：
步骤一、先将式I所代表的2-氟-3-氯三氟甲苯和氰化试剂在有机溶剂中反应，得到式II所代表的中间体化合物；
步骤二、将氟化试剂添加到步骤一中制备的式II所代表的中间体化合物中，进行氟化反应，然后通过浓缩制备出式III所代表的目标产物。
在一个优选地实施方式中，所述步骤一中，所使用的有机溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜中的一种，最优选为N，N-二甲基甲酰胺。
在一个优选地实施方式中，所述步骤一中，氰化试剂具体为氰化钠或氰化钾。
在一个优选地实施方式中，所述步骤一中，反应物的投料摩尔比为2-氟-3-氯三氟甲苯：氰化试剂=1:1-1:1.5。
在一个优选地实施方式中，所述步骤一中，反应温度为0-250℃，优选70-150℃范围内，反应时间为0.5-8小时。
在一个优选地实施方式中，所述步骤二中，式II所代表的化合物与氟化试剂的摩尔比=1:1-1:5。
在一个优选地实施方式中，所述步骤二中，氟化反应温度100-300℃，优选150-250℃范围内。
在一个优选地实施方式中，所述步骤二中，浓缩过程可采用常压蒸馏或减压蒸馏的方法。
本发明的技术效果和优点：
本发明的方法首次实现了由2-氟-3-氯三氟甲苯与氰化试剂在溶剂中直接反应，所得中间体继续进行氟化反应制备了2-氰基-3-氟三氟甲苯，本发明方法具有反应效率高，原料成本低，可广泛用于邻三氟甲基苯氰类化合物制备的特点，和现有技术相比，本发明具有下列优势：
1、本发明所涉及的主要原料为2-氟-3-氯三氟甲苯、氰化钠和氟化钾，与已知方法相比较，原料成本低廉，是2-氰基-3-氟三氟甲苯合成的一个重大补充；
2、本发明方法所涉及的反应不需要严格的无水无氧条件，操作方便简单；
3、本发明方法所涉及的反应不产生腐蚀性副产物，三废少，利于工业放大生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本发明提供了的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，所述用于制备的2-氰基-3-氟三氟甲苯合成路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
具体包括以下步骤：
步骤一、先将式I所代表的2-氟-3-氯三氟甲苯和氰化试剂在有机溶剂中反应，得到式II所代表的中间体化合物，反应物的投料摩尔比为2-氟-3-氯三氟甲苯：氰化试剂=1:1-1:1.5；
步骤二、将氟化试剂添加到步骤一中制备的式II所代表的中间体化合物中，进行氟化反应，然后通过浓缩制备出式III所代表的目标产物，式II所代表的化合物与氟化试剂的摩尔比=1:1-1:5。
本发明的方法首次实现了由2-氟-3-氯三氟甲苯与氰化试剂在溶剂中直接反应，所得中间体继续进行氟化反应制备了2-氰基-3-氟三氟甲苯，本发明方法具有反应效率高，原料成本低，可广泛用于邻三氟甲基苯氰类化合物制备的特点。
实施例2：
步骤一中，2-氰基-3-氯三氟甲苯的合成路线（即式I到式II）为：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
合成方法具体如下：
将20g2-氟-3-氯三氟甲苯溶解于200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入5.9g氰化钠，加完升温至100℃，反应6小时，反应液降至室温，过滤除去生成的氟化钠和未反应的氰化钠，滤液回收DMF，减压蒸出产品，得到18g白色固体，HPLC>98%。
实施例3：
步骤二中，2-氰基-3-氟三氟甲苯的合成路线（即式II到式III）为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
将8g无水氟化钾加入到50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌下加入18g2-氰基-3-氯三氟甲苯，催化剂六乙基胍氯化物0.4克，然后升温至150℃，反应6小时，反应液降至室温，过滤生成的氯化钾和未反应的氟化钾，滤液精馏回收DMF并收集产品得15克，含量大于98%。
实施例4：
与实施例2不同的是，步骤一中，所述氰化试剂具体为氰化钾，加完升温至70℃，反应8小时；
实施例5：
与实施例2和4不同的是，步骤一中，所述氰化试剂具体为氰化钾，加完温度为150℃，反应0.5小时；
实施例6：
与实施例3不同的是，步骤二中，反应温度为200℃；
实施例7：
与实施例3和6不同的是，步骤二中，反应温度为250℃。
最后应说明的几点是：首先，在本申请的描述中，需要说明的是，除非另有规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，可以是机械连接或电连接，也可以是两个元件内部的连通，可以是直接相连，“上”、“下”、“左”、“右”等仅用于表示相对位置关系，当被描述对象的绝对位置改变，则相对位置关系可能发生改变；
其次：本发明公开实施例附图中，只涉及到与本公开实施例涉及到的结构，其他结构可参考通常设计，在不冲突情况下，本发明同一实施例及不同实施例可以相互组合；
最后：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述用于制备的2-氰基-3-氟三氟甲苯合成路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
具体包括以下步骤：
步骤一、先将式I所代表的2-氟-3-氯三氟甲苯和氰化试剂在有机溶剂中反应，得到式II所代表的中间体化合物；
步骤二、将氟化试剂添加到步骤一中制备的式II所代表的中间体化合物中，进行氟化反应，然后通过浓缩制备出式III所代表的目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，所使用的有机溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮和环丁砜中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，氰化试剂具体为氰化钠或氰化钾。
4.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，反应物的投料摩尔比为2-氟-3-氯三氟甲苯：氰化试剂=1:1-1:1.5。
5.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，反应温度为0-250℃，反应时间为0.5-8小时。
6.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，式II所代表的化合物与氟化试剂的摩尔比=1:1-1:5。
7.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，氟化反应温度100-300℃。
8.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-氟三氟甲苯的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，浓缩过程采用常压蒸馏或减压蒸馏的方法。
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