TWI302534B - Method for preparation of 1-oxachephalosporin-7 α-methoxy-3-cloromethyl derivative - Google Patents
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1302534 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關作爲抗菌劑有用之1 -噚頭孢菌素之合成中間 體之製法。 【先前技術】 將拉他磨奇雪芙及氟羅磨奇雪芙等1-噚頭孢菌素在工業上 有效製造時之重要中間體已知1-噚頭孢菌素-7α-甲氧-3-氯甲 基衍生物（以下也稱7α-甲氧-3-氯甲基體）。其製法已知在原料 φ 3-外亞甲基體將Cl2以光照射來附加後，予以7α-甲氧基化之 方法。但光照射一般須高價之光反應設備，非工業上有利之 方法。例如在非專利文獻1記載如下之反應。
PhCONK t-BuOCl LiOMe PhCONH、?MeO. co2bh
-30°C KXc. co2bh (BH=-CHPh2)
又在非專利文獻2及3記載如下方法。
1) C12/光 2) Cl2 -Pyridine 3) LiOMe
OMe TC〇NH\| /0、 COoBH (T=-Q^ch3 5BH=-CHPh2) 他方面回避光反應之製法記載在專利文獻1。反應之槪要如 下0 1302534
Cl2(2.5eq·)/喹啉 ，0C，3hr
R= p-Me-Ph 1) CI2 (2.3 ep·)/ a -甲基njil淀 10C, 30 min 2) hv -30 Ihr (產率 63%)
在上述製法爲從3-外亞甲基體1得7a-甲氧-3-氯甲基體4 而合成中間體6,有一旦單離，非爲一罐反應。又在中間體6, 在實施例4，對3 -外亞甲基體1，於當作鹼之喹啉之存在下， 與氯反應來合成，但產率約9.6%極低。在實施例5，鹼用a-甲基吡啶來氯化，倂用光反應，產率也不佳。又從中間體6 至4之工程，作爲甲氧基化劑使用NaOMe/MeOH，但爲除去 副產物而使用柱層析，非工業上有利之方法。 0【專利文獻1】 特開昭5 9-672 8 9號公報 【非專利文獻1】
Tetrahedron Letters V ο 1. 21， pp 3 5 1 - 3 5 4， 19 8 0 【非專利文獻2】 近畿化學工業界（1988年6月號，PI 0) 【非專利文獻3】 藥學雜誌（1991 年 111(2)，P77) 1302534 (式中R、R1、Me及X與前述同意義）。 (13) —種如下式（ΙΠ)化合物，
X ^OsR1 (式中R、R1、Me及X與前述同意義）。 (14) 一種7α-甲氧-噚哂吩系化合物之製法，依上述丨〜12之任 一記載之方法製造化合物（IV)後，施行至少一種選自如下之反 ^ 應：1)3位側鏈形成反應，2)7位之脫醯基化反應，3)7位側 鏈形成反應，4) 4位竣基脫保護反應，5) 4位竣基之酯化反應， 及6)鹽形成反應。 (發明之效果） ‘ 由本發明可從3-外亞甲基體化合物（I)簡便而高產率製造7α- 甲氧-3-鹵甲基體化合物（IV)。該反應宜連續反應，尤宜以一 罐反應施行。在本發明之一罐反應宜不要反應停止試藥，也 無須反應液之濃縮、工程途中之萃取及溶劑取代等操作，作 胃爲工業製法非常有利。又本發明也提供在該製造法之新穎中 間體化合物（III)。本製法可在種種7α-甲氧-噚哂吩系化合物之 工業製造利用。 (實施發明之最佳形態） 次説明從化合物⑴至（IV)之製法。 (第1工程） 令如下式（I)化合物 -12- 1302534 僅爲從化合物（I)至化合物（II)之變換，則鹵化劑之使用量以理 論値2莫耳當量即充分。但在本發明，若驗更過剰量使用， 則發現殘存之鹼使第2工程之反應更有效進行。故以一罐連 續反應施行時，宜將鹼比理論値過量使用。此爲本發明之特 徵之一。 反應溶劑只要對反應無不良影響則可用種種，例如選自二 氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、四氫呋喃、二甲基 甲醯胺、二甲基乙醯胺或這些之混合溶劑等，宜二氯甲烷。 反應溫度通常爲-20°C〜50°C，宜-1(TC〜室溫，尤宜0°C〜 室溫附近。 反應時間爲數小時〜數十小時，宜2〜3小時。 第1工程製造之化合物（II)可一旦單離，也可不單離而就反 應液行下一工程。 (第2工程） 第1工程終了後，在單離之化合物（II)或第1工程之反應 液，在鹵化劑之存在下添加MOMe(M爲鹼金屬；Me爲甲基） 而得如下式（III)化合物
X RCON. PMe n COgR1 (式中R、R1、Me及X與前述同意義）。 鹵化劑例示與前述同樣者。若從第1工程連續反應時，可 如前述，宜將第1工程終了後殘存之鹵化劑就此使用。 鹵化劑之使用量爲對化合物（II)用1莫耳當量以上，宜約1 -14- ‘1302534 〜2莫耳當量。反應後，鹵素之一部分與M OMe由來之鹼金 屬形成鹽（MX，（X爲鹵素原子））。 MOMe(Me爲甲基）之Μ(鹼金屬）例示Li，Na’宜Li。甲氧 基化劑也可使用^^(〇]\1〇2等。 MOMe之使用量爲對化合物（II)用4莫耳當量以上，宜約4 〜6莫耳當量，尤宜約4.5〜5.2莫耳當量。 爲使第2工程以更佳產率進行，設定鹵化劑及MOMe之使 用比例頗爲重要。尤其從第1工程連續反應時，對化合物（I) φ 用鹵化劑宜3〜4莫耳當量，尤宜3.1〜3.5莫耳當量，且對化 合物（II)用MOMe宜約4〜6莫耳當量，尤宜約4.5〜5.2莫耳 當量。 MOMe宜以甲醇溶液添加。 . 反應溶劑必要時使用與前述同樣之溶劑。 反應溫度通常爲-70°C〜-20°C，宜-60°C〜-30t：，尤宜- 50°C 〜-4 0〇C。 反應時間爲數小時〜數十小時，宜2〜3小時。 Φ 第2工程製造之化合物（III)可一旦單離，也可不單離而就 反應液予以次一工程。化合物（ΙΠ)爲新穎化合物，爲本製法 有用之中間體。 (第3工程） 第2工程終了後，在單離之化合物（III)或第2工程之反應 液添加還原劑而合成式（IV)化合物
-15- 1302534 之醯基化反應）’ 4) 4位殘基脫保護反應，5 ) 4位殘基之旨旨化^反 應’及/或6)鹽形成反應等適宜組合施行，得目的之7α_甲氧^等 口西0分。 【實施方式】 以下列舉實施例及製劑例來對本發明作詳細説明，但本發 明範圍並不限於此。 實施例1
R= Ph (苯基）
Rk BH (二苯甲基)
將7-苄醯基-外亞甲基（化合物1)35.2 g (75.1 mmol)在二氯 甲烷260 ml溶解，在0°C以5分加吡啶6.5 g (1.1 eq)。在同 溫度攪拌5分後，在0°C以150分導入氯18.5 g (3·2 9 eq)。在 此時由HPLC (高速液體層析）確認反應液中有化合物2(3位異 構物之混合物）生成。取出反應液之一部分，以二氯甲烷萃 取，以鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液處理，單離化合物2。 次在同溫度攪拌20分後，在-40〜-50 °C以140分滴下 10% Li OMe(甲醇鋰）之甲醇溶液157 ml (4.75 eq)。此時取出 -18- 1302534
A 反應液之一部分，以二氯甲烷萃取，以鹽酸水溶液、碳酸氫 鈉水溶液處理，單離化合物3。 次在同溫度攪拌5分後，加乙酸4.4 ml (1 .02 eq)。在1(rc 以20分加上述反應液在5.5%亞硫酸鈉水溶液中（351 ml， 2.2 eq)，次加35%鹽酸13.4 ml(2.0 eq)。分離二氯甲烷層，以稀 碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉乾燥，濃縮溶劑，加甲醇 使7β-苄醯基-7α-甲氧-3-氯甲基體（化合物4)析出。冰冷後， 濾別而得化合物4。 φ (化合物4) lU NMR(CDC13)5： 3.63 (3H> s， C7-OCH3)， 4·50(2Η， s， C3，-H or C2-H)， 4.55 (2H， s， C 2 _ Η o r C 3，- H )， 5.25 (1H， s， C6-H)， 7.00 (1H > s， CHPh2)， 7 · 1 0 - 7 · 9 5 (1 6 H， m， C6H5， NH) 實施例2
在實施例1所得化合物4(1 6g)之二氯甲烷（85 0ml)溶液加 1 -甲基-1 Η -四唑-5 -硫趕酸鈉2水合物（5.4 3 g)及四-正丁基溴化 錢（3 0 0 m g)之水溶液（1 2 0 m 1)。將混合液在室溫激烈攪拌，1小 時後，追加1-甲基-1H-四唑-5-硫趕酸鈉2水合物（2· 8g)及4 級銨鹽（30Omg)，更攪拌1小時。將反應液分液’水層以二氯 ί 8 -19- 1302534 甲烷萃取，得四唑硫甲基體（化合物5)(18. lg)。將此由苯-乙 醚（1 ·· 2)結晶化，得以苯爲結晶溶劑含有之化合物5之結晶。 化合物5可當作例如特開昭5 2- 1 3 3 997號記載之拉他磨奇雪 芙之合成中間體。
(化合物5) mp 88 〜89〇C !H NMR(CDC13)6 ： 3.63 (3H ^ s， C7-OCH3)， 3.82 (3H， s， N-CH3)， 4.28 (2H， s， C2-H)， 4·65 (2H， s， C3，-H)， • 5.17 (1H，s，C6-H)， 6.95 (1H > s， CHPh2)，7.20-8.00 (15H， 芳香族-H)
R= Ph (苯基） Rk BH (二苯甲基） 仿上述之方法，合成如下化合物6。
Ο化合物6可當作例如特開昭5 9- 1 3 93 85號記載之氟羅磨奇雪 芙之合成中間體。 實施例3 依實施例1之方法，就R=甲苯基時，鹼使用吡啶、4-二甲 胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、或三甲基吡啶予以同樣 反應，則由化合物（I)以高產率得化合物（IVMRkBH，X = C1)。 實施例4 依實施例1之方法，就R = 4-氯苯基時，鹼使用吡啶、4-二 •20- 1302534 甲胺基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、或三甲基吡啶予以同 丰永反應，則由化口物（I)以筒產率得化合物（iv)(ri=bh，x = ci)。 實施例5 依貫施例1之方法，就R ==苯氧甲基時，驗使用卩比D定、4 -一甲胺基吡啶、甲基卩比啶、二甲基吡啶、或三甲基吡啶予以 同樣反應，則由化合物（I)以高產率得化合物（IVKRkBH， X = C1)。 貫施例6 將以實施例1或3〜5之任一方法所得化合物（IV)之7位胺 基側鏈部分予以脫醯基化，則得7β-胺基-7-α-甲氧-3-氯甲基 -1-去噻-1-噚-3-哂吩-4-羧酸二苯甲基酯。
-21-
Claims (1)
1302534 第 94122786 號
}止.罕.」 I—
1 -曙頭孢菌素-7:Ί氧^^-氯甲基衍生物之製 法」專利申請案 (2008年5月23日修正） 十、申請專利範圍： 1·一種化合物（IV)之製法，包括如下工程： (第1工程） 令如下式（I)化合物： 〆〇、 RCONH
(I) COgR1 (式中R爲醯基殘基；R1爲羧基保護基） 在鹼之存在下，與鹵化劑反應之工程， (第2工程） 第1工程終了後，在鹵化劑之存在下添加M0Me(M爲鹼 金屬；Me爲甲基）之工程，及 (第3工程）
第2工程終了後，添加還原劑之工程，. 而得如下式（IV)化合物： RCOHN. PMe n TO 202Rl (式中R、R1及Me與前述同意義；χ爲鹵素）； 其中，第1至第3工程是以一罐施行。 2 ·如申請專利範圍弟1項之化合物（IV )之製法，包括如下工 程： r5*· ·、 (I) 1302534 (第1工程） 令如下式⑴化合物： 〆0、 RCONH 产一 CO2R1 (式中R爲醯基殘基；R1爲羧基保護基） 在鹼之存在下之與鹵化劑反應而合成如下式（II)化合物 之工程： X
RCON. .X (Π) COgR1 (式中R及R1與前述同意義；X爲鹵素）， (第2工程） 第1工程終了後，在鹵化劑之存在下添加MOMe(M爲 鹼金屬；Me爲甲基）而合成如下式（III)化合物之工程 X 〆0、 RCON、/Me .X (ΠΙ) COgR1 (式中R、R1、Me及X與前述同意義），及 (第3工程） 化合物（III)與還原劑反應而得如下式（IV)化合物之工 程： < S ) -2- 1302534 RCOHN (/—(IV) C〇2Ri (式中R、R1、Me及X與前述同意義）。 3 .如申請專利範圍第1項之製法，其中鹼爲芳香族胺類及/或 鹵化劑爲氯。 4.如申g靑專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中M〇Me 爲 UOMe。 ® 5 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中還原劑 爲硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中r爲可 • 有取代之苯基，R1爲二苯甲基。 “ 7 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中對化合 物（I)使用當作鹵化劑之氯3莫耳當量以上，當作M〇Me之 UOMe 4莫耳當量以上。 8 ·如申請專利範圍第7項之製法，其中對化合物⑴使用當作 ^ 鹵化劑之氯3〜4莫耳當量，當作MOMe之LiOMe 4〜6莫 耳當量。 9 ·如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中第1工 程之反應溫度爲〇°C〜5 °C，第2工程之反應溫度爲-40〜 -6 0〇C 0 10·—種化合物（IV)之製法，包括如下工程·· 令如下式（II)化合物： 1302534
(Π) COgR1 (式中R及R1與申請專利範圍第1項同意義；X爲鹵素） 在鹵化劑之存在下，與MO Me (M爲鹼金屬；Me爲甲基） 反應而合成如下式（ΠΙ)化合物 X 〆〇、 RCON▲夕 Me
0 一N, 丫人一X (III) CO2R1 (式中R、R1、Me及X與前述同意義）後，與還原劑反應 而得如下式（IV)化合物 RCOHN^^Me。、 -N. (IV) C02R1
(式中R、R1、Me及X與前述同意義）。 U.—種化合物（IV)之製专’包括令如下式（ΠΙ)化合物 RC01SL (III) CO2R1 (式中R'R^Me及X與申請專利範圍第Μ同意義）與還 原劑反應，而得如下式（IV)化合物 -4- (IV)1302534 RCOH1SL PMe Ό、 COgR1 (式中R、R1、Me及X與前述同意義） 12.—種如下式（III)化合物， X Ό、 RC0N、,0Me (III) CO2R1 (式中R、R1、Me及X與申請專利範圍第1項同意義） 13.—種7α-甲氧-噚哂吩系化合物之製法，依申請專利範圍第1 至1 1項中任一項之製法製造化合物（IV)後，施行至少一種 選自如下之反應：1)3位側鏈形成反應，2)7位之脫醯基化 反應，3)7位側鏈形成反應，4)4位羧基脫保護反應，5)4 位羧基之酯化反應，及6)鹽形成反應。
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