Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasów 7-aminocefalosporanowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe acetdksylowa, alkoksylowa lub grupe S-Y, w której Y oznacza grupe alkilowa, arylowa lub grupe heterocykliczna, polegajacy na reakcji kwasu 7-acylamidocefalosporanowego z chlorowcozwiazkiem w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas, a nastepnie zabezpieczeniu grupy karboksylowej kwasu 7-acylamidocefalosporanowe¬ go przez utworzenie mieszanego bezwodnika kwa¬ sowego, przeksztalcenie otrzymanego produktu w odpowiedni imidohalogenek za pomoca odczynnika tworzacego imidohalogenki, otrzymanie z imido- halogenku odpowiedniego iminoeteru i usuniecie reszty zabezpieczajacej grupe karboksylowa.Kwasy 7-aminocefalosporanowe znajduja zasto¬ sowanie jako substancje wyjsciowe do produkcji syntetycznych cefalosporyn o duzej aktywnosci przeciwbakteryjnej.Jedyna znana dotychczas metoda otrzymywania kwasów 7-aminocefalosporanowych z pochodnych kwasu 7-acylamidocefalosporanowego polega na dzialaniu na ester etylowy lub benzylowy pochod¬ nych kwasu 7-acylamidocefalosporanowego np. pieciochlorkiem fosforu z utworzeniem imidochlor- ku, przeksztalceniu go pod dzialaniem alkoholu w imidoester i hydrolizie tego imidoestru (opis pa¬ tentowy japonski Nr 13862/66 i opis patentowy holenderski Nr 640 142).Sposób ten wymaga jednak zastosowania kwa¬ su trójfluorooctowego i anizolu do hydrolizy estru lub tez procesu redukcji katalitycznej, co powo¬ duje rozerwanie nietrwalego pierscienia (3-lakta- mowego i obnizenie wydajnosci glównego produk¬ tu oraz sprawia, ze sposób ten nie ma znaczenia przemyslowego.Celem wynalazku jest usuniecie wspomnianych wad konwencjonalnego procesu i znalezienie prze¬ myslowej metody wytwarzania kwasów 7-amino¬ cefalosporanowych. W wyniku badan opracowano sposób zabezpieczania grupy karboksylowej po¬ chodnych kwasu 7-acylamidocefalosporanowego przez utworzenie mieszanego bezwodnika.Sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzy¬ mywanie kwasów 7-aminocefalosporanowych z pochodnych kwasu 7-acylamidocefalosporanowego, Wedlug wynalazku sposób wytwarzania kwasów 7-aminocefalosporanowych o ogólnym wzorze 1 w którym R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe acetoksylowa, alkoksylowa lub grupe S-Y w której Y oznacza grupe alkilowa, arylowa lub heterocykliczna, polega na tym, ze pochodne kwa¬ su 7-acyloamidocefaloisporanowego o ogólnym wzo¬ rze 2 w którym R' oznacza atom wodoru, pod¬ stawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, ary¬ lowa, aralkilowa, aryloksyalkilowa lub grupe o wzorze 3 w której R" oznacza atom wodoru, gru¬ pe 2,4-dwunitrofenylowa, 2,4,6-trójnitrofenylowa, tritylowa, organiczna grupe sulfonylowa, lub gru- 84 45084 450 3 pe —CO—R" ", w której R" " oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, aralkilowa, aryIowa, grupe alicykliczna lub alkiloalicykliczna, R"' oznacza atom wodoru lub lacznie z R" two¬ rzy pierscien dajac grupe sukcynoilowa, ftaloilo- 5 wa lub maleinoilowa, a R ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z chlorowcozwiazkiem w obeonoscii czynnika wiazacego kwas, przy czym jako chloroweozwiazelk stosuje sie zwiazki o wzo¬ rach 4, 5, 6 lub 7, w których kazdy z podstawników 10 R1 i R2, róznych lub jednakowych, oznacza atom chlo¬ rowca, podstawiona lub niepodstawiona grupe alki¬ lowa, arylowa, aralkilowa, grupe alkoksylowa, arylo¬ ksylowa lub araMlóksylowa, razem zas, podstawniki te moga tworzyc pierscien; R3 oznacza podsta- 15 wiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylo¬ wa, aralkilowa, grupe alkoksylowa, aryloksylowa lub aralkiloksylowa, a kazdy z podstawników R4 i R5 oznacza podstawiona lub niepodstawiona gru¬ pe alkilowa, arylowa aralkilowa, grupe alkoksy- 2o Iowa, aryloksylowa lub aralkiloksylowa, atom chlorowca, lub, lacznie, moga tworzyc pierscien lub oznaczaja O, S lub 02; R6 oznacza podstawio¬ na lub niepodstawiona grupe alkoksylowa, arylo¬ ksylowa badz aralkiloksylowa, a kazdy z podstaw- 25 ników R7 i R8 oznacza podstawiona lub niepod¬ stawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, grupe alkoksylowa, aryloksylowa lub aralkiloksy¬ lowa lub tez atom chlorowca, kazdy z podstawni¬ ków od R9 do R12 oznacza podstawiona lub nie- 30 podstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa lub atom chlorowca, M1 oznacza bor, glin lub fo¬ sfor, M2 oznacza wegiel lub siarke, M3 oznacza krzem, M4 oznacza fosfor, X oznacza atom chlo¬ rowca, otrzymany produkt przeksztalca sie w od- 35 powiedni imidohalogenek za pomoca czynnika tworzacego imidohalogenki, imidohalogenek reagu¬ je sie, zwiazkiem hydroksylowym dajac imiinoeter, a nastepnie hydrolizuje sie go do kwasu 7-amino- cefalosporanowego.Jako substancje wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie pochodne kwasu 7-acyla- midocefalosporanowego o ogólnym wzorze 2, w którym R' znacza atom wodoru, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilo- 45 wa, aryloksyalkilowa lub grupe o wzorze 3, w którym R' oznacza atom wodoru, grupe 2,4-dwu- nitrofenylowa, 2,4,6-trójnitrofenylowa, tritylowa, organiczna grupe sulfonylowa lub grupe —CO— —R" ", w której R " " oznacza podstawiona lub nie 50 podstawiona grupe alkilowa, aralkilowa, arylowa, grupe alicykliczna lub alkiloalicykliczna, R'" ozna¬ cza atom wodoru, lub lacznie z R" tworzy pier¬ scien dajac grupe sukcynoilowa, ftaloilowa lub maleinoilowa, a R ma wyzej podane znaczenie. 55 Jako zwiazek o wzorze 2 korzystnie jest stoso¬ wac cefalosporyne C otrzymana na drodze biolo¬ gicznej oraz jej pochodne z podstawnikami w po¬ lozeniu 3, lub pochodne, w których oslabiono za¬ sadowosc azotu, takie jak pochodne N-2,4-dwuni- 60 trofenylowa N-2,4,6-trójnitrofenylowa, N-tritylowa lub N-acylowa, jak równiez cefalosporyne otrzy¬ mana w procesie rozszerzania pierscienia zwiazku penicylinowego jak np. kwas 7-fenoksyacetamido- -3-metylo- zl3-cefemokarboksylowy-4,7-fenyloaceta- 65 4 miido-3^metylo-z1s-,cefemo(kai^boksylowy - 4, 7-feny¬ loacetamido - 3 - metoksymetylo-A3 - cefemokarbo- ksylowy-4, 7-fenyloacetamido - 3-bromometylo- A3 - cefemokarboksylowy - 4,7 - fenoksyacetamido- -3-bromometylo-Zl8-cefemokarbolfcsylowy - 4, 7-fe- no'ksyacetaimido-3-metoksymetylo - A* - cefemokar- boksylowy-4, 7-formamido - 3 - bromometylo - A8~ -'cefemókarboksylowy-4, 7-fenyloacetamido - 3-me- ltylotibmetyllo-zl3-cefe!molkar!boksyilowy-4, 7 - feno- ksyacetafmido-3-metylo'tiometylo - ^3-cetfemokarbo- k3ylowy-4.Stosuje sie je zwykle w postaci soli z trzecio¬ rzedowa amina, metalem alkalicznym lub metalem ziem alkalicznych.Do zabezpieczania grup karboksylowych w spo¬ sobie wedlug wynalazku stosuje sie chlorowcozwia- zki o wzorach 4 do 7.We wzorze 4, kazdy z podstawników R1 i R2, róznych lub jednakowych, oznacza atom chlorowca, podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, grupe alkoksylowa, aryloksy¬ lowa lub aralkiloksylowa, razem zas podstawniki te moga tworzyc pierscien. X oznacza atom chlo¬ rowca, M1 oznacza bor, glin lub fosfor.We wzorze 5 R3 oznacza podstawiona lub nie¬ podstawiona grupe alkilowa, arylowa aralkilowa, grupe alkoksylowa, aryloksylowa lub aralkiloksy¬ lowa, a kazdy z podstawników R4 i R5 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, grupe alkoksylowa, aryloksy¬ lowa lub aralkiloksylowa, atom chlorowca, lub lacznie moga tworzyc pierscien, badz tez moga oznaczac O, S lub 02. M2 oznacza wegiel lub siar¬ ke, a X ma wyzej podane znaczenie.We wzorze 6 R6 oznacza podstawiona lub niepod¬ stawiona grupe alkoksylowa, aryloksylowa badz aralkiloksylowa, a kazdy z podstawników R7 i R8 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe al¬ kilowa, arylowa, aralkilowa, grupe alkoksylowa, aryloksylowa lub aralkiloksylowa, badz tez atom chlorowca, M3 oznacza krzem, a X ma wyzej po¬ dane znaczenie.We wzorze 7 kazdy z podstawników od R9 do R12 oznacza podstawiona lub niepodstawiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, lub atom chlorowca, M4 oznacza fosfor, a X ma wyzej podane znacze¬ nie.Jako zwiazki! chlorowcowe o wzorach 4 do 7 sto¬ suje sie: Jako zwiazki o wzorze 4: BC13, PC13, PBr3, C4H9OBCl2, (C4H90)2BC1, (C2H50)2A1C1, CH3PC12, C2H5PC12, C2H5PBr2, C4H9PC12, C6H5PC12, C3HsPBr2, C6H5CH2PC12, zwiazki o wzorach 8, 9, 10, 11, 12, 13, (CH3)£PC1, zwiazki o wzorach 14, 15, (CeH5)2PCl, CH3OPCl2, C2H5OPCl2, C3H7OPCl2, C4H90PC12, ClCH2CH2OPCl2, CeH5OPCl2, zwiazki o wzorze 16, CeH5CH2OPCl2, ClCH2ClCHCH2OPCl2, (GH30)PC1, (C2H50)2PC1, (C1CH.2CH20)2PC1, (C6H50)2PC1, (CeH5 CH20)2PC1, zwiazek o wzorze 17, ClCH.2CH2CH2OP d2, CH3ClCHCH2OPCl2, CH3OCH2CH.2OPCl2, C2H5 OCH2CH,POCl2; Jako zwiazki o wzorze 5: CoCl2, CSC12, C1COOC2 H5, zwiazki o wzorach 18 i 19, CeH5OCSCl, C1COO C6H5, ClCOOC6Hn, ClCOOCH2C6Hr, CCl3COCl,84 450 NCCH2COCl, (CH3)3CCOCl, C6H5COCl, zwiazki o wzorach 20, 21, 22, C8H5CH2COCl, C6HnCOCl, SOCl2, C2H5OSOC1, C2H50S02C1, C6H5OSOCl, C:H50S02C1, CeHgSOaCl, zwiazek o wzorze 23: Jako zwiazki o wzorze 6: SiCl4, CH3OSiCl3, (CH3 5 0)2SiCl2, (C2H50)2SiSl2, (CHgO^iCl, (C2H50)3SiCl, (C3H70)2SiCl2, (CH3ÓCH2CH20)2SiCl2, (C4H90)2SiCL2, (CcH50)2SiCl2, (CeHgCHaOJaiSiClz, zwiazki o wzorach 24, 25, 26, 27, (CLCH2CH20)2&iCl2, (ClCH2CH20)3SiCl; Jako zwiazki o wzorze 7: PC15, zwiazek o wzorze 10 28, CH3PC14, C2H5PC14, C6H5PC14, (C6H5)2PC13, POCl3, CH3POCl2, C2H5POCl2, CsHtPOCI^, C4H9POCl2, CeH5POCl2, C6H5CH2POCl2, 01CH2P0C12, CCI3POCl2, CH3OPOCl2, QH5QPOCl2, C3H7OPOCl2, C4H9OPOCl2, ClCH2CH2OPOCl2, CH3ClCHCH2OPOCl2, C1CH2C1CH 15 OPOCl2, CH3OCH2CH20POCl2, C6H5OPOCl2, zwiazki o wzorach 29, 30, (CH30)2P0C1, (C2H50)2P0C1, (C4H90)2P0C1, (CeHnOzPOCl, .(CeHsOjjPOCl, (C6H5 CH20)2P0C1, (CHs)JPOCl, (C2H5)2POCl, (CAfcPOCl, (C6H5)2POCl, zwiazki o wzorach 31, 32, 33 i 34. 20 Zwiazki o wzorach 4—7 takie jak trójchlorek fo¬ sforu, tlenochlorek fosforu, pieciochlorek fosforu, fosfen itd., znane 'byly jako srodki chlorujace, na¬ tomiast obecnie stwierdzono, ze posiadaja one wy¬ jatkowo dobre wlasnosci zabezpieczania grupy kar¬ boksylowej. Do tego celu przydatne sa równiez takie kwasy Lewisa jak halogenki borowe, czte¬ rochlorek krzemu itd.W przypadkach gdy zwiazki o wzorach 4—7 za- 3Q wieraja dwa lub wiecej atomów chlorowca w cza¬ steczce, nie stwierdzono dokladnie czy wszystkie te atomy biora udzial w tworzeniu mieszanego bez¬ wodnika kwasowego z grupa karboksylowa zwia¬ zku o wzorze 2.Np. w przypadku trójchlorku fosforu osiagnieto wysoka wydajnosc stosujac 0,5 do 0,8 mola tego zwiazku na jeden mol zwiazku o wzorze 2. Po¬ zwala to przypuszczac, ze reakcja przebiega we¬ dlug schematu 1 przedstawionego na rysunku. 40 W sposobie wedlug wynalazku do roztworu lub zawiesiny zwiazku o wzorze 2 w który R i R1 ma¬ ja wyzej podane znaczenie lub jego soli w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak np. chlorek me¬ tylenu, chloroform, chlorek etylenu, trójchloroetan, 45 trójchloroetylen, czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego, aceton, aceto- nitryl, octan etylu itp. dodaje sie majpierw srodek wiazacy kwas.Jako srodki wiazace kwas stosuje sie najczesciej 50 trójalkiloaminy, N-alkilomorfoliny, N-alkilopipery- dyny, piperydyne, pikoliny, lutyny, chinoliny, N,N- -dwualkiloanilimy itp., zwlaszcza N,N-dwualkiloani- liny, pirydyne, pikoliny, trójalkiloaminy i lutydyny. 55 W celu otrzymania mieszanego bezwodnika do mieszaniny dodaje sie nastepnie w temperaturze pokojowej lub ponizej 0°C zwiazek o wzorze 4, (5, 6 lub 7) w nadmiarze w stosunku do równo¬ wagowej ilosci zwiazku o wzorze 2 i srodka wia- 60 zacego kwas. W przypadku niektórych reagentów mieszanine nalezy podgrzac powyzej temperatury pokojowej.Do otrzymanego roztworu 'mieszanego bezwodni¬ ka kwasowego dodaje sie w nadmiarze odczynnik 65 6 tworzacy imidohalogenek chlodzac przy tym mie¬ szanine do temperatury od —60°C do 30°C. Jako odczynniki tworzace imidohalogenki stosuje sie np. tlenochlorek fosforu, pieciochlorek fosforu, trójbro- mek fosforu, pieciobromek fosforu, fosgen, chlo¬ rek tienylu, chlorek oksalilu, trójchlorek piroto- katechinylofosforowy, chlorek toluenosulfonylu itd.Najczesciej stosuje sie fosgen i pieciochlorek fo¬ sforu. Optymalne warunki tej reakcji zmieniaja sie w zaleznosci od rodzaju reagentów, rozpuszczal¬ ników i srodków wiazacych kwas.Np. w przypadku uzycia chlorku metylenu, N,N- -dwumetyloaniliny i pieciochlorku fosforu reakcja pnzelbiega w temperaturze od —50 °C do —30°C 4 konczy sie po 2 do 3 godzinach.Otrzymany imidohalogenek poddaje sie nastepnie reakcji ze zwiazkiem hydroksylowym, w tempera¬ turze ponizej 0°C.Zwiazek hydroksylowy posiada wzór R1* —OH, w którym Rls oznacza podstawiona lub niepodsta- wiona grupe alkilowa, arylowa, aralkilowa, grupe alicykliczna lub alicyklicznoalkilowa.Wsród zwiazków o wzorze Rls —OH szczególnie korzystne sa: alkohol metylowy, etylowy, propylo¬ wy, butylowy, amylowy, chlorohydryna etylenowa, /?-cyjanoetanol, alkohol 2-etyloheksylowy i benzy¬ lowy, cykloheksanol, eter monometylowy glikolu etylenowego, eter monoetylowy glikolu etylenowe¬ go, itd.Zwiazek o wzorze R13 —OH stosuje sie w ilosci 3 do 20 moli na mol zwiazku o wzorze 2, w któ¬ rym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, a two¬ rzenie sie imidoestru trwa od 1 do 3 godzin, w temperaturze od —60^ do 30°C. Wydajnosc imo- doestru jest prawie ilosciowa zarówno przy wkra- (planiu alkoholu do mieszaniny reakcyjnej jak i przy wkraplaniu roztworu imidochlorku do alko¬ holu R13 -^OH.Mieszanie tak otrzymanego roztworu imidoestru z dodatkiem wody z lodem powoduje jednoczesnie hydrolize imidoestru i usuniecie reszty zabezpiecza¬ jacej grupe karboksylowa dajac zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Kiedy pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzi sie za pomoca takich substancji jak trójetyloamina, wodny roztwór amoniaku, weglan amonowy, wodo¬ roweglan, weglan, octan lub wodorotlenek metalu alkalicznego, do punktu izoelektrycznego otrzyma¬ nej substancji, wtedy wydziela sie ona w postaci krysztalów. Krysztaly te odsacza sie, przemywa woda, wodnym roztworem acetonu lub podobnym rozpuszczalnikiem. Surowe krysztaly zwiazku o wzorze 1 otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 90%.Krysztaly te o wyjatkowo duzej czystosci mozna uzyc bez dalszego oczyszczania do produkcji syn¬ tetycznych cefalosporyn.Podane nizej przyklady objasniaja wynalazek szczególowo: Przyklad I. Do zawiesiny 4 gramów suchej, drobno sproszkowanej soli sodowej cefalosporyny C w 30 ml chlorku metylenu dodaje sie chlodzac i mieszajac, 4,6 g N,N-dwumetyloanilny i 3,6 g chlorku metoksydwumetylosililu. Mieszanina jest zwykle zóltym, przezroczystym roztworem. Po 184 450 7 godzinie mieszania i oziebieniu do temperatury ^60°C do mieszaniny dodaje sie 4 g drobno spro¬ szkowanego pieciochlorku fosforu i utrzymuje ja w temperaturze od —'60°C do —40°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine chlodzi sie nastepnie zncw do —60°C i dodaje szylbko,, kroplami, mieszanine 10 ml butanolu i kilka 'kropli N,N-dwuimetyloamiliny, u- wazajac aby temperatura nie przekroczyla — 40°C.Po zakonczeniu wkraplania prowadzi sie reakcje w temperaturze —40°C przez 2 godziny, nastepnie podnosi temperature do —10°C i dodaje miesza¬ nine 10 ml wody z lodem i 10 ml metanolu. Ca¬ losc miesza sie energicznie przy pH = 2,0, w ciagu minut, poczem doprowadza pH do wartosci 3,5 za pomoca weglanu amonowego, co powoduje stop¬ niowe wydzielanie sie krysztalów.Roztwór pozostawia sie na noc w lodówce, a na¬ stepnie odsacza krysztaly i przemywa je 60% me¬ tanolem i acetonem otrzymujac w ten sposób su¬ rowe krysztaly kwasu 7-aminocefalosporanowego.Krysztaly te zawiesza sie w malej ilosci wody, doprowadza pH do wartosci 7 za pomoca wodoro¬ weglanu sodowego, dodaje etanol do podwójnej objejtosci i chlodzac otrzymany roztwór w lodzie zobojetnia go 20°/o kwasem solnym. Przy pH = 3,5 roztwór pozostawia sie na noc w lodówce. Wytra¬ cone krysztaly odsacza sie i przemywa 60°/o meta¬ nolem i acetonem. Otrzymuje sie 2,37 g (91°/o) po¬ zadanego produktu.Widmo w podczerwieni i chromatogram cienko¬ warstwowy tego produktu sa identyczne z odpo¬ wiednim widmem i chromatogramem próbki wzor¬ cowej.Przyklad II. Do reakcji jak w przykladzie I uzywa sie 4,0 g chlorku dwumetoksymetylosililu zamiast chlorku metoksydwumetylosiliru. Otrzymu¬ je sie 2,44 g (93,5%) kwasu 7-aminocefalosporano¬ wego w postaci krystalicznej.Przyklad III. Do chlodzonej w lodzie mie¬ szamy 3 g soli potasowej kwasu 7-fenoksyacetami- do-3Hmetylo-Zl8-cefemDlka^bolksylo(wego-4, 2,9 gN,N- -dwumetyloaniliny i 25 ml chlorku metylenu do¬ daje sie kroplami, 0,9 g trójchlorku fosforu i ca¬ losc miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do —60°C i do¬ daje sie do niej stopniowo 1,85 g sproszkowanego pieciochlorku fosforu. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze —50°C do —30°C i ponownym oziejbieniu mieszaniny do —60°C wkrapla sie szy¬ bko 8,5 g n-butanolu zawierajacego kilka kropli N,N-dwumetyloaniliny uwazajac aby temperatura nie podniosla sie powyzej —40°C. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze ponizej —40°C.Mieszanine reakcyjna wlewa sie nastepnie do ml wody z lodem, po 30 minutowym mieszaniu przy pH okolo 1,0 dodaje sie 10 ml etanolu, do¬ prowadza pH do wartosci 3,5 za pomoca weglanu amonowego i tak otrzymana mieszanine pozosta¬ wia na noc w lodówce.Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa 60% metanolem i acetonem. Otrzymuje sie 1,58 g (92%) kwasu 7-amino-3-metylo-^3-cefemokarboksylowe- go-4. 8 Przyklad IV. Zamiast stosowanego w przy¬ kladzie III trójchlorku fosforu do mieszaniny re¬ akcyjnej dodaje sie kroplami 7 ml roztworu fos- genu w chlorku metylenu (0,65 g fosgenu). Kwas 7-aimilno-3-metylo-Zl3-cefemokarboksylowy-4, otrzy¬ mano z wydajnoscia88%. x Przyklad V. Do chlodzonej w lodzie miesza¬ niny 4 g jednosodowej soli N-fenyloacetylocefalo- sporyny C, 3,5 g dwumetyloaniliny i 25 ml chlor¬ ku metylenu dodaje sie 3,4 g chlorku trójetoksy- sililu i calosc miesza w ciagu 1 godziny. Miesza¬ nine chlodzi sie do —60°C i dodaje do niej 3 g drobno sproszkowanego pieciochlorku fosforu. Po dwugodzinnej reakcji w temperaturze —60°C do —i30°C i ponownym oziebieniu do —60°C do mie¬ szaniny wkrapla sie szybko 12 g n-butanolu za¬ wierajacego kilka kropel N-metylopiperydyny uwa¬ zajac aby temperatura nie wzrosla powyzej —40°C.Po 2 godzinach temperature podnosi sie stopnio¬ wo do —10°C i dodaje, energicznie mieszajac, 10 ml wody z lodem. pH mieszaniny doprowadza sie do wartosci 2,0, miesza jeszcze przez 30 minut, na¬ stepnie dodaje 10 ml etanolu, pH doprowadza do wartosci 3,5 za pomoca 10% wodnego roztworu amoniaku i calosc pozostawia na noc w lodówce.Krysztaly odsacza sie w zwykly sposób i przemywa 60% metanolem i acetonem. Otrzymuje sie 1,77 g (90%) kwasu 7-aminocefalosporanowego w postaci krystalicznej.Czystosc produktu oznacza sie metoda hydroksy- laminowa i wynosi ona 98%.Przyklad VI. Do reakcji jak w przykladzie V zamiast chlorku trójmetoksysililu stosuje sie 2,0 g fenylodwuchlorofosfiny. Otrzymuje sie 1,85 g (94%) kwasu 7-aminocefalosporanowego w postaci krystalicznej.Przyklad VII. Do chlodzonej lodem miesza¬ niny 2 g soli sodowej cefalotyny, 1,8 g N,N-dwu- metyloanilny i 15 ml chlorku metylenu dodaje sie kroplami, 0,6 g etoksydwuchlorofosfiny i calosc miesza w temperaturze 10°C do 20°C przez 1 go¬ dzine. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury —60°C i dodaje do niej 1 g drobno sprosz¬ kowanego pieciochlorku fosforu. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze do —45°C do —40°C i ponownym oziebieniu mieszaniny do temperatu¬ ry —60°C wkrarila sie szybko 5,5 g n-butanolu za¬ wierajacego kilka kropli N,N-dwumetyloaniliny uwazajac aby temperatura nie podniosla sie po¬ wyzej —45°C do —40°C. Calosc miesza sie w tej temperaturze przez 2 godziny. Po zakonczeniu re¬ akcji temperature podnosi sie stopniowo do —15°C i dodaje mieszanine 5 ml wody z lodem i 5 ml me¬ tanolu. pH mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do wartosci 2,0 miesza ja energicznie w ciagu 30 minut, pH doprowadza do wartosci 3,5 za pomoca weglanu amonowego i mieszanine chlodzi sie.Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa naj¬ pierw 60% metanolem, a nastepnie acetonem.Otrzymuje sie 1,2 g (92%) krystalicznego kwasu 7- -aminocefalosporanowego. Widmo w podczerwieni i chromatogram cienkowarstwowy tego produktu sa identyczne z odpowiednim widmem i chromato¬ gramem próbki wzorcowej. 19 40 45 50 55 6084 450 9 Czystosc produktu oznaczona metoda hydroksy- laminowa wynosi 98%.Przyklad VIII. Reakcje jak w przykladzie VII powtarza sie z ta róznica, ze zamiast etoksy- dwuchlorofosfiny stosuje sie 0,55 g metylometoksy- dwuchlorosilanu.Otrzymuje sie 1,16 g (89%) krystalicznego kwasu 7-aminocefalosporanowego.Przyklad IX. Do zawiesiny 2 g kwasu 7-fe- nylacetamido-3 - metylo-Zl* - cefemokarboksylowe- go-4 w 30 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,6 g trójmetyloaminy i 1,45 g N,N-dwumetyloaniliny, a nastepnie, chlodzac do temperatury 10°C—15°C, wkrapla sie 0,58 g trójchlorku fosforu i calosc mie¬ sza jeszcze w tej temperaturze przez 30 minut.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury od —45°C do —40°C dodaje stopniowo 1,38 g pie- ciochlorku fosforu i te sama, temperature utrzymu¬ je przez 2,5 godziny. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine oziebia sie do temperatury od —50°C do —45°C, wkrapla 6,2 g n-butanolu zawierajacego kilka kropli N,N-dwurnetyloaniliny uwazajac aby temperatura nie przekroczyla — 45°C i w tej tem¬ peraturze prowadzi reakcje przez 2 godziny. Mie¬ szanine reakcyjna wylewa sie nastepnie do 2.0 ml •wody z lodem, calosc miesza w ciagu 15 minut, warstwe wodna oddziela, a warstwe organiczna wyekstrahuje niewielka iloscia wody.Po doprowadzeniu pH chlodzonej lodem warstwy wodnej do wartosci 3,5 za pomoca weglanu sodo¬ wego miesza sie ja jeszcze przez 2 godziny. Wytra¬ cone krysztaly odsacza i przemywa woda i aceto¬ nem. Otrzymuje sie 1,15 g (90%) kwasu 7-amino-3- -metylo-zl3-cefemokarboksylowego-4 w postaci bia¬ lych krysztalów topiacych sie z rozkladem w tem¬ peraturze 225°C. Widmo w podczerwieni i chro- matogram cienkowarstwowy produktu sa identycz¬ ne z odpowiednim widmem i chromatogramem próbki wzorcowej.Przyklad X. Powtórzono reakcje jak w przy¬ kladzie IX, przy czym zamiast trójchlorku fosforu stosuje sie 0,92 g dwumetoksychlorofosfiny.Otrzymuje sie 1,17 g (92%) kwasu 7-amino-3-me- tylo-Zl3-cefemokarboksylowego-4 w postaci bialych krysztalów topiacych sie z rozkladem w tempera¬ turze 225°C.Tablica I Grupy zabezpieczajace (C2H5)2PC1 (iso-C3H70)2PCl (n-C4H90)~PCl (C6H50)2PC1 (CeHnO)2PCl C6H5POCl2 Stosunek molowy 1.2 1.2 1.2 1.3 1.3 0.8 Wydajnosc % 90 91 89 87 88 70 | Przyk lad XI. Powtórzono reakcje jak w przykladzie IX, stosujac zamiast trójchlorku fosfo¬ ru 0,91 g 2-chloro-1,3,2-dioksafosforanu.Otrzymano 1,12 g (88%) kwasu 7-amino-3-mety- lo-Zl3-cefemokarboksylowego-4, w postaci bialych krysztalów topiacych sie z rozkladem w tempera¬ turze 224°C.W tablicy II podano rezultaty stosowania wymie¬ nionych grup zabezpieczajacych.Tablica II Grupa zabezpieczajaca CHaPCls CH3OPCl2 CvH5OPCl2 n-C3H7OPCl2 n-C ClCH2CH2OPCl2 ClCH2CH2CH2OPCl2 CH3CHCH2OPCl2 C1CH,CHCH2 OPCZ2 CH3ÓCH£CH2OPCl2 C2H5OCH2CH2OPCl2 (CH30).2SiCl2 (C2H50)2SiCl2 (n-C3H70)2SiCl2 (CH3OCH2CH20)2SiCl2 (ClCH2CH20)3SiCl wzór 35 SiCl4 ClCH2CH2OPOCl2 CiCH2CHCH2OPOCl2 Cl CH0CHCH2OPOC12 Cl CH3OCH2CH,OPOCl2 C6H5OPOCl2~ CcH5CH2OPOCl2 C2H2OPOCl2 n-CsH7OPOCl2 n-C4H9OPOCl2 SOCl2 C2H5OCOCl C6H5CH2OCOCl C13C—COC1 C2H5OSOCl C4H90S02C1 (C2H50)2A1C1 | wzór 9 Stosunek molowy (K8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.9 0.8 0.8 0.8 0,8 0.8 0.8 0.8 0.8 08 12 0*8 0*6 00 1-8 1.0 0.1 0.1 0.1 0;i 0.1 - 0.1 0.7 1.2 1.2 1.0 1.0 1.2 1.0 1.1 Wydajnosc %\ r 85 91 87 85 88 84 79 78 81 87 85 89 87 87 85 79 84 57 56 48 52 64 84 72 74 74 73 41 44 29 65 37 48 42 89 | Przyklad XII. Do 2 g kwasu 7-fenoksyace- tamido-3-metylo-Z|s-cefemokarboksylowego-4, w 30 ml chlorku metylenu dodaje sie 2,8 g N,N-dwume- tyloaniliny, nastepnie wkrapla w temperaturze °C do 15°C, 1 g tlenochlorku fosforu i calosc miesza w tej temperaturze przez 1 godzine. Mie¬ szanine reakcyjna chlodzi sie nastepnie do tempe¬ ratury —40°C do —30°C, dodaje stopniowo 1,3 g pieciochlorku fosforu i w tej temperaturze prowa¬ dzi reakcje przez 2 godziny.Po kolejnym ochlodzeniu mieszaniny do. tempe¬ ratury —50°C do —45°C wkrapla sie 6,75 g n-bu¬ tanolu zawierajacego kilka kropli N,N-dwumetylo- aniliny uwazajac aby temperatura nie przekroczyla —40°C i w tej temperaturze prowadzi sie reakcje w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 20 ml wody z lodem, miesza w ciagu 15 minut, warstwe wodna oddziela, a warstwe organiczna ekstrahuje niewielka iloscia wody. Po doprowadze¬ niu pH chlodzonej lodem warstwy wodnej do war¬ tosci 3,5 za pomoca weglanu amonowego miesza sie ja jeszcze przez 2 godziny. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda i acetonem. Otrzy¬ muje sie 1,05 g (86%) kwasu 7-amino-3-metylo-Zl3- -cefemokarboksyiowego-4 w postaci bialych kry¬ sztalów topiacych sie z rozkladem w temperaturze 255°C.Przyklad XIII. Powtarza sie reakcje jak w przykladzie XIX stosujac zamiast tlenochlorku fo- 40 45 50 55 6084 450 11 sforu 0,85 g tlenku metylodwuchlorofosfiny.Otrzymuje sie 1,04 g (85%) kwasu 7-amino-3- -metylo-Zl8-cefemokarboksylGwego-4 w postaci bia¬ lych krysztalów topiacych sie z rozkladem w tem¬ peraturze 225°C.W tablicy III podano wyniki stosowania wymie¬ nionych grup zabezpieczajacych.Tablica III Grupa zabezpieczajaca C6H5OPCl2 (CcHbCH20)2PCl Stosunek molowy 1 1.2 Wydajnosc % 00 OO CC 00 Przyklad XIV. Do chlodzonej w lodzie do temperatury 0°C—5°C mieszaniny 2,2 g soli sodowej cefalotyny, 30 ml chlorku metylenu i 1,8 g N,N- -dwumetyloaniliny wkrapla sie 0,8 g pieciochlorku fosforu i miesza ja w tej samej temperaturze, przez 30 minut. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury —50°C do —45°C dodaje sie 1,15 g pieciochlorku fosforu i w tej samej temperaturze prowadzi reakcje przez dalsze 2 godziny, poczem mieszanine oziebia do temperatury —60°C i doda¬ je, kroplami, 6 g n-butanolu zawierajacego kilka kropli N-metylomorfoliny, uwazajac, aby tempe¬ ratura nie przekroczyla —45°C.Po dwugodzinnym mieszaniu w tej temperaturze mieszanine reakcyjna wylewa sie do 20 ml wody z lodem, miesza przez 15 minut, oddziela warstwe wodna, warstwe organiczna ekstrahuje niewielka iloscia wody. Po doprowadzeniu pH chlodzonej lo¬ dem wiarstwy wodnej do wartosci 3,5 za pomoca weglanu amonowego, miesza sie ja przez 2 go¬ dziny. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i acetonem. Otrzymuje sie 1,0 g (72%) kwasu 7-aminocefalosporanowego w postaci bialych kry¬ sztalów.Przyklad XV. Powtórzono reakcje jak w przykladzie XIV, stosujac zamiast pieciochlorku fo¬ sforu 0,43 g czterochlorosilanu.Otrzymuje sie 0,63 g (46%) kwasu 7-aminocefa¬ losporanowego w postaci bialych krysztalów.W tablicy IV wyniki stosowania wymienionych grup zabezpieczajacych i wyniki reakcji przepro¬ wadzonych w analogiczny sposób przy uzyciu tych grup.Tablica IV Grupa zabezpieczajaca C4H9OBCl2 ClCH?CH,OPCl vClCH2CH20)2SiCl2 Stosunek molowy 0.5 0.5 0.5 Wydajnosc % 37 88 92 | Przyklad XVI. Do zawiesiny 2 g kwasu 7-fe- nyloacetamido-3-metoksymetylo-zl8 - cefemokarbo- ksyIowego-4, w 30 ml chlorku metylenu dodaje sie 0,6 g trójetyloaminy i 1,35 g N,N-dwumetyloanili- ny, a nastepnie chlodzac lodem do temperatury °C—20°C wkrapla 0,6 g trójchloriku fosforu i ca¬ losc miesza w tej temperaturze przez 30 minut.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury — 45°C do —40°C dodaje stopniowo 1,1 g piecio- 12 chlorku fosforu i prowadzi reakcje w tej samej temperaturze przez 2,5 godziny. Po kolejnym ochlo¬ dzeniu mieszaniny do temperatury —50°C do —45°C Wkrapla sie 5,7 g n-butanolu zawierajacego kilka kropli N-N-dwumetyloaniliny uwazajac aby temperatura nie przekroczyla —45°C i prowadzi sie reakcje w temperaturze —40°C do —20°C przez 2 godziny.Mieszanine reakcyjna wylewa sie nastepnie do io 20 ml wody z lodem, miesza w ciagu 15 minut, oddziela warstwe wodna, a warstwe organiczna ekstrahuje niewielka ilosci^ wody. Po doprowadze¬ niu odczynu chlodzonej lodem warstwy wodnej do pH = 3,5 za pomoca weglanu amonowego miesza sie ja jeszcze przez 2 godziny. Wytracone kryszta¬ ly odsacza sie, przemywa woda i acetonem. Otrzy¬ muje sie 1,23 g (86%) kwasu 7-amino-3-metoksy- metylo-Zl3-cefemokarboksylowego-4 w postaci bia¬ lych krysztalów.Przyklad XVII. Do zawiesiny 2 g kwasu 7- -fenyloacetamido-3 - metylotiometylo - A3 - cefemo- karboksylowego-4 w 30 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 0,6 g trójetyloaminy i 1,3 g N,N-dwumety- loaniliny, a nastepnie, chlodzac lodem, wkrapla 0,6 g trójchlorku fosforu w temperaturze 15°C do °C i calosc miesza w tej temperaturze przez 30 minut.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury - —45°C do —40°C, daje stopniowo 1,1 g piecio- chlorku fosforu i prowadzi reakcje w tej samej temperaturze przez 2,5 godziny. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna oziebia sie do tem¬ peratury —50° do —45°C, wkrapla 5,5 g n-butanolu zawierajacego kilka kropli N,N-dwumetyloaniliny uwazajac aby temperatura nie przekroczyla —45°C i w tej temperaturze prowadzi reakcje przez 2 go¬ dziny.Mieszanine te wylewa sie nastepnie do 20 ml wo¬ dy z lodem, miesza w ciagu 15 minut, oddziela 40 warstwe wodna, a warstwe organiczna ekstrahuje niewielka iloscia wody. Po doprowadzaniu pH chlodzonej lodem warstwy wodnej do wartosci 3,5 za pomoca weglanu amonowego miesza sie ja jesz- . cze przez 2 godziny. Otrzymuje sie 1,26 g (87%) 45 kwasu 7-amino-3-metylotiometylo - A* - cefemokar- bdksylowego-4 w postaci bialych krysztalów. PL