KR790001399B1

KR790001399B1 - 반합성 세팔로스포린 제조용 중간화합물의 제법

Info

Publication number: KR790001399B1
Application number: KR7601062A
Authority: KR
Inventors: 에취 셀스테트 죤
Original assignee: 어니스트 티. 하아퍼; 아메리칸 홈 푸로덕트스 코포레이숀
Priority date: 1976-04-28
Filing date: 1976-04-28
Publication date: 1979-10-02

Abstract

내용 없음.

Description

반합성 세팔로스포린 제조용 중간화합물의 제법

본 발명은 반합성 세팔로스포린 유도체의 제조에 유용한 일반식(I)로 표시된 포스포릴화세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

식중, Z 및 Z¹은 각각 유기치환기로서, 서로 결합하여 인원자와 함께 헤테로 환을 형성하며,

Y는 수소 또는 아실기를 표시한다.

일반식 (1)의 화합물은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 유효한 항균작용을 갖는 비독성 세팔로스포린 유도체의 제조에 사용되는 중간화합물로서 유용하다.

본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음 일반식(1가)로 표시된 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

식중,

n은 0-1의 정수이며,

R은 수소, 2-8개의 탄소원자를 갖는(저급)알카노일옥시(예컨대 : 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시등), 아릴옥시, 4급암모니움기(예컨대 : 피리디니움, 퀴놀리니움, 피콜리디움등)로 부터 선택된 기이고,

R³은 인원자가 5가일때 산소(=0)를 표시하며,

R⁵는 수소및 유기아실기로 부터 선택된 기이고,

R¹및 R²는 (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴(저급)알킬옥시, 아릴(저급)알킬티오, 할로겐, (저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 할로(저급)알킬 및 다음과 같은 구조식의 치환기로부터 선택된 기를 표시한다.

특히 R¹및 R²는 결합되어 인원자와 함께 다음과 같은 환을 형성하는 것이 좋다.

또는

상기식에서,

m은 1-6의 정수이고,

R⁴는 수소 및 1-3개의 (저급)알킬기로 구성된 기로 부터 선택된 기를 표시하며,

X는 유황, 산소 및 메틸렌으로 구성된 기로 부터 선택된 기를 표시하되, 특히 적합한 것은 산소이다. 본 명세서에서 "(저급)알킬"이라함은 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(예컨대 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 헥실, 2-에틸프로필 등)를 의미하며, "(저급)알콕시"이라함은 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기(예컨대 : 메톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 1,1-디메틸부톡시등)를 의미한다.

또한 "할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 포함하며, "아릴옥시"라 함은 펜옥시, 나프톡시를 의미하거나, 질소, 산소 및 유황으로 부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 내포한 5-7원환의 불포화 헤테로환을 의미한다. "아릴(저급)알킬옥시"라 함은 환의 탄소원자를 통하여 (저급)알킬옥시기에 결합된 아릴환을 의미하는 것으로 예컨대 아릴(저급)알킬옥시로서는 벤질옥시, 펜에틸옥시등이 있다. 한편, "아릴"의 예로는 페닐과 나프틸이 있으며, "아릴(저급)알킬"의 예로는 벤질 및 펜에틸이 있다. "(저급)알킬티오"라 함은 티오메틸, 티오부틸, 티오이소프로필등을 의미하고, "아릴티오"라 함은 페닐티오, 클로로페닐티오, 메틸페닐티오, 메톡시페닐티오등을 의미하며, "아릴(저급)알킬티오"의 예로는 벤질티오, 펜에틸티오, 클로로펜에틸티오등이 있다.

R⁵로서 표시된 아실기는 유기 카르복실산이나 유기 설폰산 또는 이들의 반응성 기능유도체로부터 유도된 것이다.

R⁵로서 표시된 아실기중 적합한 것은 다음과 같은 일반식을 갖는 기로 부터 선택된 것으로서, 이중에 유리아미노기를 갖는 것은 다음에 유리 염가로 전환될 수 있는 산 부가염의 형태로 존재한다.

식중,

R⁶및 R⁷은 수소 및 (저급)알콕시로 부터 선택된 것이고,

R⁸은 수소, (저급)알킬 및 페닐로 부터 선택된 것이며,

R⁹및 R¹⁰은 수소 및 할로겐으로 부터 선택된 것이고,

R¹¹및 R¹²는 수소, 할로겐, (저급)알킬, (저급)알콕시, 페닐 및 펜옥시로 부터 선택된 것이며,

R¹³은 수소, (저급)알킬 및 아릴로 부터 선택된 것이고,

a는 0-1의 정수를 표시하며,

b는 0-5의 정수를 표시하고,

c는 0-2의 정수를 표시하며,

d는 1-3의 정수를 표시하되,

단 a가 0일때 d는 1보다 큰 정수이고,

a가 1일때 d는 3이하의 정수이다.

본 발명의 방법을 반응식에 따라 표시하면 다음과 같다.

상기 반응식에 있어서, M은 수소, 알카리금속(예컨대 : 나트륨, 칼리움 등) 및 3급아민(예컨대 : 트리에틸아민, 디메틸아닐린)등으로 부터 선택된 것이며,

R¹⁵는 공지된 다수의 천연 및 합성 세팔로스포린에 함유된 기로부터 선택된 치환기이다.

천연 세팔로스포린으로 부터 선택된 치환기의 예를들면 2-티에닐메틸, (세팔로틴) : 4-아미노-4-카르복시-n-부틸, (세팔로틴 C)등이 있으며, 기타 세팔로스포린 화합물은 미국특허 제3499909호, 제3093638호, 및 제3207755호 등에 기술되어 있다.

출발물질로서 사용한 천연 또는 합성 세팔로스포린류는 용이하게 구입할수 있거나 문헌에 기술되어 있다. 이밖에 일반식(2)의 할로겐화인화합물도 용이하게 구입할 수 있으며 또한 구입할수 없을 경우에도 화학문헌에 기재되어 있고 당해기술분야에 공지된 표준 유기합성공정에 따라 용이하게 합성할 수 있다.

일반식(2)의 할로겐화인과 반응시키는데 사용하는 일반식(1)의 출발물질로서 천연 세팔로스포린을 사용하는 것이 적합하지만, 본 발명의 방법은 이들 출발물질에만 국한되는 것은 아니며, 합성세팔로스포린도 역시 일반식(1)의 범위에 속하는 반응물질로서 사용하여 실시할 수 있다.

일반식(2)의 범위에 속하는 특수한 할로겐화인의 예를들면 옥시염화인, 3염화인, 디페닐 포스포로클로리데이트, 포스포로클로리데이트, 페닐포스포로디클로리데이트, 에틸 포스포로클로리데이트, 싸이클에틸렌 포스포로클로리데이트, 디에틸포스포로클로리데이트, 디에틸 포스포로클로리다이트, 에틸포스포로클로리다이트, 싸이클에틸렌포스포로클로리다이트(2-클로로,1,3,2-디옥사포스폴레인), 싸이클프로필렌포스포로클로리다이트(2-클로로-1,3,2-디옥사포스포리네인)등이 있다.

일반식(1)의 화합물과 일반식(2)의 화합물과의 반응은 특히 무수불활성, 비극성 용매와 산 결합제의 존재하에 실시하는 것이 좋다. 반응은 약 -40℃내지 약 +10℃범위의 온도에서 실시하는 것이 좋다. 일반식(1)로 표시되는 화합물의 일반식(2)의 화합물에 대한 몰비는 약 0.5 : 1-3 : 1이며 적합하기로는 약 1 : 1이다. 몰비가 1 : 1 이상이고 R¹이나 R²중 최소한 하나가 할로겐이면 2량체 또는 3량체가 얻어진다.

산결합제로서 적당한 것은 3급 아민류, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 퀴놀린, 피리딘, 루티딘 등과 알카리금속 탄산염류, 알카리토금속 탄산염류등이며, 당해기술분야에 알려진 기타산결합제도 사용할 수 있다. 특히 산 결합제로서 적당한 것은 약 염기성 3급 아민이다. "강염기성 아민류"는 10^-3-10^-6범위의 해리상수를 갖거나 이와 비슷한 염기도를 가지며 "약염기성아민류"는 10^-8-10^-11범위의 해리상수를 갖는다.

일반식(1)의 화합물과 포스포릴화제와의 반응에 유용한 용매는 무수 비하이드록실 유기용매로서, 톨루엔과 같은 탄화수소 : 염화 메틸렌, 클로로포름 및 클로로벤젠과 같이 염소화된 용매 : 디에틸에테르, 트테라하이드로푸란과 같은 에테르류 및 메틸이소부틸케톤, 디메틸포름아마이드, 초산에틸, 아세토니트릴등이 있으며, 특히 적합한 용매는 염소화된 용매이다.

일반식(3)의 카르복시로 보호된 세팔로스포린은 산 수용체의 존재하에 산 염화물과 반응시키면 일반식(4)의 대응하는 아미노 할라이드로 전환된다. 적당한 산할라이드의 예를들면 5염화인, 포스겐, 옥시염화인, 염화옥살릴, P-톨루엔염화설폰산, 5브롬화인 등이 있다. 산수용체는 산결합제로서, 일반식(1)의 화합물과 일반식(2)로 표시된 화합물과의 반응에 대해서 앞서 기술한 것중에 어느것이나 사용할 수 있다. 아미노할라이드 화합물의 형성반응은 무수조건하에 0℃이하의 온도, 특히 -10℃내지 -65℃사이에서 실시하는 것이 좋다. 반응시에는 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 디에틸에테르 또는 상술한 기타용매와 같은 비활성 유기용매를 사용한다. 일반식(3)으로 표시된 중간화합물은 분리할 필요가 없으므로(분리할수도 있음), 일반식(1)의 화합물과 일반식(3)의 화합물을 산할라이드와 반응시킬때 사용한다. 일반식(4)로 표시된 화합물의 형성반응에 사용되는 산할라이드는 약간 과량, 즉 약 10% 이상의 과량으로 사용한다.

일반식(4)의 이미노할라이드 화합물은 무수조건하에 약 -10℃이하의 온도, 적합하기로는 약 -30℃내지 -60℃사이의 온도에서 1급 알콜 또는 2급알콜(R⁶OH)과 반응시키면 일반식(5)로 표시되는 이미노에테르하이드로 할라이드로 전환된다. 이 온도에서 카르복실 보호기는 분해되지 않는다. R^a의 예를들면 (저급)알킬, 하이드록시(저급)알킬, 페닐(저급)알킬, 탄소원자수 4-8개의 싸이클로알킬, (저급)알콕시(저급)알킬, 아릴옥시(저급)알킬등이 있다.

1급 및 2급 알콜 화합물의 예를들면 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 아밀알콜, 벤질알콜, 2-페닐에탄올-1, 싸이클로헥실알콜, 1,6-헥산디올, 2-메톡시에탄올, 2-이소프로폭시에탄올, 2-부톡시에탄올, 2-P-클로로펜옥시에탄올, 2-(P-메톡시벤질옥시)-에탄올, 디클리콜등이 있다.

이미노에테르 결합은 -20℃이하의 온도, 적합하기로는 -30℃내지 -60℃사이의 온도에서 물로 가수분해하면 카르복시 보호기가 제거되지 않고 분해된다.

일반식(6)의 화합물이 형성된 후, 이 화합물을 상술한 산 결합제의 존재하에 -60℃내지 실온사이의 온도, 적합하기로는 0℃이하의 온도에서 아실화하면 일반식(7)의 화합물이 생성된다. 특히 산결합제는 약염기성 아민이 좋다. 일반식(6)의 화합물로 부터 할로겐화수소를 제거하고 즉시 6-아미노기를 아실화하려면 산결합제를 충분히 사용해야 한다. 이 반응을 수행할때는 아실화제를 산수용체보다 과량으로 사용한다.

아실화제로서 적합한 것은 할로겐화 카르복실산, 무수카르복실산, 기타 카르복실산이나 무기산류와의 혼합무수물 : 티올 에스테르 및 페놀에스테르와 같은 에스테르류 : 락톤류 : 카르보디이미드류 또는 N,N¹-카르복실-디이미다졸류와의 카르복실산등이다.

특히 적합한 아실화제의 예를들면 펜옥시아세틸 클로라이드, 2,6-디메톡시벤조일 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 2-펜옥시프로피오닐 클로라이드, 2-펜옥시부틸클로라이드, 염산 D(-)페닐 클리살클로라이드염산염, 1-아미노싸이클펜탄카르복실산 클로라이드염산염, 2-아미노-2-카르복시인단산 클로라이드염산염, 2-에톡시나프토일 브로마이드 및 3-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-이속사졸-4-카르보닐 클로라이드등이 있다.

일반식(7)의 아실화 세팔로스포린은 아실기가

- 또는

-아미노기를 함유하면 하이드로 할라이드염으로서 얻어진다. 일반식(7)의 중간화합물은 이를 가수분해시켜 카르복실 보호기를 제거하면 일반식(8)로 표시되는 반합성 세팔로스포린 화합물로 전환된다. 이 생성물이 하이드로 할라이드염의 형태일 경우에는 당해 기술분야에 잘 알려진 중화반응에 의하여 대응하는 염기성형태로 용이하게 전환된다 예컨대 하이드로 할라이드염을 물과 혼합되는 용매의 존재하에 트리에틸아민, 중탄산나트륨등과 같은 염기를 함유한 수용액으로 처리하면 대응하는 염기성 형태로 용이하게 전환된다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

D(-)α-아미노벤질세팔로스포린

포타시움 세팔로스포린G(75g, 0.2몰)와 N,N-디메틸아닐린(DMA)(53ml, 0.418몰)을 300ml의 디클로로메탄중에서 10℃의 온도로 교반, 혼합하면서 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란-2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란(27ml, 0.3몰)을 20분간에 걸쳐 가하면 6-페닐아세트아미도세팔로스포린산, 1,3,2-디옥사포스폴란-2-일 에스테르가 얻어진다. 이생성물을 10℃에서 30분간 더 교반한 후, 온도를 -55℃로 강하시키고 5염화인 분말(45g,0.216몰)을 한번에 가하여 아세톤-드라이아이스욕중에서 계속 냉각하면서 약-45℃로 온도가 상승할때까지 방치한 후, 혼합물을 -40℃에서 2시간동안 교반하면, 6-[(

-클로로펜에틸리덴)아미노]세팔로스포린산, 1,3,2-디옥사포스폴란-2-일 에스테르가 얻어진다. 다음, 온도를 다시 -60℃로 강하시키고 67ml의 순수알콜을 가급적이면 신속히 가하여 온도가 -40℃이하로 유지되도록하여 6-[(a-에톡시펜에틸리덴)아미노]세팔로스포린산, 1,3,2-디옥사포스폴란-2-일 에스테르를 얻은다음, 이를 -40℃에서

시간동안 교반한 후, 온도를 -50℃로 강하시키고, 이 온도가 -40℃이상으로 상승하지 않도록 유지하면서 52.5g의 물을 적가한 결과 6-아미노세팔로스포린산, 1,3,2-디옥사포스폴란-2-일 에스테르 염산염이 생성되었다. 다음, 이것은 -40℃에서 철야(약 18시간동안)교반한 후, 112ml의 디메틸아닐린을 함유하는 적하깔대기를 플라스크에 장치하고, D-(-)페닐글리실클로라이드염산염 52.5g을 함유하는 250ml용량의 3각 플라스크에 구츠(Gooch)튜우브를 연결하였다.

산염화물 약

을 가하고 디메틸아닐린을 서서히 적가하고 -25℃로 온도가 상승할때까지 방치하였다. 이때 상기 두 물질은 모든 산 염화물이 30분간에 걸쳐 첨가되고 디메틸아닐린이 40분간에 걸쳐 첨가되도록 동시에 가하였으며, 혼합물중에 산염화물이 디메틸아닐린에 비하여 항상 많이 존재하도록 배려하였다. 다시 40분 경과하여 반응혼합물이 거의 투명해진 후 D(-)-

-아미노페닐아세트아미도페니실란, 1,3,2-디옥사포스폴란-2-일 에스테르의 염산염을 700ml의 물에 주입하고 플라스크를 100ml의 물로 수세하여 D (-)-

-아미노벤질팔로스포린을 얻었다. 수성 혼합물을 빙욕중에서 15분간 신속히 교반하고 슈퍼-셀(super-sell)을 가하여 혼합물을 여과한 후, 여과액을 200ml의 물로 세척하였다. 상을 분리한후, 수성상을 2ℓ용량의 4구 플라스크에 넣고 150ml의 초산에틸을 가하여 혼합물을 0-10℃로 냉각한 다음, 5N수산화나트륨으로 pH를 1.7로 조정하고, 37%나프탈렌설폰산 105ml을 0-10℃에서 약 10분간에 걸쳐 가하는 동안 5N수산화나트륨으로 pH를 계속 1.5-1.7로 유지하였다. 나프탈렌설폰산을 가하는 동안 결정화를 촉진하기 위하여 D (-)-

-아미노벤질 세팔로스포린의 나프탈렌설폰산염의 결정 일부를 가하고 플라스크를 긁어주었다. 0-10℃에서 6시간동안 교반한 후, D(-)-

-아미노벤질 세팔로스포린의 나프탈렌 설폰산염을 여과하여 회수하고, 이것을 pH 1.5-1.7의 냉수 250ml중에서 5분간 교반하여 여과한 다음, 여과액을 압착 및 흡인 여과하여 충분히 건조시킨 후, 250 ml의 초산에틸중에서 5분간 교반하였다. 슬러리를 여과하여 여과액을 초산에틸로 2회 세척한 결과 NVM 54.5%의 D(-)-

-아미노벤질세팔포스포린의 나프탈렌 설폰산염 109g과 이에 대응하는 수율 53%의 D(-)-

-아미노벤질 세팔로스포린의 나프탈렌 설폰산염이 생성되었다. 이 염은 미국특허 제3487073호에 기술된 표준 이소프로판올 공정에 의하여 무수암피실린으로 전환되였다.

본 발명의 방법에 의하여 제조될 수 있는 것으로 카르복실기가 보호된 특정한 세팔로스포린류의 예를들면 다음 실시예 2-3에 기재된 바와같다.

[실시예 2]

식중,

R¹,R²,R³,R¹+R²및

N은 다음과 같다.

[실시예 3]

식중,R¹,R²,R³,R¹+R²및

N은 다음과 같다.

본 발명의 방법에 의하여 제조될 수 있는 대표적인 기타 화합물의 예를들면 다음 표 1및 표 2에 표시된 바와같다.

[표 1]

[표 2]

7-ACA:7-아미노세팔로스포란산 임.

Claims

본문에 상술한 바와같이, 다음 일반식(I)의 세팔로스포란네이트 유도체를 약 -40℃내지 약 +10℃범위의 온도에서 산수용체와 불활성 유기용매의 존재하에 다음 일반식(2)의 포스포릴화제와 반응시켜 다음 일반식(3)의 화합물을 얻고, 이 화합물을 약 -10℃이하의 온도에서 산수용체의 존재하에 산할라이드와 반응시켜 생성된 해당하는 이미노 할라이드 화합물을 약 -10℃이하의 온도에서 알콜과 반응시켜 해당하는 이미노에테르 화합물을 얻은 다음, 이 이미노에테르 화합물을 약 -20℃이하의 온도에서 가수분해하여 다음 일반식(6)으로 표시된 화합물의 하이드로 할라이드염을 얻고, 이 하이드로할라이드염을 산수용체의 존재하에 아실화제와 반응시켜 생성된 아실화합물을 가수분해하여 다음 일반식(8)의 세팔로스포란산 유도체를 제조하는 방법.

식중,

n은 0-1의 정수이며,

R은 수소, 2-8개의 탄소원자를 갖는 (저급)알카노일옥시(예컨대 : 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시등), 아릴옥시, 4급암모니움기(예컨대 : 피리디니움, 퀴놀리디움, 피콜리니움등)도 부터 선택된 기이고,

R³은 인원자가 6가일때 산소(=0)를 표시하며,

R⁵는 수소 및 유기아실기로 부터 선택된 기이고,

R¹⁵는 천연 및 합성 세팔로스포린류에 함유된 것으로 부터 선택된 기를 표시하며,

R¹및 R²는 (저급)알콕시, (저급)알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴(저급)알킬옥시, 아릴(저급)알킬티오, 할로겐, (저급)알킬, 아릴, 아릴(저급)알킬, 할로(저급)알킬옥시, 할로(저급)알킬 및 다음과 같은 구조식의 치환기로 부터 선택된기를 표시한다.

특히 R¹및 R²는 결합되어 인원자와 함께 다음과 같은 환을 형성하는 것이 좋다.

상기 식에서

m은 1-6의 정수이고,

R⁴는 수소 및 1-3개의 (저급)알킬기로 구성된 기로 부터 선택된 기를 표시하며,

X는 유황, 산소 및 메틸렌으로 구성된 기로 부터 선택된 기를 표시하되, 특히 적합한 것은 산소이다.