JPS6348286A - イミノ化合物およびその製法 - Google Patents
イミノ化合物およびその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は抗菌性7α−メトキシオキサセファロスポリ
ンの合成中間体として有用な7−イミノオキサセフエム
化合物(I)とその製造法に関する。
ンの合成中間体として有用な7−イミノオキサセフエム
化合物(I)とその製造法に関する。
(式中、
Rはスルフェニル基またはハロゲンg子t−1R1はセ
ファロスポリンの一価または二価の3位置換基を、 R2はカルボキシ保護基を、 点線は3,4−または3,3′−二重結合の存在を それぞれ示す) オキサセファロスポリンの7位にスルフェニルイミノま
たはハロイミノ基を有する化合物は未だ知られていない
。今回、発明者はかかる化合物を効率的に合成し、これ
が7β−アミノ−7α−メトキシオキサセファロスポリ
ンの合成に有利に利用できることを確認し、この発明を
完成した。
ファロスポリンの一価または二価の3位置換基を、 R2はカルボキシ保護基を、 点線は3,4−または3,3′−二重結合の存在を それぞれ示す) オキサセファロスポリンの7位にスルフェニルイミノま
たはハロイミノ基を有する化合物は未だ知られていない
。今回、発明者はかかる化合物を効率的に合成し、これ
が7β−アミノ−7α−メトキシオキサセファロスポリ
ンの合成に有利に利用できることを確認し、この発明を
完成した。
[各基の説明]
Rで表わされるスルフェニル基は直鎖、分枝または環状
のIC〜5Cアルキルスルフユニルもしくは単環また番
j双環で炭素環または異項環のアリールスルフェニルで
ある。Rで表わされるハロゲンとしては塩素または臭素
が好ましい。
のIC〜5Cアルキルスルフユニルもしくは単環また番
j双環で炭素環または異項環のアリールスルフェニルで
ある。Rで表わされるハロゲンとしては塩素または臭素
が好ましい。
R1で表わされるセファロスポリンの一価または二価の
3位置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、IC〜5C
アルカノイルオキシ アルコキシ、IC〜5Cアルキルチオ、IC〜5Cアル
ケニルチオ、IC〜5Cアルキル、IC〜5Cアルキリ
デン、IC〜5Cアルケニル、異原子として窒素、酸素
または,硫黄1〜4個を含む異項環チオ(とくにヒドロ
キシ、オキソ、IC〜5Cアルキル、IC〜5C置換ア
ルキル、IC−5C 7 ルコキシなどの置換基を有し
ていてもよいトリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、チ
アジアゾリルチオ、トリアジニルチオなど)、ピリジニ
オメチル、置換ピリジニオメチル、ハロゲノメチル、ヒ
ドロキシメチル、IC〜5Cアルコキシメチル、IC〜
5Cアルカノイルオキシメチル、IC〜5Cハロアルカ
ノイルオキシメチル5CCハロアルキルチオメチル5−
Cハロアルキルチオメチル、IC〜5Cシアノアルキル
チオメチル、カルバモイルオキシメチル、前記異項環チ
オ基置換メチルなどセファロスポリンの3′位置換基と
して知られている基である。
3位置換基としてはヒドロキシ、ハロゲン、IC〜5C
アルカノイルオキシ アルコキシ、IC〜5Cアルキルチオ、IC〜5Cアル
ケニルチオ、IC〜5Cアルキル、IC〜5Cアルキリ
デン、IC〜5Cアルケニル、異原子として窒素、酸素
または,硫黄1〜4個を含む異項環チオ(とくにヒドロ
キシ、オキソ、IC〜5Cアルキル、IC〜5C置換ア
ルキル、IC−5C 7 ルコキシなどの置換基を有し
ていてもよいトリアゾリルチオ、テトラゾリルチオ、チ
アジアゾリルチオ、トリアジニルチオなど)、ピリジニ
オメチル、置換ピリジニオメチル、ハロゲノメチル、ヒ
ドロキシメチル、IC〜5Cアルコキシメチル、IC〜
5Cアルカノイルオキシメチル、IC〜5Cハロアルカ
ノイルオキシメチル5CCハロアルキルチオメチル5−
Cハロアルキルチオメチル、IC〜5Cシアノアルキル
チオメチル、カルバモイルオキシメチル、前記異項環チ
オ基置換メチルなどセファロスポリンの3′位置換基と
して知られている基である。
R2で表わされるカルボキシ保護基としては、好ましく
はIC−15Cのカシレボキシ堡護基、例えばアルキル
エステル基(メチル、メトキシメチル、エチル、エトキ
シメチル、ヨードエチル、プロピル、イソプロピル、エ
トキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエ
チル、ブチル、イソブチル、トリクロロエチル、t−ブ
チル、アリルなど)、アルケニルエステル基(ビニL,
プロペニル、プレニルなど)、アラルキルエステル基(
ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキ
シベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミ
ノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナシ
ルなど)、アリールエステル基(ヘンタクロロフェニル
、インダニルなど)、N−ヒドロキシアミン化合物のエ
ステル(アセトンオキシム、アセにフェノンオキシム、
アセトアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イミド、
N−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルを構成す
る基5、’1’ー*素置換2〜12C置換アルキルエス
ンル基(ア゛ルカノイル才キシアルキル、アルコキシホ
ルミルオキシアルキル、アルコキシアルキル、2−オキ
サシクロアルキル、2−オキソ−1、3−ジオキソレニ
ルメチルなど)、置換アラルキルエステル基(フェナシ
ル、フタリジルなど)、アリ“−ルエステル基(フェニ
ル、キシリル、インダニルなど)、炭酸またはカルボン
酸との酸無水物などを構成する基などである。この保護
基部分は各種置換分を有していてもよい。これらのカル
ボキシ保護基は最終目的物においては脱離してしまう.
ので、保−護の目的を達するものであれば、そめ構造は
必ずしも重要な意味をもたないことが多く、広範囲な均
等基を利用できる。
はIC−15Cのカシレボキシ堡護基、例えばアルキル
エステル基(メチル、メトキシメチル、エチル、エトキ
シメチル、ヨードエチル、プロピル、イソプロピル、エ
トキシエチル、メチルチオエチル、メタンスルホニルエ
チル、ブチル、イソブチル、トリクロロエチル、t−ブ
チル、アリルなど)、アルケニルエステル基(ビニL,
プロペニル、プレニルなど)、アラルキルエステル基(
ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキ
シベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミ
ノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナシ
ルなど)、アリールエステル基(ヘンタクロロフェニル
、インダニルなど)、N−ヒドロキシアミン化合物のエ
ステル(アセトンオキシム、アセにフェノンオキシム、
アセトアルドキシム、N−ヒドロキシこはく酸イミド、
N−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステルを構成す
る基5、’1’ー*素置換2〜12C置換アルキルエス
ンル基(ア゛ルカノイル才キシアルキル、アルコキシホ
ルミルオキシアルキル、アルコキシアルキル、2−オキ
サシクロアルキル、2−オキソ−1、3−ジオキソレニ
ルメチルなど)、置換アラルキルエステル基(フェナシ
ル、フタリジルなど)、アリ“−ルエステル基(フェニ
ル、キシリル、インダニルなど)、炭酸またはカルボン
酸との酸無水物などを構成する基などである。この保護
基部分は各種置換分を有していてもよい。これらのカル
ボキシ保護基は最終目的物においては脱離してしまう.
ので、保−護の目的を達するものであれば、そめ構造は
必ずしも重要な意味をもたないことが多く、広範囲な均
等基を利用できる。
前記各基のアルキル部分は直鎖、分枝または環状のアル
キルであって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ
、アミン、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
カルボキサミド、ホルムイミドイルアミノ、オキソ、ア
シル、アルキル、ハロゲン、保護カルボキシ、カルバモ
イルなどの置換基を有していてもよいものとする。
キルであって、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ
、アミン、アシルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、
カルボキサミド、ホルムイミドイルアミノ、オキソ、ア
シル、アルキル、ハロゲン、保護カルボキシ、カルバモ
イルなどの置換基を有していてもよいものとする。
アシル部分は直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単
環または双環の、ヘテロ原子を有していてもよいアロイ
ル、アラルカッイル ルケノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
、カルバモイル ボアラルコキシ、スルホなどのアシル基である。
環または双環の、ヘテロ原子を有していてもよいアロイ
ル、アラルカッイル ルケノイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
、カルバモイル ボアラルコキシ、スルホなどのアシル基である。
これらのアシル基は前段のアルキル基の説明に関して例
示したような置換基を有していてもよいものとする。
示したような置換基を有していてもよいものとする。
前記各基のアリール部分は単環または双環の炭素環また
は異項環で、前記のような置換基を有していてもよい5
〜6員環のアリール基である。異項環基の代表例にはフ
リル、チェニル、ピロリル、オキサシリJ呟チアゾリル
、イミダゾリノLオキサジアゾリル、チアジアゾリル、
トリアゾリル、テアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、キノリル、ピリドピリジル、ベンゾチアゾリル基
などである。
は異項環で、前記のような置換基を有していてもよい5
〜6員環のアリール基である。異項環基の代表例にはフ
リル、チェニル、ピロリル、オキサシリJ呟チアゾリル
、イミダゾリノLオキサジアゾリル、チアジアゾリル、
トリアゾリル、テアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、キノリル、ピリドピリジル、ベンゾチアゾリル基
などである。
代表的な置換基は炭素官能基(アミノ基、ヒドロキシ基
、オキソ基、カルボキシ基などの置換分を有していても
よい直鎖、分枝または環状のアルキル基、アシル基、ア
ラルキル基、アリール基、異項環基、カルバモイル基、
カルボキシ基、シアノ基など)、窒素官能基(アミノ基
、アシルアミノ基、グアニジル基、ウレイド基、アルキ
ルアミノ基、イソチオシアノ基、イソシアノ基、ニトロ
基、ニトロソ基など)、酸素官能基(ヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、異項環オキシ基、オキ
ソ基、シアナト基、アシルオキシ基など)、硫黄官能基
(メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、異項環チ
オ、チオキソ、チオシアナト、アシルチオ、スルホ、ス
ルファモイルなど)、ハロゲン、アルキルシリル、アル
キルスタニルなどである。
、オキソ基、カルボキシ基などの置換分を有していても
よい直鎖、分枝または環状のアルキル基、アシル基、ア
ラルキル基、アリール基、異項環基、カルバモイル基、
カルボキシ基、シアノ基など)、窒素官能基(アミノ基
、アシルアミノ基、グアニジル基、ウレイド基、アルキ
ルアミノ基、イソチオシアノ基、イソシアノ基、ニトロ
基、ニトロソ基など)、酸素官能基(ヒドロキシ基、ア
ルコキシ基、アリールオキシ基、異項環オキシ基、オキ
ソ基、シアナト基、アシルオキシ基など)、硫黄官能基
(メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、異項環チ
オ、チオキソ、チオシアナト、アシルチオ、スルホ、ス
ルファモイルなど)、ハロゲン、アルキルシリル、アル
キルスタニルなどである。
[製造法コ
アーイミノオキサセフェム化合物(I)は7ξ−アミノ
オキサセフェム化合物(I[)にスルフェニル化剤また
はハロゲン化剤を作用させて製造する。
オキサセフェム化合物(I[)にスルフェニル化剤また
はハロゲン化剤を作用させて製造する。
(式中、R%R1、R2、点線は前記と同意義)好適条
件では、本発明反応は7ξ−アミンオキサセフェム化合
物(If)1当量をハロゲン化炭化水素5〜100重量
部にとかし、これにスルフニー8= ニル化剤(ハロゲン化スルフェニル)またはハロゲン化
剤(ハロゲン、ハロイミド、次亜ハロゲン酸第3級アル
キルエステル)1〜10当量を、好ましくは酸捕捉剤(
プロピレンオキシド、ピリジンなど)1〜20当量の存
在下に、−70℃〜10℃で10分〜5時間攪拌許せて
実施すると、7−イミノオキサセフエム化合物(I)を
約60〜100%の収率で製造できる。
件では、本発明反応は7ξ−アミンオキサセフェム化合
物(If)1当量をハロゲン化炭化水素5〜100重量
部にとかし、これにスルフニー8= ニル化剤(ハロゲン化スルフェニル)またはハロゲン化
剤(ハロゲン、ハロイミド、次亜ハロゲン酸第3級アル
キルエステル)1〜10当量を、好ましくは酸捕捉剤(
プロピレンオキシド、ピリジンなど)1〜20当量の存
在下に、−70℃〜10℃で10分〜5時間攪拌許せて
実施すると、7−イミノオキサセフエム化合物(I)を
約60〜100%の収率で製造できる。
[用 途]
このようにして製造される7−イミノオキサセフエム化
合物(I)は下式の反応により、高純度の7α−メトキ
シオキサセフェム化合物(I[[)を高収率で製造する
ために利用できる。
合物(I)は下式の反応により、高純度の7α−メトキ
シオキサセフェム化合物(I[[)を高収率で製造する
ために利用できる。
この反応では、過剰のメタノール中、酸2〜10当量を
一50℃〜10℃で10分〜5時間作用させる。収率は
通常60〜98%である。
一50℃〜10℃で10分〜5時間作用させる。収率は
通常60〜98%である。
[先行技術・進歩性コ
本発明メトキシ化工法は公知方法(米国化学会誌、第9
9巻、5504頁、5505頁(1977年);同、第
102巻、1690頁(1980年);欧文薬学会誌、
第27巻、2718頁、2727頁(1979)、欧文
日本化学会誌第52巻、366頁(1979)など)と
異なり、酸性条件である点に特徴がある。オキサセフェ
ムのスルフェニルイミンおよびハロイミン(I)は文献
上未発見である。
9巻、5504頁、5505頁(1977年);同、第
102巻、1690頁(1980年);欧文薬学会誌、
第27巻、2718頁、2727頁(1979)、欧文
日本化学会誌第52巻、366頁(1979)など)と
異なり、酸性条件である点に特徴がある。オキサセフェ
ムのスルフェニルイミンおよびハロイミン(I)は文献
上未発見である。
上記反応はセファロスポリンでは公知であるが生成する
化合物(III)に対応するセフェム化合物は7位異性
体の混合物である。これに対し、オキサセファロスポリ
ンに利用するこの発明では7α−メトキシ−7β−アミ
ノオキサセフェム異性体のみが立体特異的に製造できる
。
化合物(III)に対応するセフェム化合物は7位異性
体の混合物である。これに対し、オキサセファロスポリ
ンに利用するこの発明では7α−メトキシ−7β−アミ
ノオキサセフェム異性体のみが立体特異的に製造できる
。
[実施例コ
以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。
生成物の物理定数と反応条件は表にまとめて記載した。
表中、IRは波数νをcm−i値で、NMRは化学シフ
トSをppm値で、結合定数J′!!:H2値で示す。
トSをppm値で、結合定数J′!!:H2値で示す。
実施例1(R=アルキルチオ、フェニルチオ)第4表イ
ミノ化反応(その1)記載の条件下、原料化合物(I)
をジクロロメタンにとかし、プロピレンオキシドと分子
篩を加え、0℃に冷却する。これに塩化スルフェニルの
溶液を加え、同温度で1〜2時間攪拌する。反応液を濾
過して分子篩を除き、減圧濃縮すれば、第2表の対応す
るスルフェニルイミン(I)を得る。
ミノ化反応(その1)記載の条件下、原料化合物(I)
をジクロロメタンにとかし、プロピレンオキシドと分子
篩を加え、0℃に冷却する。これに塩化スルフェニルの
溶液を加え、同温度で1〜2時間攪拌する。反応液を濾
過して分子篩を除き、減圧濃縮すれば、第2表の対応す
るスルフェニルイミン(I)を得る。
実施例2(R=ベンゾチアゾリルチオ)第4表イミノ化
反応(その2)記載の条件下、原料化合物(U)をジク
ロロメタンにとかし、0℃に冷却する。これにピリジン
と塩化ベンゾチアゾリルスルフェニルの溶液を加え、同
温度で30分〜2時間攪拌する。反応液に希塩酸を加え
てふりまぜる。有機層をとり、水洗、乾燥、減圧濃縮す
れば第1表の対応するベンゾチアゾリルスルフェンアミ
ド化合物を得る。これをジクロロメタンにとかし、−7
0℃に冷却する。これにピリジンと塩素の四塩化炭素溶
液を加え、同温度で10〜30分間攪拌する。反応液に
希塩酸を加えてふりまぜる。有機層をとり、水洗、乾燥
、減圧濃縮すれば第2表の対応するスルフェニルイミン
(I)を得る。
反応(その2)記載の条件下、原料化合物(U)をジク
ロロメタンにとかし、0℃に冷却する。これにピリジン
と塩化ベンゾチアゾリルスルフェニルの溶液を加え、同
温度で30分〜2時間攪拌する。反応液に希塩酸を加え
てふりまぜる。有機層をとり、水洗、乾燥、減圧濃縮す
れば第1表の対応するベンゾチアゾリルスルフェンアミ
ド化合物を得る。これをジクロロメタンにとかし、−7
0℃に冷却する。これにピリジンと塩素の四塩化炭素溶
液を加え、同温度で10〜30分間攪拌する。反応液に
希塩酸を加えてふりまぜる。有機層をとり、水洗、乾燥
、減圧濃縮すれば第2表の対応するスルフェニルイミン
(I)を得る。
実施例3(R−クロロ)
第4表イミノ化反応(その3)記載の条件下、原料化合
物(I[)をジクロロメタンにとかし、ピリジンを加え
、0℃に冷却する。これに塩素化試薬の溶液を加え、同
温度で20分〜30分間攪拌する。反応液に希塩酸を加
えてふりまぜる。有機層をとり、水洗、乾燥、減圧濃縮
すれば第2表の対応するクロロイミン(1)を得る。
物(I[)をジクロロメタンにとかし、ピリジンを加え
、0℃に冷却する。これに塩素化試薬の溶液を加え、同
温度で20分〜30分間攪拌する。反応液に希塩酸を加
えてふりまぜる。有機層をとり、水洗、乾燥、減圧濃縮
すれば第2表の対応するクロロイミン(1)を得る。
利用例
第5表メトキシ基導入反応(その1、その2)記載の条
件下、第2表の7−イミノ原料化合物(1’)をジクロ
ロメタンとメタノールの混液にとかし、これに酸を加え
て20分〜60分間攪拌する。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム含有氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えてふりまぜる。
件下、第2表の7−イミノ原料化合物(1’)をジクロ
ロメタンとメタノールの混液にとかし、これに酸を加え
て20分〜60分間攪拌する。反応液を炭酸水素ナトリ
ウム含有氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えてふりまぜる。
有機層をとり、水洗、乾燥、減圧濃縮すれば第3表の対
応する7α−メトキシ−7β−アミノオキサセフェム化
合物(III)を得る。
応する7α−メトキシ−7β−アミノオキサセフェム化
合物(III)を得る。
(以下余白)
Claims (3)
- (1)下記化学式で示される7−イミノオキサセフエム
化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 Rはスルフエニル基またはハロゲン原子を、 R^1はセフアロスポリンの一価または二価の3位置換
基を、 R^2はカルボキシ保護基を、 点線は3,4−または3,3’−二重結合の存在をそれ
ぞれ示す) - (2)7−アミノオキサセフエム化合物(II)またはそ
の塩にスルフエニル化剤またはハロゲン化剤を作用させ
て特許請求の範囲(1)の7−イミノオキサセフエム化
合物( I )を合成する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)▲数式、化学
式、表等があります▼( I ) - (3)特許請求の範囲(1)の7−イミノオキサセフエ
ム化合物( I )に酸の存在下、メタノールを作用させ
て7α−メトキシ−7β−アミノオキサセフエム化合物
(III)を合成する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )▲数式、化
学式、表等があります▼(III)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61191900A JPS6348286A (ja) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | イミノ化合物およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61191900A JPS6348286A (ja) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | イミノ化合物およびその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6348286A true JPS6348286A (ja) | 1988-02-29 |
Family
ID=16282314
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61191900A Pending JPS6348286A (ja) | 1986-08-15 | 1986-08-15 | イミノ化合物およびその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6348286A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002105084A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-10 | Otsuka Chem Co Ltd | 3−セフェム化合物及びその製造法 |
WO2007105253A3 (en) * | 2006-03-15 | 2007-11-01 | Carthesia S A A Di Emanuela Mi | PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES |
-
1986
- 1986-08-15 JP JP61191900A patent/JPS6348286A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002105084A (ja) * | 2000-09-29 | 2002-04-10 | Otsuka Chem Co Ltd | 3−セフェム化合物及びその製造法 |
JP4659959B2 (ja) * | 2000-09-29 | 2011-03-30 | 大塚化学株式会社 | 3−セフェム化合物及びその製造法 |
WO2007105253A3 (en) * | 2006-03-15 | 2007-11-01 | Carthesia S A A Di Emanuela Mi | PREPARATION OF (1-OXA- OR l-THIA-)3- CEPHEM DERIVATIVES |
JP2009530268A (ja) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | カルテージア, エッセ ア エッセ ディ エマヌエーラ ミリアヴァッカ エ コンパニーア | (1−オキサ−又は1−チア−)3−セフェム誘導体及び関連する中間体の調製方法 |
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