JPH0967378A - ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法 - Google Patents
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法Info
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- JPH0967378A JPH0967378A JP7220726A JP22072695A JPH0967378A JP H0967378 A JPH0967378 A JP H0967378A JP 7220726 A JP7220726 A JP 7220726A JP 22072695 A JP22072695 A JP 22072695A JP H0967378 A JPH0967378 A JP H0967378A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 各工程ごとの生成物を単離精製することな
く、工業的に有利に７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム誘導体を得る。 【解決手段】 ３−アシルアミノアゼチジノン誘導体を
塩化水素捕集剤の存在下五塩化リンと反応させてイミノ
クロル体とし、その反応液のままの状態で塩素化剤と反
応し、高収率で塩素化イミノクロル体を生成させ、その
反応液にアルコ−ルを反応させ、生成する塩素化イミノ
エ−テル体を加水分解させることにより、３−アミノア
ゼチノジン誘導体を得、これを塩基と反応させて、７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得
る。
く、工業的に有利に７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム誘導体を得る。 【解決手段】 ３−アシルアミノアゼチジノン誘導体を
塩化水素捕集剤の存在下五塩化リンと反応させてイミノ
クロル体とし、その反応液のままの状態で塩素化剤と反
応し、高収率で塩素化イミノクロル体を生成させ、その
反応液にアルコ−ルを反応させ、生成する塩素化イミノ
エ−テル体を加水分解させることにより、３−アミノア
ゼチノジン誘導体を得、これを塩基と反応させて、７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を得
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、次の一般式（６）
で示される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム誘導体の新規製造法に関するものである。
で示される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム誘導体の新規製造法に関するものである。
【０００２】
【化７】
【０００３】本発明で製造される一般式（６）で示され
る７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体
は、各種セファロスポリン系抗生物質の合成中間体とな
り得る重要な既知の化合物である。該化合物は、現在第
三世代及び第四世代の抗生物質と呼ばれているセファロ
スポリン系抗生物質の原料と成りうる構造を持つもので
ある。例えば、７位アミノ基をアシル化し、３位のクロ
ロメチル基をチオール誘導体に、あるいは４級アミン誘
導体、あるいはＷｉｔｔｉｇ反応を経由して二重結合を
持った化合物へと変え、４位のカルボン酸の保護基をは
ずすことで種々のセファロスポリン系抗生物質へ容易に
誘導することができる。
る７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体
は、各種セファロスポリン系抗生物質の合成中間体とな
り得る重要な既知の化合物である。該化合物は、現在第
三世代及び第四世代の抗生物質と呼ばれているセファロ
スポリン系抗生物質の原料と成りうる構造を持つもので
ある。例えば、７位アミノ基をアシル化し、３位のクロ
ロメチル基をチオール誘導体に、あるいは４級アミン誘
導体、あるいはＷｉｔｔｉｇ反応を経由して二重結合を
持った化合物へと変え、４位のカルボン酸の保護基をは
ずすことで種々のセファロスポリン系抗生物質へ容易に
誘導することができる。
【０００４】
【従来の技術】本発明に係る一般式（６）を合成する場
合の閉環反応としては、鳥居滋らの特開昭５８−７４６
８９号公報の反応式Ａルート及び阪中治らの特開平５−
５１３６１号公報、特開平５−７８３７１号公報および
特開平５−７８３７３号公報による反応式Ｂ及び反応式
Ｃのルートなどが挙げられる。
合の閉環反応としては、鳥居滋らの特開昭５８−７４６
８９号公報の反応式Ａルート及び阪中治らの特開平５−
５１３６１号公報、特開平５−７８３７１号公報および
特開平５−７８３７３号公報による反応式Ｂ及び反応式
Ｃのルートなどが挙げられる。
【０００５】
【化８】
【０００６】
【化９】
【０００７】
【化１０】
【０００８】しかしながら、反応式Ａは、反応途中で製
造される化合物（８）は、７位のアミノ基が保護されて
おり、本発明の化合物（６）にするためには、更に脱保
護反応が必要である。また、反応式Ｂにおいては、化合
物（５）から（６）へ至る閉環反応は本発明の閉環反応
と同じ方法であるが、その中間生成物において各々の化
合物の単離精製が必要なであり、本発明とは異なる複雑
な反応ルートである。反応式Ｃは、化合物（１２）から
（５）へ至る塩素化に際して、７位のアミノ基の保護工
程が必要であり、また塩素化後その脱保護基反応が必要
となり、工業的に有利ではない。
造される化合物（８）は、７位のアミノ基が保護されて
おり、本発明の化合物（６）にするためには、更に脱保
護反応が必要である。また、反応式Ｂにおいては、化合
物（５）から（６）へ至る閉環反応は本発明の閉環反応
と同じ方法であるが、その中間生成物において各々の化
合物の単離精製が必要なであり、本発明とは異なる複雑
な反応ルートである。反応式Ｃは、化合物（１２）から
（５）へ至る塩素化に際して、７位のアミノ基の保護工
程が必要であり、また塩素化後その脱保護基反応が必要
となり、工業的に有利ではない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、上記事
実に鑑み、上記一般式（６）で表される７−アミノ−３
−クロロメチル−３−セフェム誘導体を高収率で製造す
る方法を鋭意研究を行った結果、一般式（１）で表され
るアゼチジノン誘導体に有機溶媒中、塩化水素捕集剤の
存在下五塩化リンと反応させて得られる一般式（２）で
表されるイミノクロル体が、その反応液のままの状態で
塩素化剤と反応し、高収率で塩素化イミノクロル体を生
成すること、更には、その反応液にアルコ−ルを反応さ
せ、生成する塩素化イミノエ−テル体を加水分解させ、
次いで有機溶媒中で、塩基と反応させることにより、簡
便な連続操作で高収率で７-アミノ-３-クロロメチル-３
-セフェム誘導体を製造することができることを知見
し、本発明を完成させた。
実に鑑み、上記一般式（６）で表される７−アミノ−３
−クロロメチル−３−セフェム誘導体を高収率で製造す
る方法を鋭意研究を行った結果、一般式（１）で表され
るアゼチジノン誘導体に有機溶媒中、塩化水素捕集剤の
存在下五塩化リンと反応させて得られる一般式（２）で
表されるイミノクロル体が、その反応液のままの状態で
塩素化剤と反応し、高収率で塩素化イミノクロル体を生
成すること、更には、その反応液にアルコ−ルを反応さ
せ、生成する塩素化イミノエ−テル体を加水分解させ、
次いで有機溶媒中で、塩基と反応させることにより、簡
便な連続操作で高収率で７-アミノ-３-クロロメチル-３
-セフェム誘導体を製造することができることを知見
し、本発明を完成させた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記の
一般式（１）
一般式（１）
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ1 は、置換又は置換基を有しな
いアリ−ル基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメ
チル基を示し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を示し、
Ｒ3 は置換又は置換基を有しないアリール基を示す）で
表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集
剤の存在下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式
（２）
いアリ−ル基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメ
チル基を示し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を示し、
Ｒ3 は置換又は置換基を有しないアリール基を示す）で
表されるアゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集
剤の存在下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式
（２）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義で
ある。）で表されるイミノクロル体を生成させる第一工
程、次いで該イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、
下記の一般式（３）
ある。）で表されるイミノクロル体を生成させる第一工
程、次いで該イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、
下記の一般式（３）
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義で
ある。）で表される塩素化イミノクロル体を生成させる
第二工程、次いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下
記一般式（４）
ある。）で表される塩素化イミノクロル体を生成させる
第二工程、次いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下
記一般式（４）
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義、
Ｒ4 はアルキル基、１又は複数のヒドロキシル基を有す
るアルキル基を示す。）で表される塩素化イミノエ−テ
ル体を生成させる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−
テル体を加水分解させて下記一般式（５）
Ｒ4 はアルキル基、１又は複数のヒドロキシル基を有す
るアルキル基を示す。）で表される塩素化イミノエ−テ
ル体を生成させる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−
テル体を加水分解させて下記一般式（５）
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義であ
る。）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びそ
の塩を生成させる第四工程、次いで該３−アミノアゼチ
ジノン誘導体を有機溶媒中、塩基と反応させる第五工程
よりなることを特徴とする下記一般式（６）
る。）で表される３−アミノアゼチジノン誘導体及びそ
の塩を生成させる第四工程、次いで該３−アミノアゼチ
ジノン誘導体を有機溶媒中、塩基と反応させる第五工程
よりなることを特徴とする下記一般式（６）
【００２１】
【化１６】
【００２２】（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で表
される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘
導体の新規製造法に関するものである。
される７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘
導体の新規製造法に関するものである。
【００２３】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
係る一般式（６）で表される７−アミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム誘導体の製造法は、上記のように基
本的には、五つの反応工程からなる。その特徴とすると
ころは、反応式上では４つの工程を経るも、各反応ごと
の生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化
をした後、さらに閉環反応を連続的に行うことにある。
本発明において出発原料として用いられる一般式（１）
のアゼチジノン誘導体は、例えば特開昭５０−１２９５
９０号公報、特開昭５９−１６４７７１号公報及び特開
平５−５１３６１号公報に示され、各種セファロスポリ
ン系抗生物質の重要な合成中間体として既に既知の化合
物である。
係る一般式（６）で表される７−アミノ−３−クロロメ
チル−３−セフェム誘導体の製造法は、上記のように基
本的には、五つの反応工程からなる。その特徴とすると
ころは、反応式上では４つの工程を経るも、各反応ごと
の生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素化
をした後、さらに閉環反応を連続的に行うことにある。
本発明において出発原料として用いられる一般式（１）
のアゼチジノン誘導体は、例えば特開昭５０−１２９５
９０号公報、特開昭５９−１６４７７１号公報及び特開
平５−５１３６１号公報に示され、各種セファロスポリ
ン系抗生物質の重要な合成中間体として既に既知の化合
物である。
【００２４】本発明において、一般式（１）に示す化合
物のうちＲ1 の具体例としては、例えばフェニル基、ト
リル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル
基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を
有しないアリ−ル基、ベンジル基、トリルメチル基、ナ
フチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、フェニルジクロロメチル基等の置換もしく
は置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェノキシメチ
ル基、ｐ−クロロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェ
ノキシメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ
−ルオキシメチル基を挙げることができる。
物のうちＲ1 の具体例としては、例えばフェニル基、ト
リル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル
基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換もしくは置換基を
有しないアリ−ル基、ベンジル基、トリルメチル基、ナ
フチルメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、フェニルジクロロメチル基等の置換もしく
は置換基を有しないアリ−ルメチル基、フェノキシメチ
ル基、ｐ−クロロフェノキシメチル基、ｐ−ニトロフェ
ノキシメチル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ
−ルオキシメチル基を挙げることができる。
【００２５】Ｒ2 のカルボン酸保護基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert- ブ
チル基、2、2、2-トリクロロエチル基、２−クロロエチ
ル基等のハロゲンを含むことのある低級アルキル基、ベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、3、4、5-トリメトキシベンジル基、ジフェニルメ
チル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチ
ル基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換も
しくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができ
る。
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert- ブ
チル基、2、2、2-トリクロロエチル基、２−クロロエチ
ル基等のハロゲンを含むことのある低級アルキル基、ベ
ンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、3、4、5-トリメトキシベンジル基、ジフェニルメ
チル基等の置換もしくは置換基を有しないアリ−ルメチ
ル基、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の置換も
しくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることができ
る。
【００２６】Ｒ3 の具体例としては、例えばフェニル
基、トリル基、キシリル基、ｐ−メトキシフェニル基、
ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等の置換
もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることがで
きる。第一工程は、一般式（１）で表されるアゼチジノ
ン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化
リンと反応させて、一般式（２）で表されるイミノクロ
ル体を生成させる工程である。
基、トリル基、キシリル基、ｐ−メトキシフェニル基、
ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等の置換
もしくは置換基を有しないアリ−ル基を挙げることがで
きる。第一工程は、一般式（１）で表されるアゼチジノ
ン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在下、五塩化
リンと反応させて、一般式（２）で表されるイミノクロ
ル体を生成させる工程である。
【００２７】この工程で使用される有機溶媒は低級ハロ
ゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエー
テル、環状エーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族
アミド等が挙げられ、これらの中から選ばれる１種叉は
２種以上の混合溶媒として用いられる。例えばクロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素等
の低級ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロルベンゼン
等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル等のジ低級アルキルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の環状エーテル、1、2ージメトキシエ
タン、1、2ージエトキシエタン、1、2ージブトキシエタ
ン、1、2ージベンジルオキシエタン等の低級ジアルコキ
シエタン、ジメチルホルムアミド等の脂肪族アミド等が
挙げられる。塩化水素捕集剤としては、例えばピリジ
ン、ピコリン、トリエチルアミン等の第三級アミン、プ
ロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド等のエポキシ
ド類、炭酸ソ−ダ、炭酸カルシウム、重炭酸ソ−ダ等の
アルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。
ゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエー
テル、環状エーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族
アミド等が挙げられ、これらの中から選ばれる１種叉は
２種以上の混合溶媒として用いられる。例えばクロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジクロルエタン、四塩化炭素等
の低級ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、クロルベンゼン
等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジメチルエー
テル等のジ低級アルキルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等の環状エーテル、1、2ージメトキシエ
タン、1、2ージエトキシエタン、1、2ージブトキシエタ
ン、1、2ージベンジルオキシエタン等の低級ジアルコキ
シエタン、ジメチルホルムアミド等の脂肪族アミド等が
挙げられる。塩化水素捕集剤としては、例えばピリジ
ン、ピコリン、トリエチルアミン等の第三級アミン、プ
ロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド等のエポキシ
ド類、炭酸ソ−ダ、炭酸カルシウム、重炭酸ソ−ダ等の
アルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。
【００２８】第一工程における反応条件は、原料の物
性、溶媒の種類および塩化水素捕集剤によって異なる
が、反応温度は通常−３０〜１０℃、好ましくは−２〜
４℃であり、反応時間は通常０.５〜１０時間、好まし
くは１〜３時間である。化合物（１）のアゼチジノン誘
導体に対する五塩化リンと塩化水素捕集剤の使用量は特
に制限されないが、通常化合物（１）に対して五塩化リ
ンが１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、塩化水素
捕集剤が１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルが適
当である。
性、溶媒の種類および塩化水素捕集剤によって異なる
が、反応温度は通常−３０〜１０℃、好ましくは−２〜
４℃であり、反応時間は通常０.５〜１０時間、好まし
くは１〜３時間である。化合物（１）のアゼチジノン誘
導体に対する五塩化リンと塩化水素捕集剤の使用量は特
に制限されないが、通常化合物（１）に対して五塩化リ
ンが１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、塩化水素
捕集剤が１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルが適
当である。
【００２９】次に、第二工程は、上記で得られたイミノ
クロル体の反応液を有機溶媒中塩素化剤を反応させて一
般式（３）で示される塩素化イミノクロル体を生成させ
る工程である。塩素化剤としては、例えば塩素ガス、ｔ
−ＢｕＯＣｌ、Ｃｌ2Ｏ等を挙げることができる。塩素
ガスは、ガス状または不活性有機溶媒、例えば四塩化炭
素、ジクロルメタン、クロロホルム等の低級ハロゲン化
炭化水素の溶液として反応させることもできる。塩素化
剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に
対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モルが適当で
ある。なお、本工程の塩素化は一般式（２）のメチル基
を上記塩素化剤で塩素化するものであるが、前工程で使
用している五塩化リンではこの塩素化が進まない。
クロル体の反応液を有機溶媒中塩素化剤を反応させて一
般式（３）で示される塩素化イミノクロル体を生成させ
る工程である。塩素化剤としては、例えば塩素ガス、ｔ
−ＢｕＯＣｌ、Ｃｌ2Ｏ等を挙げることができる。塩素
ガスは、ガス状または不活性有機溶媒、例えば四塩化炭
素、ジクロルメタン、クロロホルム等の低級ハロゲン化
炭化水素の溶液として反応させることもできる。塩素化
剤の使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に
対して１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍モルが適当で
ある。なお、本工程の塩素化は一般式（２）のメチル基
を上記塩素化剤で塩素化するものであるが、前工程で使
用している五塩化リンではこの塩素化が進まない。
【００３０】この第二工程では、有機溶媒を用いること
により一般式（２）に示されるイミノクロル体を更に塩
化水素捕集剤を用いることなく、容易に塩素化を行うこ
とができ、また低温下で反応を行わせることにより一般
式（３）に示される塩素化イミノクロル体を高収率で得
ることができる。この工程で使用される有機溶媒は前記
で挙げたものと同様であるが、低級ハロゲン化炭化水
素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エ
ーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族アミドからな
る群から選ばれる１種叉は２種以上の有機溶媒が好まし
く、通常ジクロルメタン１（Ｖ）に対してジオキサン１
〜３（Ｖ）、好ましくはジオキサン２（Ｖ）の混合溶媒
が最適である。
により一般式（２）に示されるイミノクロル体を更に塩
化水素捕集剤を用いることなく、容易に塩素化を行うこ
とができ、また低温下で反応を行わせることにより一般
式（３）に示される塩素化イミノクロル体を高収率で得
ることができる。この工程で使用される有機溶媒は前記
で挙げたものと同様であるが、低級ハロゲン化炭化水
素、芳香族炭化水素、ジ低級アルキルエーテル、環状エ
ーテル、低級ジアルコキシエタン、脂肪族アミドからな
る群から選ばれる１種叉は２種以上の有機溶媒が好まし
く、通常ジクロルメタン１（Ｖ）に対してジオキサン１
〜３（Ｖ）、好ましくはジオキサン２（Ｖ）の混合溶媒
が最適である。
【００３１】この工程での反応温度は通常−１５〜−４
０℃、好ましくは−２０℃以下である。反応温度が−２
０℃以上では一般式（３）で示される目的化合物の生成
以外に他のクロル体が副生し易い。例えば、Ｒ1 がアリ
ールメチル基の場合では、更に塩素化が進み、３位のメ
チル基が塩素化された下記一般式(１３)、(１４)
０℃、好ましくは−２０℃以下である。反応温度が−２
０℃以上では一般式（３）で示される目的化合物の生成
以外に他のクロル体が副生し易い。例えば、Ｒ1 がアリ
ールメチル基の場合では、更に塩素化が進み、３位のメ
チル基が塩素化された下記一般式(１３)、(１４)
【００３２】
【化１７】
【００３３】
【化１８】
【００３４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義で
ある。）で表される副生成物等が主に生成され易くな
る。もっとも、一般式（１３）及び（１４）で表される
化合物であっても、後のアルコール処理及び加水分解に
より一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘
導体及びその塩にすることも可能である。
ある。）で表される副生成物等が主に生成され易くな
る。もっとも、一般式（１３）及び（１４）で表される
化合物であっても、後のアルコール処理及び加水分解に
より一般式（５）で表される３−アミノアゼチジノン誘
導体及びその塩にすることも可能である。
【００３５】次に、第三工程は、上記で得られた塩素化
イミノクロル体の反応液とアルコ−ルを反応させて下記
一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成
させる反応である。使用するアルコ−ルとしては、例え
ばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブ
タノ−ル等の低級アルコ−ル、エチレングリコ−ル、プ
ロピレングリコ−ル、グリセリン等の多価アルコ−ル等
が挙げられる。反応条件は、アルコ−ルの種類によって
異なるが、反応温度は通常−５０〜５０℃、好ましくは
−３０〜２０℃であり、反応時間は通常０.５〜２４時
間、好ましくは０.５〜１０時間である。アルコ−ルの
使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対し
て１０〜１００Ｖ／Ｗ 、好ましくは１０〜５０Ｖ／Ｗ
が適当である。
イミノクロル体の反応液とアルコ−ルを反応させて下記
一般式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成
させる反応である。使用するアルコ−ルとしては、例え
ばメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、ｎ−ブ
タノ−ル等の低級アルコ−ル、エチレングリコ−ル、プ
ロピレングリコ−ル、グリセリン等の多価アルコ−ル等
が挙げられる。反応条件は、アルコ−ルの種類によって
異なるが、反応温度は通常−５０〜５０℃、好ましくは
−３０〜２０℃であり、反応時間は通常０.５〜２４時
間、好ましくは０.５〜１０時間である。アルコ−ルの
使用量は特に制限されないが、通常化合物（１）に対し
て１０〜１００Ｖ／Ｗ 、好ましくは１０〜５０Ｖ／Ｗ
が適当である。
【００３６】次に、第四工程は、前工程で得られた一般
式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体反応液を加
水分解させて、３−アミノアゼチジノン誘導体及びその
塩を得る工程である。反応生成物は、前工程で得られた
反応液に水を反応させることにより得ることができる。
反応時間は通常０.５〜５時間、好ましくは０.５〜１時
間である。反応温度は室温以下であればよいが、生成物
の分解を抑えるためになるべく低温で反応させることが
好ましい。反応終了後、疎水性溶媒、例えばジクロルメ
タン、1、2-ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、クロルベンゼン、酢酸エチル、ギ酸エチ
ル、ジクロルエタン、エトキシアセテート等の抽出溶媒
を加えて抽出した有機層を水層と分離する。
式（４）で表される塩素化イミノエ−テル体反応液を加
水分解させて、３−アミノアゼチジノン誘導体及びその
塩を得る工程である。反応生成物は、前工程で得られた
反応液に水を反応させることにより得ることができる。
反応時間は通常０.５〜５時間、好ましくは０.５〜１時
間である。反応温度は室温以下であればよいが、生成物
の分解を抑えるためになるべく低温で反応させることが
好ましい。反応終了後、疎水性溶媒、例えばジクロルメ
タン、1、2-ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ベンゼン、クロルベンゼン、酢酸エチル、ギ酸エチ
ル、ジクロルエタン、エトキシアセテート等の抽出溶媒
を加えて抽出した有機層を水層と分離する。
【００３７】次に、第五工程は、上記で得られた３−ア
ミノアジチノン誘導体およびその塩を有機溶媒中で、塩
基と作用させることにより、本発明に係る目的物である
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を
得る工程である。使用する有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類
が挙げられるが、それらの混合溶媒でも良い。また、塩
基としては、例えばアンモニア水、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸金属塩、トリ
エチルアミン、ピリジン等の有機第３級アミン類等が好
ましい。使用する塩基の使用量は特に制限されるもので
はないが、通常一般式（５）に対して１〜１０倍モル、
好ましくは１〜３倍モルである。反応温度は、通常−５
０〜０℃、好ましくは−４０〜−１０℃、反応時間は３
０分以内であればよい。このようにして製造される本発
明の化合物は、通常の分離精製手段により容易に単離精
製することができる。
ミノアジチノン誘導体およびその塩を有機溶媒中で、塩
基と作用させることにより、本発明に係る目的物である
７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体を
得る工程である。使用する有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコー
ル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類
が挙げられるが、それらの混合溶媒でも良い。また、塩
基としては、例えばアンモニア水、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸金属塩、トリ
エチルアミン、ピリジン等の有機第３級アミン類等が好
ましい。使用する塩基の使用量は特に制限されるもので
はないが、通常一般式（５）に対して１〜１０倍モル、
好ましくは１〜３倍モルである。反応温度は、通常−５
０〜０℃、好ましくは−４０〜−１０℃、反応時間は３
０分以内であればよい。このようにして製造される本発
明の化合物は、通常の分離精製手段により容易に単離精
製することができる。
【００３８】
【作用】本発明に係る製造方法は、前記したように、以
下の反応式Ｄの製造ルートによる。
下の反応式Ｄの製造ルートによる。
【００３９】
【化１９】
【００４０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義で
ある。） 本発明の製造法によれば、７-アミノ-３-クロロメチル-
３-セフェム誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得
ることができ、その特徴とするところは、第四工程まで
の各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシ
ル化と塩素化をした後、さらに閉環反応を連続的に行う
ことにあり、工業的に有利である。
ある。） 本発明の製造法によれば、７-アミノ-３-クロロメチル-
３-セフェム誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得
ることができ、その特徴とするところは、第四工程まで
の各反応ごとの生成物を単離精製することなく、脱アシ
ル化と塩素化をした後、さらに閉環反応を連続的に行う
ことにあり、工業的に有利である。
【００４１】
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態を、実
施例により詳細に説明する。 実施例１ ［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩］の製造 （第一工程）撹拌器付き０.５リットル容の４つ口フラ
スコを窒素置換して、五塩化リン１５ｇ（０.０７２
Ｍ）とジクロルメタン１００ｍｌを仕込み、３０〜３５
℃で十分に溶解後、−２〜−５℃まで冷却し、ピリジン
５.８７ｇ（０.０７３Ｍ）をゆっくり滴下する。−２〜
−５℃で約２０分間反応後、ｐ−メトキシベンジル−２
−（３−フェニルアセトアミド−４−ベンゼンスルホニ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−
３−ブテノエート２０ｇ（０.０３３Ｍ）を加える。反
応はほぼ２時間（１〜２時間）で完結し、イミノクロル
体を得た。
施例により詳細に説明する。 実施例１ ［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩］の製造 （第一工程）撹拌器付き０.５リットル容の４つ口フラ
スコを窒素置換して、五塩化リン１５ｇ（０.０７２
Ｍ）とジクロルメタン１００ｍｌを仕込み、３０〜３５
℃で十分に溶解後、−２〜−５℃まで冷却し、ピリジン
５.８７ｇ（０.０７３Ｍ）をゆっくり滴下する。−２〜
−５℃で約２０分間反応後、ｐ−メトキシベンジル−２
−（３−フェニルアセトアミド−４−ベンゼンスルホニ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−
３−ブテノエート２０ｇ（０.０３３Ｍ）を加える。反
応はほぼ２時間（１〜２時間）で完結し、イミノクロル
体を得た。
【００４２】（第二工程）上記で得られたイミノクロル
体反応溶液を−２０℃まで冷却し、ジオキサン２００ｍ
ｌを加え、−２０℃以下の温度で７.９％塩素含有ジク
ロルメタン３６ｇ（塩素含有量２.８６ｇ＝０.０４Ｍ）
を滴下後、−２０℃以下の温度で０.５時間撹拌反応
し、塩素化イミノクロル体を得た。
体反応溶液を−２０℃まで冷却し、ジオキサン２００ｍ
ｌを加え、−２０℃以下の温度で７.９％塩素含有ジク
ロルメタン３６ｇ（塩素含有量２.８６ｇ＝０.０４Ｍ）
を滴下後、−２０℃以下の温度で０.５時間撹拌反応
し、塩素化イミノクロル体を得た。
【００４３】（第三工程）別に用意した撹拌器付き１リ
ットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、脱水メタノ
ール４００ｍｌを仕込み、−２０℃まで冷却後、上記で
得られた塩素化イミノクロル体反応液を一気に加え、０
℃で約１〜２時間反応し、塩素化イミノエーテル体を得
た。
ットル容の４つ口フラスコを窒素置換して、脱水メタノ
ール４００ｍｌを仕込み、−２０℃まで冷却後、上記で
得られた塩素化イミノクロル体反応液を一気に加え、０
℃で約１〜２時間反応し、塩素化イミノエーテル体を得
た。
【００４４】（第四工程）得られた塩素化イミノエーテ
ル反応液を−１０℃まで冷却し、水１４０ｍｌを加え、
−１０〜０℃の温度で約２０分間反応後、ジクロルメタ
ン４００ｍｌで抽出した。更に、その有機層を無水硫酸
ナトリウムで脱水後、濃縮し、３−アミノアゼチジノン
の淡黄色混合液を得た。
ル反応液を−１０℃まで冷却し、水１４０ｍｌを加え、
−１０〜０℃の温度で約２０分間反応後、ジクロルメタ
ン４００ｍｌで抽出した。更に、その有機層を無水硫酸
ナトリウムで脱水後、濃縮し、３−アミノアゼチジノン
の淡黄色混合液を得た。
【００４５】（第五工程）得られた淡黄色混合液を１０
０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃
に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水
を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、２０
０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、２００ｍｌ
の水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水
次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を
無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮す
る。その濃縮した溶液を−２０℃まで冷却し、１００ｍ
ｌの酢酸エチルを添加する。更に、該溶液に予めｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物５.４ｇを２０ｍｌのメタノ
ールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌す
る。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷
却した酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物
であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を１１.９ｇを得た。
収率は６７％であった。化合物Ａの構造式を以下に示
す。
０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃
に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水
を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、２０
０ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた後、２００ｍｌ
の水を加えて抽出分離する。分離した有機層を同量の水
次いで５％食塩水で順次洗浄する。次いで、該有機層を
無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２０ｍｌに濃縮す
る。その濃縮した溶液を−２０℃まで冷却し、１００ｍ
ｌの酢酸エチルを添加する。更に、該溶液に予めｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物５.４ｇを２０ｍｌのメタノ
ールに溶かした溶液を加えて、同温度で５時間撹拌す
る。析出した白色結晶をガラスフィルターで濾過し、冷
却した酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し本発明の目的物
であるｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を１１.９ｇを得た。
収率は６７％であった。化合物Ａの構造式を以下に示
す。
【００４６】
【化２０】
【００４７】得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで
確認した結果を以下に示す。 (1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1:1) 2.33(S、3H、CH3-Ar) 3.67(d、1H、-S-CH2-、J=20.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH
2-、J=20.0Hz) 3.78(S、3H、OMe) 4.46(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH2C1、
J=12.0Hz) 5.17(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 5.18(d、1H、-OCH2-、J=16.0Hz)/5.24(d、1H、-OCH2-、
J=16.0Hz) 5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz) 7.12(d、2H、J=8.0Hz)/7.61(d、2H、J=8.0Hz) 9.17(br、2H、NH2) (2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ (3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2940、2650、1780、173
0、1610、1545、1515、1390、1295、1240、1170、112
0、1033、1008、818、680、565 cm-1
確認した結果を以下に示す。 (1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1:1) 2.33(S、3H、CH3-Ar) 3.67(d、1H、-S-CH2-、J=20.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH
2-、J=20.0Hz) 3.78(S、3H、OMe) 4.46(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH2C1、
J=12.0Hz) 5.17(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 5.18(d、1H、-OCH2-、J=16.0Hz)/5.24(d、1H、-OCH2-、
J=16.0Hz) 5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz) 7.12(d、2H、J=8.0Hz)/7.61(d、2H、J=8.0Hz) 9.17(br、2H、NH2) (2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ (3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2940、2650、1780、173
0、1610、1545、1515、1390、1295、1240、1170、112
0、1033、1008、818、680、565 cm-1
【００４８】実施例２ ［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩］の製造 第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２
−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩］の製造 第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２
−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００４９】（第五工程）得られた淡黄色混合液を１０
０ｍｌのメタノールに溶解してから−３０℃に冷却す
る。これに１０.８ｇの２８％ナトリウムメチラートの
メタノール溶液を１０分間で添加する。その温度で２０
分反応後、希塩酸にて中和する。該反応液を減圧下で濃
縮後、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、水洗する。分離
した有機層を５％食塩水溶液で洗浄する。次いで、該有
機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、−１８℃まで
冷却し、該溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物５.
４ｇを２０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加え、同
温度で５時間撹拌する。抽出した白色結晶をガラスフィ
ルターで濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄後、乾燥し
本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミ
ノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を９.
０７ｇ得た。
０ｍｌのメタノールに溶解してから−３０℃に冷却す
る。これに１０.８ｇの２８％ナトリウムメチラートの
メタノール溶液を１０分間で添加する。その温度で２０
分反応後、希塩酸にて中和する。該反応液を減圧下で濃
縮後、３００ｍｌの酢酸エチルを加え、水洗する。分離
した有機層を５％食塩水溶液で洗浄する。次いで、該有
機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、−１８℃まで
冷却し、該溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物５.
４ｇを２０ｍｌのメタノールに溶解した溶液を加え、同
温度で５時間撹拌する。抽出した白色結晶をガラスフィ
ルターで濾過し、冷却した酢酸エチルで洗浄後、乾燥し
本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル−７−アミ
ノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物Ａ）を９.
０７ｇ得た。
【００５０】実施例３ ［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩］の
製造 第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２
−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・塩酸塩］の
製造 第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２
−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００５１】（第五工程）得られた淡黄色混合液を１０
０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃
に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水
を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、その
混合液に２００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた
後、２００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有
機層を同量の水次いで５％食塩水で順次洗浄する。次い
で、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２
０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２４℃まで冷
却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し溶
解させた。更に、該溶液に３.３ｇの３５％塩化水素水
溶液を２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、
同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフ
ィルターで濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで
洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシ
ベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩（化合物Ｂ）を７.
８ｇ得た。以下に化合物Ｂの構造式を示す。
０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃
に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水
を１０分間で添加する。その温度で２０分反応し、その
混合液に２００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた
後、２００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有
機層を同量の水次いで５％食塩水で順次洗浄する。次い
で、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約２
０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２４℃まで冷
却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し溶
解させた。更に、該溶液に３.３ｇの３５％塩化水素水
溶液を２０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、
同温度で５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフ
ィルターで濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで
洗浄した後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシ
ベンジル−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・塩酸塩（化合物Ｂ）を７.
８ｇ得た。以下に化合物Ｂの構造式を示す。
【００５２】
【化２１】
【００５３】得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで
確認した結果を以下に示す。 (1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1) 3.70(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)/3.75(d、1H、-S-CH
2-、J=18.0Hz) 3.79(S、3H、OMe) 4.48(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.59(d、1H、-CH2C1、
J=12.0Hz) 5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 5.19(d、1H、-OCH2-、J=10.5Hz)/5.24(d、1H、-OCH2-、
J=10.5Hz) 5.22(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 6.90(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz) 9.36(br、2H、NH2) (2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ (3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2850、2620、1790、172
5、1615、1520、1500、1395、1305、1235、1140、103
5、955、835 cm-1
確認した結果を以下に示す。 (1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1) 3.70(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)/3.75(d、1H、-S-CH
2-、J=18.0Hz) 3.79(S、3H、OMe) 4.48(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.59(d、1H、-CH2C1、
J=12.0Hz) 5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 5.19(d、1H、-OCH2-、J=10.5Hz)/5.24(d、1H、-OCH2-、
J=10.5Hz) 5.22(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 6.90(d、2H、J=8.0Hz)/7.35(d、2H、J=8.0Hz) 9.36(br、2H、NH2) (2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ (3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3450、2850、2620、1790、172
5、1615、1520、1500、1395、1305、1235、1140、103
5、955、835 cm-1
【００５４】実施例４ ［ｐ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロロメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩］の
製造 第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２
−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート・硫酸塩］の
製造 第一工程から第四工程までは実施例１と同様に行い、２
−アミノアゼチジノンの淡黄色混合液を得た。
【００５５】（第五工程）得られた淡黄色混合液を１０
０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃
に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水
を１０分間で添加する。その温度で２０分間反応し、そ
の混合液に３００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた
後、３００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有
機層を同量の水、次いで５％食塩水で順次洗浄する。次
いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約
２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２５℃まで
冷却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し
溶解させた。更に、該溶液に２.９ｇの９８％硫酸を２
０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で
５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルター
で濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで洗浄した
後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル
−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・硫酸塩（化合物Ｃ）を１０.０ｇ得
た。
０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してから−３０℃
に冷却する。これに１０.８ｍｌの２８％アンモニア水
を１０分間で添加する。その温度で２０分間反応し、そ
の混合液に３００ｍｌの酢酸エチルを加えて溶解させた
後、３００ｍｌの水を加えて抽出分離する。分離した有
機層を同量の水、次いで５％食塩水で順次洗浄する。次
いで、該有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、約
２０ｍｌに濃縮する。その濃縮した溶液を−２５℃まで
冷却し、３００ｍｌのイソプロピルアルコールを添加し
溶解させた。更に、該溶液に２.９ｇの９８％硫酸を２
０ｍｌのメタノールに溶かした溶液を加えて、同温度で
５時間撹拌する。析出した白色結晶をガラスフィルター
で濾過し、冷却したイソプロピルアルコールで洗浄した
後、乾燥し本発明の目的物であるｐ−メトキシベンジル
−７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・硫酸塩（化合物Ｃ）を１０.０ｇ得
た。
【００５６】
【化２２】
【００５７】得られた目的物をＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲで
確認した結果を以下に示す。 (1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1) 3.68(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH
2-、J=18.0Hz) 3.80(S、3H、OMe) 4.47(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH2C1、
J=12.0Hz) 5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 5.20(d、1H、-OCH2-、J=12.0Hz)/5.23(d、1H、-OCH2-、
J=12.0Hz) 5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.34(d、2H、J=8.0Hz) (2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ (3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3400、2930、2860、1790、172
5、1610、1520、1440、1390、1305、1245、1180、111
0、1025、825、585 cm-1
確認した結果を以下に示す。 (1)400 MHz 1H-NMR (DMSO:CDCl3=1) 3.68(d、1H、-S-CH2-、J=18.0Hz)/3.76(d、1H、-S-CH
2-、J=18.0Hz) 3.80(S、3H、OMe) 4.47(d、1H、-CH2C1、J=12.0Hz)/4.58(d、1H、-CH2C1、
J=12.0Hz) 5.16(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 5.20(d、1H、-OCH2-、J=12.0Hz)/5.23(d、1H、-OCH2-、
J=12.0Hz) 5.24(d、1H、ラクタム、J=4.0Hz) 6.89(d、2H、J=8.0Hz)/7.34(d、2H、J=8.0Hz) (2)ＭＳ（ＦＡＢ）：３６９ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）+ (3)ＩＲ（ＫＢｒ）：ν3400、2930、2860、1790、172
5、1610、1520、1440、1390、1305、1245、1180、111
0、1025、825、585 cm-1
【００５８】
【発明の効果】以上詳述したように、本発明の製造法に
よれば、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム
誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得ることができ
る。その特徴とするところは、第四工程までの各反応ご
との生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素
化をした後、さらに閉環を連続的に行うことにあり、工
業的に有利である。
よれば、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム
誘導体を簡便な操作で連続的に高収率で得ることができ
る。その特徴とするところは、第四工程までの各反応ご
との生成物を単離精製することなく、脱アシル化と塩素
化をした後、さらに閉環を連続的に行うことにあり、工
業的に有利である。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、置換又は置換基を有しないアリ−ル
基、アリ−ルメチル基又はアリ−ルオキシメチル基を示
し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ3 は置換
又は置換基を有しないアリール基を示す。）で表される
アゼチジノン誘導体を有機溶媒中塩化水素捕集剤の存在
下、五塩化リンと反応させて、下記の一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表
されるイミノクロル体を生成させる第一工程、次いで該
イミノクロル体を塩素化剤と反応させて、下記の一般式
（３） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表
される塩素化イミノクロル体を生成させる第二工程、次
いで該生成物にアルコ−ルを反応させて下記一般式
（４） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義、Ｒ4 はアルキ
ル基、１又は複数のヒドロキシル基を有するアルキル基
を示す。）で表される塩素化イミノエ−テル体を生成さ
せる第三工程、次いで該塩素化イミノエ−テル体を加水
分解させて下記一般式（５） 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同義である。）で表される
３−アミノアゼチジノン誘導体及びその塩を生成させる
第四工程、次いで該３−アミノアゼチジノン誘導体を有
機溶媒中、塩基と反応させる第五工程よりなることを特
徴とする下記一般式（６） 【化６】 （式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で表される７−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22072695A JP3747328B2 (ja) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22072695A JP3747328B2 (ja) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0967378A true JPH0967378A (ja) | 1997-03-11 |
| JP3747328B2 JP3747328B2 (ja) | 2006-02-22 |
Family
ID=16755566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22072695A Expired - Fee Related JP3747328B2 (ja) | 1995-08-29 | 1995-08-29 | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3747328B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100228189B1 (ko) * | 1997-07-15 | 1999-11-01 | 강덕영 | 씨-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법 ii |
-
1995
- 1995-08-29 JP JP22072695A patent/JP3747328B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100228189B1 (ko) * | 1997-07-15 | 1999-11-01 | 강덕영 | 씨-3 위치가 치환된 세펨 유도체의 제조방법 ii |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3747328B2 (ja) | 2006-02-22 |
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