JPS6131113B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （ここに、Ｄは基

【式】 または基

【式】 である）の化合物から基Ｒ−COを切離す新しい
有用な方法に関するものである。これら基におい
て、置換基COOMを支える炭素原子はβ−ラク
タム環の窒素原子に結合する。 Ｄが基

【式】 を表わすとき、式の化合物は式 の６−アシルアミノペニシラン酸誘導体であるこ
と、およびＤが基

【式】 を表わすとき、式の化合物は式 の７−アシルアミノセフアロスポラン酸誘導体で
あることを理解されたい。従つて、本発明は６−
アミノペニシラン酸および７−アミノセフアロス
ポラン酸の３−位誘導体の新規かつ有用な製造法
を提供するものであり、該化合物は次の一般式 （ここに、D¹は基

【式】 または基

【式】 でよく、カルボキシ基を支える炭素原子はβ−ラ
クタム環の窒素原子に結合する）により表わされ
る。 上記式、およびの化合物、ならびに次の
部分

【式】

【式】および

【式】 において、Ｍは水素または金属またはアンモニウ
ム陽イオンを表わし、Ｘは水素、ヒドロキシ、ス
ルフヒドリル、ハロ、アジド、シアノ、（C_1-6）ア
ルコキシ、（C_2-6）アルカノイルオキシ、カルバモ
イルオキシ、（C_1-6）アルキルカルバモイルオキ
シ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、アロ
イルオキシ、アリールアルカノイルオキシ〔ただ
し、その芳香族部分は（C_1-4）アルキル、（C_1-4）
アルコキシ、ハロおよびニトロ基で任意に置換さ
れたフエニルまたはナフチル基により代表され、
アルキルまたはアルカノイル部分は１ないし４炭
素原子を含む〕、トリ−（C_1-4）アルキルアンモニ
オ、ピリジニオ、（C_1-4）アルキル置換ピリジニ
オ、基−Ｓ−Ｙまたは

【式】〔ただし、 Ｙは前に定義された（C_1-6）アルキル、（C_2-6）ア
ルカノイル、アリールおよびアルアルキルを表わ
す〕、Ｏ、ＮおよびＳを含み、かつ（C_1-4）アルキ
ル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（C_1-4）アルキルま
たはトリフルオルメチルで任意に置換された５−
７員複素環、例えばチアゾール、イソチアゾー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、１・３・
４−チアジアゾール、１・２・４−チアジアゾー
ル、１・２・５−チアジアゾール、１・３・４−
オキサジアゾール、１・２・４−オキサジアゾー
ル、１・２・５−オキサジアゾール、１・２・４
−トリアゾール、１・２・３−トリアゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン
およびピラジンから選ばれる基であり； Ｒは (a) ２ないし８炭素原子のアルキル； (b) 基

【式】（ただし、Ｍは 上で定義た通りであり、R₁は水素、アミノまた
は保護されたアミノ基である）； (c) 基

【式】（ここに、Ｗは Ｏ、Ｓまたは炭素−炭素結合を表わし、ｍは０な
いし３の整数であるが、ただし、Ｗが酸素または
硫黄であるときは、ｍはゼロでない）； (d) 基

【式】（ただし、Ｑは水素、 ヒドロキシまたはアミノを表わし、R₅とR₆はそ
れぞれ水素、ヒドロキシ、アミノまたはハロから
選ばれる）； (e) 基

【式】（ただし、ｐは１な いし３の整数である） からなる群の１員である。「保護されたアミノ
基」という用語は、Ｒ−CO部分を切離すために
用られる後述の反応条件によつて影響されない基
により保護されたアミン官能基を指すものとす
る。保護基の例は、ハロゲン原子により任意に置
換された２ないし８炭素原子のモノ−またはジー
カルボン酸から誘導されるアシル基、ベンゾイ
ル、それぞれハロ、ニトロおよびシアノから選ば
れる１ないし３個の置換基を有するフエニルおよ
びベンゾイル、フエナセチル、ベンジルオキシカ
ルボニル、tert−ブトキシカルボニル、（C_5-7）シ
クロアルキルオキシカルボニル、ベンゼンスルホ
ニル、トルエンスルホニル、フエナシルスルホニ
ル、式

【式】〔ただし、Ｚは０または NHであり、R₂は（C_1-6）アルキルである〕によ
り表わされる基、または基

【式】〔ただし、ｎは０ないし ６の整数であり、R₃およびR₄はそれぞれ水素、
ハロゲン、ニトロ、（C_1-6）アルキル、（C_1-6）アル
コキシを表わす〕である。その主たる方向におい
て、−10ないし−60℃の温度で行なわれる本発明
方法は、その第一の発明に値する工程として、選
ばれた化合物とハロゲン化オキサリル、例えば塩
化オキサリルまたは臭化オキサリル（塩化オキサ
リルが一層好ましい）との反応による、式、
およびの化合部の複素環部分のカルボキシル基
の保護を含む。従つて基COOMは対応する基
COO−COCOhal（ただし、halはハロゲン原子、
なるべくは塩素を表わす）に容易に変換される。
カルボキシ基の保護剤としての塩化オキサリルの
使用は化学文献からは未知である。これはむしろ
ハロゲン化剤として記述され、使用されている。
例えば、C.F.マーフイー（Mur〓phy）およびR.
E.ケーラー（Koehler）、Jour.Org.Chem.35、
2429、1970を見よ。この文献では、塩化オキサリ
ルが０−10℃の温度でその塩素化作用を発揮する
といわれる。これに反して、本発明者等は上に示
した温度範囲内で操作することにより、塩化オキ
サリルが反応基質に対して何ら塩素化効果を及ぼ
すことなく、保護剤として作用しうることを意外
にもここに発見した。該基の保護の後、Ｒ−CO
基の除去は当分野で記述されているように実行さ
れる。即ち、選ばれた基質をハロゲン化剤、例え
ば五ハロゲン化リンで処理して対応するイミノハ
ロゲン化物を得、次のこれを適当なアルコールと
反応させてイミノエーテルを得る。次に、このイ
ミノエーテルを、該群の化合物を加水分解するた
めの公知の方法に準じて加水分解する。この最後
の反応工程中に基−COO−COCOhalの加水分解
も起るので、その結果６−アミノペニシラン酸ま
たは−アミノセフアロスポラン酸または３−位に
種々な置換基をもつその誘導体が反応混合物から
殆ど定量的収量で実際上直接採取される。ペニシ
リン類、セフアロスポリン類およびその誘導体に
関する文献〔セフアロスポリンズ・アンド・ペニ
シリンズ、２章、27頁、アカデミツクプレス
（Academic press）、ニユーヨークおよびロンド
ン、1972〕から、６−または７−位におけるアシ
ルアミノ基の加水分解は、ペニシリン類またはセ
フアロスポリン類から誘導される基質がそれぞれ
関与するかどうかにより、基質の不安定さのため
多くの望ましくない副反応が起りうるので、熟練
した技師にとつてきわめて困難な問題で、厳密に
調節された反応条件を必要とすることがわかる。
発酵液から回収されたままのセフアロスポリンＣ
またはベンジルペニシリンの直接の酸加水分解は
実際上不成功に終るか、非常に乏しい通算収率
（１％未満）を与える。他方、工業的規模でも使
用できる６−または７−位のアシルアミノ基の有
用な加水分解法は、６−アミノペニシラン酸、７
−アミノセフアロスポラン酸またはその３−位誘
導体が、非常に興味ある抗微生物性を有する多数
の「半合成」ペニシリンおよびセフアロスポリン
を製造するための非常に重要な中間生成物である
のが望ましくない。 セフアロスポリン誘導体のアミド結合を開裂す
る一般的方法は、ベルギー特許第628494号に記載
のものである。この方法はペニシリン誘導基質に
対しても行なえることが証明され、次の諸工程： (a) アミド基のイミノハロゲン化物への変換 (b) その後イミノハロゲン化物からイミノエーテ
ルへの変更 (c) イミノエーテルの加水分解開裂 からなる。 この方法は非常に変化し易い複素環系を変えな
い温和な条件のため、６−アミノペニシラン酸、
７−アミノセフアロスポラン酸、または３−位に
種々な置換基をもつその誘導体を好収量で与える
ことができるが、これはイミノハロゲン化物の生
成に関する工程中カルボニルハロゲン化物への変
換を避けるために、選ばれた基質の複素環部分上
のカルボキシ基を適当な保護剤によりふさいだ場
合にのみ事実上起こる。それ故、所望の最終生成
物を好収量で得ることを可能にする極めて重要な
道は問題となつているカルボキシル基の保護によ
り代表されることは明白であり、そして適当な保
護剤の選択が反応の良好な進行にとつてかなり重
要であることも理解できるであろう。ペニシリン
またはセフアロスポリン誘導体の複素環部分上の
カルボキシ基を保護する幾つかの方法が文献に記
載されているが、それらのうちで実際上の欠点を
欠くものはなく、従つて６−アミノペニシラン酸
または７−アミノセフアロスポラン酸、または７
−アミノセフアロスポラン酸の３−位誘導体を製
造するこれまでに知られた方法は、工業的規模で
実施したとき幾つかの困難な問題を提起する。こ
のようにして、例えば米国特許第3697575号に記
載されているような有機および無機エステルの形
成による保護とそれに続くベルギー特許第628494
号に準ずる６または７−アシルアミノ基の加水分
解は、所望の酸を対応する有機または無機エステ
ルの形で生じ、該エステルは中間体のイミノエー
テルを加水分解するための反応条件下で一般に安
定である。それ故対応する遊離酸を得るには、上
記エステルをそれ以上の処理に付す必要があり、
これら処理は酸性または塩基性加水分解、加水素
分解または光分解を含みうる。これら反応は一般
に極めて激しい条件下で起こるが、これはペニシ
リン類およびセフアロスポリン類についてはその
複素環系の不安定さのために不利である。このよ
うにして、これら方法の結果は望ましくない副産
物の生成、従つて低い通産収率となる。米国特許
第3499909号および第3575970号に記載のようなシ
リルエステルの形成によるカルボキシ基の封鎖
は、前に引用した米国特許に記載の方法に勝る著
しい改良を示すが、保護剤の性質に本質的に基因
する相当な欠点も有する。事実ここに述べた二つ
の米国特許によるカルボキシ官能基の保護基とし
て使用されるハロアルキルシラン、アルキルシラ
ザンまたは同様なケイ素誘導体は引火性物質なの
で極めて注意深く取扱わねばならず、またこの保
護に関する工程は、それらが水分に非常に敏感で
痕跡の水により迅速に破壊されるので、厳密に無
水の条件下で行なわねばならない。更にまた、最
初の工程としてカルボキシル官能基とシランまた
はシラザンとの反応を含む過程の工業的規模での
応用は、これら保護剤が非常に高価な材料なので
最終製品のコストが相当に影響を受けるので不都
合である。このことは、望ましくない副反応を避
けるために保護を必要とする他の官能基、例えば
アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリルまたは他の
基を含むペニシリンまたはセフアロスポリン誘導
基質を用いるとすると尚一層真実である。それ故
にこの方法は、それが出発のペニシリンまたはセ
フアロスポリン基質の厳密な選択を要求するので
余り融通性はない。本発明方法に従い、式、
およびの化合物の複素環部分のカルボキシ基
を、ハロゲン化オキサリル、例えば塩化オキサリ
ルまたは臭化オキサリルと、驚くべきことにハロ
ゲン化オキサリルが保護剤として作用する温度で
反応させ、それにより該カルボキシ基をCOO−
COCOhal部分（ここに、halはハロゲン原子、な
るべくは臭素または塩素を表わす）に変換する
と、すべての上記欠点が除かれる。この場合に、
またカルボキシ基をシリルエステルとして保護す
る場合に、遊離カルボキシ基が中間のイミノエー
テルの加水分解と同時に回復する。それはベルギ
ー特許第628494号に実質的に準じて両方の場合と
もアミド結合の開裂が行なわれるからである。し
かし、ハロゲン化オキサリルはハロアルキルシラ
ン、アルキルシラザンおよび同様な誘導体とは異
なり、非常に安価な市販製品であり、取扱いが容
易であり、技術者あるいは作業者にとつて有害と
なる危険が相当に低いことは指摘されねばならな
い。 更にまた、ハロゲン化オキサリルは全過程の時
間を著しく短縮させる。事実、カルボキシ基の保
護はその後に続く工程とほぼ同温度で起るのに対
し、シリルエステルの形成は室温で起るので、他
の過程を行なうために反応混合物の強い冷却が要
求される。最後に、本発明方法は多種多様の出発
基質について有利に行なうことができる。これら
の長所および他の利点は本発明方法の更に詳細な
記述から明らかにされるであろうが、それらの利
点によりここに記載された方法は、工業的規模で
応用するのに特に適したものとなるが、それはま
た６−アミノペニシラン酸、７−アミノセフアロ
スポラン酸または種々な置換基をもつその３−位
誘導体が得られる通算収率が一般に95％より高い
故でもある。 本発明方法を実施する特に適当な様式によれ
ば、式、またはの選ばれた基質またはその
酸塩を、酸結合剤（これは第３級有機塩基、例え
ばトリ−（C_1-4）アルキルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアニリン、キノリン、ピリジン、ルチジン、ピ
コリンおよび類縁化合物から選ぶのが適当であ
る）の存在で、不活性有機溶媒、例えばジエチル
エーテル、ニトロメタン、１ないし４炭素原子を
含むハロゲン化炭化水素（塩化メチレンおよびク
ロロホルムが最適なものである）、の中に溶解ま
たはけん濁する。酸結合剤の存在が要求されるの
は、選ばれた基質を酸付加塩として使用した場合
該基質に由来する酸を封鎖するためと、ハロゲン
化オキサリルによるカルボキシ基の保護に関する
その後の工程で生成するハロゲン化水素酸を結合
するためである。この工程は得られた溶液を約−
40℃に迅速に冷却し、次に式、またはの出
発化合物よりもモル過剰の選ばれたハロゲン化オ
キサリル（なるべくは塩化オキサリルを用いるの
がよい）を加えることにより行なわれる。加えら
れるハロゲン化オキサリルの量は選ばれた出発基
質により主に左右されるが、それは基質が望まし
くない副反応を避けるために封鎖しなければなら
ない他の官能基を含むことがあるからである。こ
れら官能基は、例えばヒドロキシ、アミノ、スル
フヒドリルによつて代表されるが、あるいはＲが
基

【式】（ただし、Ｍおよび R₁は前記の通りである）である化合物が選ばれ
たときには他のカルボキシ基があげられることさ
えある。用いた反応条件下で、ハロゲン化オキサ
リルは上に引用した官能基に対しても勝れた保護
基であることが証明される。該官能基は本過程の
終りでカルボキシ基と同時に容易に復元される。
加えられるハロゲン化オキサリルの量は式、
またはの選ばれた出発基質のモル量の約２−10
倍である。二つの反応体を−10ないし−60℃、な
るべくは−30ないし−45℃の温度で25−40分間接
触させ、次に反応混合物をアミド結合を開裂する
ための反応条件にあてる。 この方法は第一の工程として、上に定義された
酸結合剤の存在下に約−30および−50℃で１−２
時間のハロゲン化剤との反応からなる。有利に使
用できるハロゲン化剤の例は、五塩化リン、五臭
化リン、塩化チオニル、三臭化リン、オキシ塩化
リン、ホスゲン、塩化ｐ−トルエンスルホニルで
ある。従つて、式、およびの選ばれた出発
化合物のアミド基はイミノハロゲン化物基に変換
され、このものは次に−35ないし−50℃の温度に
おける適切な第一または第二アルコールまたはオ
ルトギ酸（C_1-4）アルキルとの反応により対応す
るイミノエーテルに変換される。使用に適したア
ルコールの例は、（C_1-4）アルカノール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール、またはイソブタノール、
フエニル（C_1-4）アルカノール、例えばベンジル
アルコール、（C_5-7）シクロアルカノール、例えば
シクロヘキサノール、または（C_2-8）アルカンジ
オール、例えばエチレングリコール、１・６−ヘ
キサンジオールおよび同様なものにより代表され
る。オルトギ酸エステルを用いるとき、これは一
般にオルトギ酸エチルである。 またこの工程は、上で定義した酸結合剤の存在
で行なうことを必要とする。得られたイミノエー
テルを次に水／（C_1-4）アルカノールの混合物中
に注ぎ、得られた溶液を−５ないし10℃の温度で
約９−14時間放置する。高度に純粋な結晶性の沈
殿が生ずるので、これを過により採取する。こ
のようにして得られた化合物は、その出発物質に
より６−アミノペニシラン酸か、７−アミノセフ
アロスポラン酸か、または７−アミノセフアロス
ポラン酸の３−位誘導体である。これら化合物は
殆ど定量的な通算収率で回収され、どの場合にお
いても決して95％より低くない。次の実施例は本
発明方法を実行する特に適当な様式をよりよく説
明する目的で提供するのであつて、本発明自身に
対して上限を定めることを意図しない。 実施例 １ Ｎ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−セフアロスポリ
ンC1グラム（0.00177モル）を、トリエチルアミ
ン0.25mlを含む塩化メチレン15mlにけん濁し、次
に0.45mlのＮ・Ｎ−ジメチルアニリンを加える。
得られた溶液を−40℃に冷却し、次に1.5ml
（0.0171モル）の塩化オキサリルを滴加し、この
結果生じた混合物を約−40℃で30分間放置する。
890mgの五塩化リンと1.1mlのＮ・Ｎ−ジメチルア
ニリンを加えた後、約−60℃に冷却し、0.2mlの
Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリンを含有する新たに蒸留
したブタノール9.5ml（0.0985モル）を加え、−40
℃で90分保つ。反応混合物を水９mlとエタノール
4.5mlとの混合物中に注ぎ、次に得られた溶液の
PHをその最初の値0.5から20％水酸化アンモニウ
ム水溶液を加えたときの３−５にする。０−５℃
で一晩放置すると、結晶性生成物が分離する。こ
れを過し、メタノールおよびアセトンで洗浄
し、乾燥する。７−アミノセフアロスポラン酸の
収量は0.471ｇ（98.2％）である。 実施例 ２ 発酵液から純度80％を有するＮ−（ｐ−ニトロ
ベンゾエート）として直接単離されたセフアロス
ポリンＣを用いて実施例１に記載の方法を行な
う。示された純度のＮ−（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）−セフアロスポリンC1ｇから出発して0.367
ｇ（95％）の７−アミノセフアロスポラン酸が得
られる。 実施例 ３ 実施例１と同様に操作し、1.6ｇ（0.00282モ
ル）のＮ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−セフアロス
ポリンＣから出発し、そして塩化オキサリル
0.00855モルを使用することにより、0.743ｇ（97
％）の７−アミノセフアロスポラン酸を得る。 実施例 ４ 80％の純度を有するＮ・（ｐ−ニトロベンゾイ
ル）−セフアロスポリンC1ｇを、実施例１に記載
の通りにして0.0171モルの塩化オキサリルおよび
五塩化リンで処理する。次に反応混合物を、ブタ
ノールの代りに触媒量の20％塩酸水溶液を含むオ
ルトギ酸エチル４mlで約−40℃で処理し、同温度
に80−100分間保つ。最終生成物の回収は再び実
施例１と同様に行なう。７−アミノセフアロスポ
ラン酸の収量は0.375ｇ（97.5）である。 実施例 ５ セフアロスポリンＣ亜鉛塩0.915ｇ（0.00191モ
ル）から出発して実施例１の方法を繰り返す。７
−アミノセフアロスポラン酸が殆ど定量的な収量
で得られる。 実施例 ６ Ｎ−ベンゾイルセフアロスポリンC0.930ｇ
（0.00179モル）から出発して実施例１の方法を繰
り返す。７−アミノセフアロスポラン酸の収量は
0.466ｇ（96％）である。 実施例 ７ 基質としてＮ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−セフ
アロスポリンＣ二ナトリウム塩1.09ｇ（0.00178
モル）を用いることにより実施例１の方法を繰り
返す。７−アミノセフアロスポラン酸の収量は
0.490ｇ（殆ど定量的な収量）である。 実施例 ８ Ｎ−（ｐ−ニトロベンゾイル）−セフアロスポリ
ンＣジ−シクロヘキシルアミン塩1.65ｇ
（0.00221モル）から出発して実施例１の方法を繰
り返す。７−アミノセフアロスポラン酸の収量は
0.578ｇ（96.5％）である。 実施例 ９ ベンジルペニシリンナトリウム塩２ｇ
（0.00562モル）から出発して実施例１の方法を繰
り返す。６−アミノペニシラン酸の収量は1.178
ｇ（97％）である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔ここに、Ｒは (a) ２ないし８個の炭素原子のアルキル基； (b) 基【式】（ただし、Ｍは 水素または金属またはアンモニウム陽イオンを表
   わし、R₁は水素、アミノまたは保護されたアミ
   ノ基である）； (c) 基【式】（ただし、Ｗは Ｏ、Ｓまたは炭素−炭素結合を表わし、そしてｍ
   は０ないし３の整数であるが、Ｗが酸素または硫
   黄であるときは、ｍはゼロでない）； (d) 基【式】（ただし、Ｑは水素、 ヒドロキシまたはアミノを表わし、R₅とR₆はそ
   れぞれ水素、ヒドロキシ、アミノまたはハロから
   選ばれる）； (e) 基【式】（ただし、ｐは１な いし３の整数である） から選ばれ；Ｄは基 【式】 または基 【式】 （ただし、COOM基を有する炭素原子はβ−ラク
   タム環の窒素原子に結合し、Ｍは前記の通りであ
   り、Ｘは水素、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ハ
   ロ、アジド、シアノ、（C_1-6）アルコキシ、
   （C_2-6）アルカノイルオキシ、カルバモイルオキ
   シ、（C_1-6）アルキルカルバモイルオキシ、アリー
   ルオキシ、アルアルキルオキシ、アロイルオキ
   シ、アリールアルカノイルオキシ〔ただし、その
   芳香族部分は（C_1-4）アルキル、（C_1-4）アルコキ
   シ、ハロおよびニトロ基で場合により置換されて
   いてもよいフエニルまたはナフチル基であり、ア
   ルキルまたはアルカノイル部分は１ないし４炭素
   原子を含む〕、トリ−（C_1-4）アルキルアンモニ
   オ、ピリジニオ、（C_1-4）アルキル置換ピリジニ
   オ、基−Ｓ−Ｙまたは 【式】〔ただし、Ｙは前に定義された （C_1-6）アルキル、（C_2-6）アルカノイル、アリール
   およびアルアルキルを表わす〕、Ｏ、ＮおよびＳ
   を含み、かつ（C_1-4）アルキル、ヒドロキシ、ヒ
   ドロキシ（C_1-4）アルキルまたはトリフルオロメ
   チルで場合により置換されていてもよい５−７員
   複素環、例えばチアゾール、イソチアゾール、オ
   キサゾール、イソオキサゾール、１・３・４−チ
   アジアゾール、１・２・４−チアジアゾール、
   １・２・５−チアジアゾール、１・３・４−オキ
   サジアゾール、１・２・４−オキサジアゾール、
   １・２・５−オキサジアゾール、１・２・４−ト
   リアゾール、１・２・３−トリアゾール、テトラ
   ゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよ
   びピラジンを表わす〕を表わす）である〕を有す
   る基質またはその酸塩１モル割合を、有機溶媒中
   酸結合剤の存在でモル過剰の式halCOCOhal（た
   だし、halはハロゲン原子を表わす）のハロゲン
   化オキサリルと、約−10ないし約−60℃の温度に
   おいて、25−40分間反応させることによりその−
   COOM基を基COO−COCOhal（ただし、halは
   前記の通りである）に変換し、得られた化合物
   を、酸結合剤の存在で約−30ないし約−50℃の温
   度において、五塩化リン、五臭化リン、塩化チオ
   ニル、三臭化リン、オキシ塩化リン、ホスゲンお
   よびｐ−トルエンスルホニルクロリドから選ばれ
   るハロゲン化剤で１−２時間処理し、その後続い
   て酸結合剤の存在下に約−30ないし50℃にわたる
   温度で、オルトギ酸（C_1-4）アルキル、または
   （C_1-4）アルカノール、フエニル（C_1-4）アルカノ
   ール、（C_5-7）シクロアルカノールおよび（C_2-8）
   アルカンジオールから選ばれるアルコールで処理
   し、得られたイミノエーテルを水と（C_1-4）アル
   カノールとの混合物中約３ないし約５の酸性PHに
   おいて、約−５ないし10℃の温度で約９ないし約
   14時間加水分解することを特徴とする、次の一般
   式 〔ここに、D¹は基 【式】 または基 【式】 （ただし、カルボキシ基を有する炭素原子はβ−
   ラクタム環の窒素原子に結合し、Ｘは前記の通り
   である）である〕により表わされる６−アミノペ
   ニシラン酸、７−アミノセフアロスポラン酸、お
   よび７−アミノセフアロスポラン酸の３−位誘導
   体の製造方法。