JPH0761967A - 臭素化β−ラクタム化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、臭素化β−ラクタム化合物又はそ
のケト型の互変異性体を簡便な操作により、しかも高収
率且つ高純度で製造し得る方法を提供することを目的と
する。 【構成】 本発明の方法は、一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基を示
す。Ｒ¹ はアミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ
² は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。〕で表わさ
れるβ−ラクタム化合物から一般式（VII) 【化２】 〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ。〕で表わされ
る臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性
体を製造する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は臭素化β−ラクタム化合
物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、一般式（VII ）

【０００３】

【化６】

【０００４】〔式中Ａｒは置換基を有することのあるア
リール基を示す。Ｒ¹ はアミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ² は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物を製造す
る方法は知られていないが、例えば下記反応式に示す化
合物（Ｃ）の場合には、化合物（Ａ）に臭素化剤を作用
させて得られる第３級の臭素化物（Ｂ）を転位させて合
成する方法が知られている（特開昭５１−４１３８５号
公報参照）。

【０００５】

【化７】

【０００６】しかしながら、この方法を一般式（Ｉ）

【０００７】

【化８】

【０００８】〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同
じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に適用しても、
臭素化の際に生じる臭化水素（ＨＢｒ）によりカルボン
酸保護基の脱離、チオスルホニウム基のＳ−Ｓ結合の開
裂、β−ラクタム環の分解等の副反応が起こるために、
目的である上記一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラ
クタム化合物を製造することはできない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物を出発原料と
し、上記のような分解等の副反応を起こさず、一般式
（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はその
ケト型の互変異性体を簡便な操作により、しかも高収率
且つ高純度で製造し得る方法を提供することにある。

【００１０】

【問題を解決するための手段】即ち本発明は、一般式
（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物の水酸基を一般
式（II） ＨＯ−ＳＯ₂ −Ｒ³ 〔式中Ｒ³ は置換基を有
することのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又
は芳香族の炭化水素基を示す。〕で表わされるスルホン
酸の反応性官能基誘導体と反応させて一般式（III)

【００１１】

【化９】

【００１２】〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に
同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換した
後、該化合物（III)を一般式（IV） Ｈ−Ｎ（Ｒ
⁴ Ｒ⁵ ）〔式中−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）は第２又は第３アミノ
基を示す。〕で表わされる化合物と反応させて一般式
（Ｖ）

【００１３】

【化１０】

【００１４】〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及び−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ
⁵ ）は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物
に変換し、更に該化合物（Ｖ）を臭素化剤と反応させて
一般式（VI）

【００１５】

【化１１】

【００１６】〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及び−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ
⁵ ）は前記に同じ。〕で表わされる臭素化β−ラクタム
化合物に導き、最後に酸性条件下に化合物（VI）を加水
分解して、一般式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタ
ム化合物又はそのケト型の互変異性体を得ることを特徴
とする臭素化β−ラクタム化合物の製造方法に係る。

【００１７】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。Ａｒで示される置換
基を有することのあるアリール基としては、フェニル
基、ナフチル基等を例示することができる。Ａｒで示さ
れるアリール基に置換してもよい置換基の種類として
は、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは
分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基
等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基
（例えばメチルチオ基、エキルチオ基等）、Ｃ_1-4 の直
鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチ
ル基等）、アミノ基、置換基としてＣ_1-4 の直鎖もしく
は分枝鎖状アルキル基を１個又は２個有するアミノ基
（例えばメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸
基、Ｒ′ＣＯＯ−〔Ｒ′はフェニル基、トリル基又はＣ
_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基〕で表わされる
アシルオキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、
アセチルオキシ基等）、Ｒ′ＣＯ−〔Ｒ′は前記に同
じ〕で表わされるアシル基（例えばフェニルカルボニル
基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基
等を例示できる。これらの置換基はＡｒで示されるアリ
ールがフェニル基である場合は１〜５個、特に１、２又
は３個、Ａｒで示されるアリール基がナフチル基である
場合は１〜７個、特に１、２又は３個、同一又は異なる
種類で置換されていてもよい。

【００１８】Ｒ¹ で示される保護されたアミノ基として
は、プロテクティブ グループ イン オーガニック
シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒ
ａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、以下単に「文献」という）の
第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている各種の
基の他、フェノキシアセトアミド、ｐ−メチルフェノキ
シアセトアミド、ｐ−メトキシフェノキシアセトアミ
ド、ｐ−クロロフェノキシアセトアミド、ｐ−ブロモフ
ェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、ｐ−メ
チルフェニルアセトアミド、ｐ−メトキシフェニルアセ
トアミド、ｐ−クロロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロ
モフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトア
ミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロ
キシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルア
セトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミ
ド、ベンズアミド、ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メト
キシベンズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロ
モベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の
保護されたフェニルグリシルアミノ、ｐ−ヒドロキフェ
ニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両
方が保護されたｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミド
等を例示できる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒド
ロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基とし
ては、上記文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載
されている各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシ
フェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上
記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載されている各
種基を例示できる。

【００１９】Ｒ² で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリ
クロロエチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。

【００２０】Ｒ³ で示される置換基を有することのある
炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化
水素基としては、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキ
ル基（例えばメチル基、エチル基等）、アルケニル基
（例えばアリル基、ブテニル基等）等の脂肪族炭化水素
基、Ｃ_3-8 のシクロアルキル基（例えばシクロペンチル
基、シクロヘキシル基等）等の脂環式炭化水素基、フェ
ニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基等が例示でき
る。これらの炭化水素基に置換していてもよい置換基の
種類としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、Ｃ_1-4 の直
鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基（例えばメトキシ基、
エトキシ基等）、Ｃ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状アルキ
ルチオ基（例えばメチルチオ基、エキルチオ基等）、ア
ミノ基、置換基としてＣ_1-4 の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチル
アミノ基、ジエチルアミノ基等）、水酸基、Ｒ′ＣＯＯ
−〔Ｒ′はフェニル基、トリル基又はＣ_1-4 の直鎖もし
くは分枝鎖状アルキル基〕で表わされるアシルオキシ基
（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチルオキシ
基等）、Ｒ′ＣＯ−〔Ｒ′は前記に同じ〕で表わされる
アシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル基
等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示でき
る。これらの置換基はＲ³ で示される炭化水素基に１〜
５個、特に１、２又は３個、同一又は異なる種類で置換
されていてもよい。Ｒ³ としてより具体的には、メチル
基、エチル基、トリフルオロメチル基、トリル基、フェ
ニル基等を好ましく例示できる。

【００２１】基−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）で示される第２アミノ
基としては、Ｒ⁴ とＲ⁵ との一方が水素原子であって他
方が置換基を有することのある炭素原子１８個までの脂
肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基である第２アミノ
基が例示できる。斯かる第２アミノ基としては、具体的
にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチ
ルアミノ基等のＣ_1-4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
アミノ基類、例えばシクロペンチルアミノ基、シクロヘ
キシルアミノ基等のＣ_3-8 のシクロアルキルアミノ基
類、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等のアリール
アミノ基類、チエニルアミノ基、フリルアミノ基等の複
素環式アミノ基類等が例示できる。Ｒ⁴ とＲ⁵ で示され
る炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭
化水素基に置換していてもよい置換基の種類としては、
Ｒ³ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又
は芳香族の炭化水素基に置換していてもよい置換基とし
て例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換基
はＲ⁴ とＲ⁵ で示される炭素原子１８個までの脂肪族、
脂環式又は芳香族の炭化水素基に１〜５個、特に１、２
又は３個、同一又は異なる種類で置換されていてもよ
い。

【００２２】基−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）で示される第３アミノ
基としては、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ はそれぞれ置換基を有するこ
とのある炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香
族の炭化水素基である第３アミノ基が例示できる。ここ
でＲ⁴ とＲ⁵ とは同一又は異なる基であることができ、
また２個の置換基Ｒ⁴ とＲ⁵ とは一緒になって、炭素−
炭素結合、酸素−炭素結合、硫黄−炭素結合、窒素−炭
素結合又は低級アルキル基置換窒素−炭素結合により環
を形成していてもよい。斯かる第３アミノ基としては、
具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−
メチル−エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ
−メチル−イソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、
Ｎ−メチル−イソブチルアミノ基等のＣ_1-4 の直鎖もし
くは分枝鎖状ジアルキルアミノ基類、Ｎ−メチル−シク
ロプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミ
ノ基、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ基等のＣ_3-8
のシクロアルキルアルキルアミノ基類、ジシクロプロピ
ルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキ
シルアミノ基等のＣ_3-8 のジシクロアルキルアミノ基
類、その他アジリジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ
基、ヘキサヒドロアゼピニル基、モルホリノ基、チオモ
ルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチル−１−ピペラジ
ノ基等を例示できる。Ｒ⁴ とＲ⁵ で示される炭素原子１
８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基に置
換していてもよい置換基の種類としては、Ｒ³ で示され
る炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭
化水素基に置換していてもよい置換基として例示したと
同じ置換基が例示できる。これらの置換基はＲ⁴ とＲ⁵
で示される炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳
香族の炭化水素基に１〜５個、特に１、２又は３個、同
一又は異なる種類で置換されていてもよい。

【００２３】本発明において出発原料として用いられる
上記一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物は、
例えば下記に示す方法で製造することができる。即ち、
一般式（VIII）

【００２４】

【化１２】

【００２５】〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同
じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物を不活性溶媒
中、低温にてオゾンと反応させた後、ジメチルスルフィ
ド等の還元剤により還元することにより、一般式（Ｉ）
のβ−ラクタム化合物を得ることができる。

【００２６】オゾン化反応の際の反応条件としては、例
えば日本化学会編「新実験化学講座」第１５巻、第５９
３〜６０３頁に記載されている条件を適用することがで
きる。

【００２７】具体的には、この反応は適当な溶媒中で行
なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ
−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロ
ピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸
エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケト
ン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジ
エチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチル
プロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテ
ル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル
類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリ
ル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル
類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
アニソール等の置換もしくは未置換の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロ
ライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素
類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪
族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シク
ロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド
類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。こ
れらは１種単独で又は２種以上混合して使用される。ま
たこれらの溶媒には、必要に応じて水が含有されていて
もよい。

【００２８】これらの溶媒は、一般式（VIII）の化合物
１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましく
は２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。上記
反応の反応温度は、通常−７８〜０℃程度、好ましくは
−６０〜−２５℃程度である。上記反応におけるオゾン
の使用量としては、通常原料化合物（VIII）に対して１
当量でよいが、必要ならば更に原料化合物（VIII）がな
くなるまでオゾンを通ずるのがよい。オゾン使用量が１
当量を越える場合には、反応混合物中に乾燥窒素を通じ
て過剰のオゾンを追い出した後、後処理を行なうのがよ
い。

【００２９】上記反応によって生成するオゾニド等の過
酸化物を、通常の有機反応に用いられる還元剤によって
還元的に分解させると、目的とする一般式（Ｉ）の化合
物が製造される。ここで還元剤としては、例えば白金、
パラジウム、ニッケル、ロジウム等の触媒を用いる接触
水素化、亜リン酸エステル、トリフェニルホスフィン等
の三価リン化合物、ジメチルスルフィド等が挙げられ
る。

【００３０】斯くして得られる一般式（Ｉ）の化合物
は、ケトーエノール型の互変異性をとり得る。

【００３１】本発明では、まず一般式（Ｉ）で表わされ
るβ−ラクタム化合物の水酸基を、上記一般式（II）で
表わされるスルホン酸の反応性官能基誘導体と反応さ
せ、一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物に変
換する。

【００３２】ここで一般式（II）で表わされるスルホン
酸の反応性官能基誘導体としては、例えばそれらの反応
性無水物（例えばメタンスルホン酸無水物、エタンスル
ホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等
の低級未置換又は置換アルキルスルホン酸無水物類）、
ハロゲン化水素酸との混合酸無水物（例えばメタンスル
ホン酸クロライド、メタンスルホン酸ブロマイド、ｐ−
トルエンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン
酸ブロマイド等の低級アルキルスルホン酸ハロゲン化物
類）等を例示できる。この反応における一般式（II）で
表わされるスルホン酸の反応性官能基誘導体の使用量と
しては、通常一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化
合物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一
般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなる
までスルホン酸の反応性官能基誘導体を追加するのがよ
い。

【００３３】一般式（Ｉ）のβ−ラクタム化合物から一
般式（III)のβ−ラクタム化合物を得る反応で用いられ
る塩基としては、脂肪族又は芳香族アミンが好ましい。
その具体例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルア
ミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−
５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピペリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等を例示できる。この反応における塩基の使用量とし
ては、通常一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合
物に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般
式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタム化合物がなくなるま
で塩基を追加するのがよい。

【００３４】また、この反応は適当な溶媒中で行なわれ
る。使用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸
エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸
エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アル
キルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエ
ーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテ
ル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ
ブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン
等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル
等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ
ロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未置換の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピ
レンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン
化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタ
ン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアル
カン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
類のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることが
できる。これらは１種単独で又は２種以上混合して使用
される。これらの溶媒は、一般式（Ｉ）の化合物１ｋｇ
当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましくは２０
〜１００リットル程度使用されるのがよい。

【００３５】上記反応の反応温度は、通常−７８〜５０
℃程度、好ましくは−４０〜０℃程度であり、また必要
により密封容器中又は不活性ガス例えば窒素ガス中で行
なうこともできる。この反応は一般に低温でも速やかに
進行し、場合によっては１０分ないし１時間で目的物を
高い収率で得ることができる。得られた一般式（III)で
表わされるβ−ラクタム化合物は通常の抽出操作により
単離することもできるが、そのまま同一の反応混合物中
で次の反応に用いることもできる。

【００３６】本発明では、次に一般式（III)で表わされ
るβ−ラクタム化合物を一般式（IV）で表わされる第１
又は第２アミンで処理することにより、一般式（Ｖ）で
表わされるβ−ラクタム化合物に変換する。この反応に
おける一般式（IV）で表わされる第１又は第２アミンの
使用量としては、一般式（III)で表わされるβ−ラクタ
ム化合物に対して通常１〜１０当量でよいが、必要なら
ば更に一般式（III)で表わされるβ−ラクタム化合物が
なくなるまで第１又は第２アミンを追加するのがよい。

【００３７】一般式（III)のβ−ラクタム化合物と一般
式（IV）の第１又は第２アミンとの反応は適当な溶媒中
で行なわれる。使用される溶媒としては、例えば蟻酸メ
チル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸
の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメト
キシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未
置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。これらの溶媒は、一般式（III)の化
合物１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ま
しくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。

【００３８】上記反応の反応温度は、基−Ｏ−ＳＯ₂ −
Ｒ³ の種類及び使用されるアミンの種類により異なり一
概には言えないが、通常−３０〜８０℃の範囲、好まし
くは−１０〜４０℃の範囲で行なうのがよい。また、必
要により密封容器中及び／又は不活性ガス例えば窒素ガ
ス中で行なうのがよい。一般に反応時間は、反応温度、
反応濃度、試薬量等により一定しないが、通常０．１〜
２０時間で終了し、目的物を高収率で得ることができ
る。得られる一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタム化
合物は通常の抽出操作により単離することもできるが、
そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用いることも
できる。

【００３９】本発明では、続いて一般式（Ｖ）で表わさ
れるβ−ラクタム化合物を臭素化剤と反応させて、一般
式（VI）で表わされる化合物に変換する。

【００４０】臭素化剤としては、臭素、次亜臭素酸ナト
リウム、ｔｅｒｔ−ブチルハイポブロマイド、スルフリ
ルブロマイド、ピリジン・ブロマイド・パーブロマイ
ド、Ｎ−ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、Ｎ−ブロモこ
はく酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ブロモフタルイミド（Ｎ
ＢＰ）、Ｎ−ブロモカプロラクタム（ＮＢＣ）、１−ブ
ロモベンゾトリアゾール、イソシアニルブロマイド、テ
トラブロモシクロヘキサジエノン等の従来公知の臭素化
剤をいずれも使用できる。この反応における臭素化剤の
使用量としては、一般式（Ｖ）で表わされるβ−ラクタ
ム化合物に対して通常１〜１０当量、好ましくは１〜５
当量とするが、必要ならば更に一般式（Ｖ）で表わされ
るβ−ラクタム化合物がなくなるまで臭素化剤を追加す
るのがよい。これらの臭素化剤を使用する場合、好まし
くは酸補足剤（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチル
アミン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ピペリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン、キノリン、ルチジン等の有機塩基、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）の存在下
に行なうのがよい。酸補足剤の使用量としては、通常一
般式（Ｖ）の化合物に対して１〜１０当量、好ましくは
１〜５当量でよいが、少なくとも用いる臭素化剤に対し
ては１当量以上とするのがよい。

【００４１】一般式（Ｖ）のβ−ラクタム化合物と臭素
化剤との反応は適当な溶媒中で行なわれる。反応溶媒と
してはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭
化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、安息香酸メチル等のエステル類、アセ
トン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノン等のケトン
類、ジエチルエーテル、エチレングリコール・ジメチル
エーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、モルホリン、アニソール等のエーテル類、
ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン
等の塩基類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等のアミド類、
アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、ニト
ロ炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類、水、液体アンモニア等やこれらの混合物が用いられ
る。特に、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、
エステル類、エーテル類、アミド類等の溶媒は使い易
く、好ましい。これらの溶媒は、一般式（Ｖ）の化合物
１ｋｇ当り、通常１０〜２００リットル程度、好ましく
は２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。

【００４２】この反応は一般に、低温でも速やかに進行
するが、通常−７０〜８０℃の範囲好ましくは−４０〜
４０℃の範囲で行なわれる。一般に反応時間は、反応温
度、反応濃度、試薬量等により一定しないが、通常０．
１〜２０時間で終了し、目的物を高収率で得ることがで
きる。得られる一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラ
クタム化合物は通常の抽出操作により単離することもで
きるが、そのまま同一の反応混合物中で次の反応に用い
ることもできる。

【００４３】本発明では、更に一般式（VI）で表わされ
る臭素化β−ラクタム化合物に酸と水を作用させて一般
式（VII)で表わされる臭素化β−ラクタム化合物又はそ
のケト型の互変異性体に変換する。

【００４４】酸としては、ハロゲン化水素酸（例えば弗
化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫
酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、ほう弗化水素酸等の鉱酸
類、スルホン酸類（例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸等）、α−ハロカル
ボン酸類（例えばトリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、
ジクロロ酢酸等）等が例示できる。斯かる酸の使用量と
しては、通常一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラク
タム化合物に対して通常０．０１〜１０当量、好ましく
は０．１〜２当量でよいが、必要ならば更に一般式（V
I）で表わされる臭素化β−ラクタム化合物がなくなる
まで酸を追加してもよい。

【００４５】一般式（VI）の臭素化β−ラクタム化合物
から一般式（VII)の臭素化β−ラクタム化合物を得る反
応は適当な溶媒中で行なわれる。使用される溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等
のアルコール類、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピ
ル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エ
チル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、
メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチ
ルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロ
ピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メ
チルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イ
ソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソ
ール等の置換もしくは末置換の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキ
サン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロ
オクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等を挙げることができる。これらは１種単独で
又は２種以上混合して使用される。特に、水と酸を溶か
し得るエーテル類、ケトン類、アルコール類、アミド
類、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、ハロゲン化炭
化水素類、エステル類、エーテル類、ケトン類等の原料
化合物を溶かし得る溶媒又はこれらの混合物を用いるの
が好ましい。加水分解に必要な水の量としては、少なく
とも一般式（VI）で表わされる臭素化β−ラクタム化合
物に対して１当量以上とし、通常使用溶媒量に対して９
０％容量まで、好ましくは５０％容量までがよい。これ
らの溶媒は、一般式（VI）の化合物１ｋｇ当り、通常１
０〜２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リッ
トル程度使用されるのがよい。

【００４６】この反応は一般に低温でも速やかに進行す
るが、通常−２０〜８０℃の範囲、好ましくは−１０〜
４０℃の範囲で行なわれる。強酸を用いて反応を行なう
際、ラクタム環の分解等の副反応が起きる場合には、濃
度、温度、反応時間等の条件を適宜選択すればよいが、
反応時間は通常０．０１〜８時間、好ましくは０．０５
〜２時間程度でよい。得られる一般式（VII)で表わされ
る臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性
体は、上記反応終了後、通常の抽出操作又は晶析操作を
行なうことによってほぼ純品として得ることができる
が、その他の方法によっても勿論精製することができ
る。

【００４７】

【発明の効果】本発明の方法によれば、例えばセファク
ロール、セフチブテン等の合成原料として有用な３−ヒ
ドロキシセファロスポリン中間体に容易に誘導できる、
重要な中間体である臭素化β−ラクタム化合物（VII)を
簡便な操作により、高収率且つ高純度で製造し得る。

【００４８】

【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明をよ
り一層明らかにするが、本発明はこれら実施例に限定さ
れるものではない。

【００４９】実施例１化合物（VIII) から化合物（Ｉ）の合成 Ｒ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及びＲ² がｐ−ＣＨ₃ Ｏ
Ｃ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式（VIII）の化合物（以
下「化合物（VIIIａ）」という）１００．０ｇを酢酸エ
チル５００ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却した。これ
に、オゾン（Ｏ₃）を通じ（２２．１ミリモル／ｈ
ｒ）、５時間２０分後、液体クロマトグラフにて化合物
（VIIIａ）が完全に消失したのを確認した後、ジメチル
スルフィド３６ｍｌを加え、２５℃までゆっくり昇温し
た。１６時間後、この反応液を水５００ｍｌで２回洗浄
し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及
びＲ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式
（Ｉ）の化合物（以下「化合物（Ｉａ）」という）を含
む濃縮物を得た。これをトルエン５００ｍｌより結晶化
すると、化合物（Ｉａ）が７８．４９ｇ（収率６９％）
得られた。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；
２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．８
１（ｓ，３Ｈ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，７．２Ｈｚ）、５．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ）、５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ）、５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８
８−７．６４（ｍ，１４Ｈ）、１１．９２（ｓ，１
Ｈ）。

【００５１】化合物（Ｉ）から化合物（III)の合成 化合物（Ｉａ）２．０１７８ｇをモレキュラーシーブ４
オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２０ｍ
ｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホ
ニルクロライド０．３３９ｍｌを加えた後、この温度に
てトリエチルアミン１．４１ｍｌを１５分かけて滴下し
た。３０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）
が完全に消失したのを確認した後、酢酸エチル１００ｍ
ｌを加え、この酢酸エチル層を水で１回、１Ｎ−塩酸で
１回、１０％炭酸水素ナトリウム水で１回、１０％食塩
水で１回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂
ＣＯＮＨ−基、Ｒ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基
及びＲ³ がＣＨ₃ −基である一般式（III)の化合物（以
下「化合物（III ａ）」という）を含む濃縮物を得た。
これを、シリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキ
サン＝１／１）にて精製すると、化合物（III ａ）のＥ
体３９８ｍｇ（収率１８％）、Ｚ体１．６０８ｇ（収率
７１％）が得られた。

【００５２】（Ｅ体） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ
ｐｐｍ；２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３
Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、
４．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．５Ｈ
ｚ）、５．１０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、
５．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８７−７．８１
（ｍ，１４Ｈ） （Ｚ体） ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；２．
５０（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５８
（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．８２（ｓ，
３Ｈ）、４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．
５Ｈｚ）、５．０９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ）、５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．８
８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８９−７．７８
（ｍ，１４Ｈ）。

【００５３】化合物（III)から化合物（Ｖ）の合成 化合物（III ａ）のＺ体５１２ｍｇをモレキュラーシー
ブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン１
０ｍｌに溶解し、２５℃にてトリエチルアミン０．１１
１ｍｌを加えた後、モルホリン０．０７０ｍｌを加え
た。薄層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時ト
リエチルアミン（合計０．３３１ｍｌ追加）、モルホリ
ン（合計０．２１ｍｌ追加）を加えた、４時間３０分後
原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認
した。この反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、水
１００ｍｌで２回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰ
ｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基、Ｒ²がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ Ｃ
Ｈ₂ −基並びにＲ⁴ 及びＲ⁵ が−（ＣＨ₂ ）₂ −Ｏ−
（ＣＨ₂ ）₂ −基である一般式（Ｖ）の化合物（以下
「化合物（Ｖａ）」という）を含む濃縮物を得た。これ
をシリカゲルクロマトグラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝
９／１）にて精製すると、化合物（Ｖａ）が４４５ｍｇ
（収率８０％）得られた。

【００５４】化合物（Ｖ）から化合物（VI）の合成 化合物（Ｖａ）３２２ｍｇをモレキュラーシーブ４オン
グストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２０ｍｌに
溶解し、−２５℃にてピリジン０．０４３ｍｌを加え、
更に別に調製した臭素の四塩化炭素溶液０．５６ｍｌ
（Ｂｒ₂ ／ＣＣｌ₄ ，０．９５モル／ｌ）を加えた。薄
層クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時ピリジン
（合計０．０４３ｍｌ追加）及び臭素の四塩化炭素溶液
（合計０．５６ｍｌ追加）を加えて、１時間２５分後原
料である化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認し
た。この反応溶液に酢酸エチル１００ｍｌを加え、この
酢酸エチル層を重亜硫酸水素ナトリウム水溶液で２回洗
浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ
−基、Ｒ² がｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基並びにＲ
⁴ 及びＲ⁵ が−（ＣＨ₂ ）₂ −Ｏ−（ＣＨ₂ ）₂ −基で
ある一般式（VI）の化合物（以下「化合物（VIａ）」と
いう）を含む濃縮物を得た。これをシリカゲルクロマト
グラフ（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）にて精製する
と、化合物（VIａ）が３６０ｍｇ（収率１００％）得ら
れた。

【００５５】化合物（VI）から化合物（VII)の合成 化合物（VIａ）３３８ｍｇをテトラヒドロフラン−メタ
ノールの１：１混合溶媒１０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸
５ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１時間３０分後、薄
層クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に消失した
のを確認した後、この反応溶液に塩化メチレン１００ｍ
ｌを加え、１Ｎ−塩酸１００ｍｌで洗浄した後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。塩化メ
チレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶
媒を除去してＲ₁ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及びＲ² が
ｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式（VII)の
化合物（以下「化合物（VII ａ）」という）を含む濃縮
物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフ（塩化メ
チレン／メタノール＝１９／１）にて精製すると、化合
物（VII ａ）が２７９ｍｇ（収率９１％）得られた。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δｐｐｍ；
３．６６（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、３．８
０（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ＡＢｑ，２Ｈ，１１．４Ｈ
ｚ）、４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，７．５Ｈ
ｚ）、５．１１（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、
５．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８８−７．６８
（ｍ，１４Ｈ）、１１．８６（ｓ，１Ｈ）。

【００５７】実施例２化合物（Ｉ）から化合物（III)及び化合物（Ｖ）を経る
化合物（VI）の合成 化合物（Ｉａ）１１．３９８４ｇをモレキュラーシーブ
４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン１０
０ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンス
ルホニルクロライド１．５５ｍｌを加えた後、この温度
にてトリエチルアミン５．８６ｍｌを１０分間かけて滴
下した。１５分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉ
ａ）が完全に消失したのを確認した後、この温度にてモ
ルホリン１．８３ｍｌを加えてから２５℃までゆっくり
昇温した。液体クロマトグラフを用いて反応を追跡し、
随時モルホリン（合計０．３３２ｍｌ追加）を加えて、
３時間４０分後原料である化合物（III ａ）が完全に消
失したのを確認した。この反応溶液を−２０℃に冷却
し、ピリジン１．８５ｍｌを加え、更に別に調製した臭
素の四塩化炭素溶液２４．１ｍｌ（Ｂｒ₂ ／ＣＣｌ₄ ，
０．９５モル／ｌ）を加えた。２０分後、液体クロマト
グラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認し
た。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）から
化合物（VI）の合成と同様の後処理を行なうと化合物
（VIａ）が１２．３３９ｇ（収率８８％）得られた。

【００５８】化合物（VI）から化合物（VII)の合成 化合物（VIａ）１１．９７４ｇをテトラヒドロフラン−
メタノールの１：１混合溶媒２００ｍｌに溶解し、２Ｎ
−塩酸１００ｍｌを加えて２５℃で撹拌した。１．５時
間後、液体クロマトグラフにて化合物（VIａ）が完全に
消失したのを確認した後、この反応溶液を、実施例１に
おける化合物（VI）から化合物（VII)の合成と同様の後
処理を行なうと化合物（VII ａ）が９．８３ｇ（収率９
１％）得られた。

【００５９】実施例３化合物（III)から化合物（Ｖ）及び化合物（VI）を経る
化合物（VII)の合成 化合物（III ａ）のＺ体１２７．２ｍｇをモレキュラー
シーブ４オングストロームで乾燥したＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２ｍｌに溶解し、２５℃にてモルホリン
０．０３４ｍｌを加えた。薄層クロマトグラフを用いて
反応を追跡し、随時モルホリン（合計０．０５１ｍｌ追
加）を加えて、１時間４５分後原料である化合物（III
ａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液を、
実施例１における化合物（III)から化合物（Ｖ）の合成
と同様の後処理を行ない、化合物（Ｖａ）を含む濃縮物
を得た。これを、モレキュラーシーブ４オングストロー
ムで乾燥したジオキサン２ｍｌに溶解した。この溶液に
２５℃で、ピリジン０．０３１ｍｌを加え、更に別に調
製した臭素のジオキサン錯体１．１ｍｌ（０．１９モル
／ｌ，Ｂｒ₂ ）を加えた。１時間３０分後、薄層クロマ
トグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを確認
した。この反応液を、実施例１における化合物（Ｖ）か
ら化合物（VI）の合成と同様の後処理を行ない、化合物
（VIａ）を含む濃縮物を得た。更にこれを、テトラヒド
ロフラン２ｍｌに溶解し、１２Ｎ−塩酸１滴を加えて２
５℃で撹拌した。３０分後、薄層クロマトグラフにて化
合物（VIａ）が完全に消失したのを確認した後、この反
応溶液を、実施例１における化合物（VI）から化合物
（VII)の合成と同様の後処理を行なうと化合物（VII
ａ）が６５ｍｇ（収率４５％）得られた。

【００６０】実施例４化合物（Ｉ）から化合物（III)、化合物（Ｖ）及び化合
物（VI）を経る化合物（VII)の合成 化合物（Ｉａ）２０．３１ｇをモレキュラーシーブ４オ
ングストロームで乾燥したテトラヒドロフラン２００ｍ
ｌに溶解し、−２０℃に冷却した。これにメタンスルホ
ニルクロライド２．８４ｍｌを加えた後、この温度にて
トリエチルアミン１０．２４ｍｌを１０分かけて滴下し
た。２０分後、液体クロマトグラフにて化合物（Ｉａ）
が完全に消失したのを確認した後、この温度にてモルホ
リン３．７９ｍｌを加えてから２５℃までゆっくり昇温
した。液体クロマトグラフを用いて反応を追跡し、随時
モルホリンを加えて（合計２．０ｍｌ追加）、４時間後
原料である化合物（III ａ）が完全に消失したのを確認
した。この反応溶液を、実施例１における化合物（III)
から化合物（Ｖ）の合成と同様の後処理を行ない、化合
物（Ｖａ）を含む濃縮物を得た。これを、モレキュラー
シーブ４オングストロームで乾燥したテトラヒドロフラ
ン２００ｍｌに溶解し、−２０℃に冷却した。この温度
にて、ピリジン３．２４ｍｌを加え、更に別に調製した
臭素の四塩化炭素溶液４２．２ｍｌ（Ｂｒ₂ ／ＣＣ
ｌ₄ ，０．９５モル／ｌ）を加えた。３０分後、液体ク
ロマトグラフにて化合物（Ｖａ）が完全に消失したのを
確認した。この反応液を、実施例１における化合物
（Ｖ）から化合物（VI）の合成と同様の後処理を行な
い、化合物（VIａ）を含む濃縮物を得た。これを、テト
ラヒドロフラン−メタノールの１：１混合溶媒４００ｍ
ｌに溶解し、２Ｎ−塩酸２００ｍｌを加えて２５℃で撹
拌した。１．５時間後、液体クロマトグラフにて化合物
（VIａ）が完全に消失したのを確認した。この反応溶液
に塩化メチレン５００ｍｌを加え、水５００ｍｌで洗浄
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００ｍｌで洗
浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を除去した濃縮物をトルエン５０ｍｌ
から結晶化し、更に得られた結晶をイソプロピルエーテ
ルで懸濁洗浄すると精製結晶として化合物（VII ａ）が
２０．２４ｇ（全収率８８％）得られた。

【００６１】

【化１３】

【００６２】参考例１ 上記実施例４で得られた化合物（VII ａ）５００ｍｌを
モレキュラーシーブ４オングストロームで乾燥したＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解した。これに
マグネシウム粉末１６０ｍｇを加え、続いて三塩化ビス
マス０．３ｍｇを加えて、室温下（約２５℃）１時間撹
拌しながら反応させた。このようにして得られた反応溶
液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
分液し、水洗後無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
濃縮すると、Ｒ¹ がＰｈＣＨ₂ ＣＯＮＨ−基及びＲ² が
ｐ−ＣＨ₃ ＯＣ₆ Ｈ₄ ＣＨ₂ −基である一般式（IX）の
化合物（以下「化合物（IXａ）」という）が９７％の収
率で得られた。この化合物のＮＭＲスペクトルは別法で
合成した化合物（IXａ）のそれと一致した。

【００６３】参考例２〜６ 表１に示す条件以外は参考例１と同様の条件下に反応を
行ない、表１に示す収率で化合物（IXａ）が得られた。

【００６４】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 城井 敬史 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 和田 功 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中Ａｒは置換基を有することのあるアリール基を示
   す。Ｒ¹ はアミノ基又は保護されたアミノ基を示す。Ｒ
   ² は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。〕で表わさ
   れるβ−ラクタム化合物の水酸基を一般式（II） ＨＯ
   −ＳＯ₂ −Ｒ³ 〔式中Ｒ³ は置換基を有することのある
   炭素原子１８個までの脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化
   水素基を示す。〕で表わされるスルホン酸の反応性官能
   基誘導体と反応させて一般式（III) 【化２】 〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に同じ。〕で表
   わされるβ−ラクタム化合物に変換した後、該化合物
   （III)を一般式（IV） Ｈ−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）〔式中−Ｎ
   （Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）は第２又は第３アミノ基を示す。〕で表わ
   される化合物と反応させて一般式（Ｖ） 【化３】 〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及び−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）は前記に
   同じ。〕で表わされるβ−ラクタム化合物に変換し、更
   に該化合物（Ｖ）を臭素化剤と反応させて一般式（VI） 【化４】 〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 及び−Ｎ（Ｒ⁴ Ｒ⁵ ）は前記に
   同じ。〕で表わされる臭素化β−ラクタム化合物に導
   き、最後に酸性条件下に化合物（VI）を加水分解して、
   一般式（VII) 【化５】 〔式中Ａｒ、Ｒ¹ 及びＲ² は前記に同じ。〕で表わされ
   る臭素化β−ラクタム化合物又はそのケト型の互変異性
   体を得ることを特徴とする臭素化β−ラクタム化合物の
   製造方法。