DE2530339A1 - N-substituierte aminomethyl-methoxyheterocyclen - Google Patents
N-substituierte aminomethyl-methoxyheterocyclenInfo
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Description
CIBA-GtIGY AG, CH-4002 Basel
Case 4-9509/1+2/=
Deutschland
Deutschland
Γ μ f
j | jV- -
N-Substituierte Aminomethyl-methoxyheterocycien
• . Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte
Aminomethyl-methoxyheterocyclen, insbesondere 6ß-Acylamino-6a-methoxy-ρenam-3-carbonsäureverbindungen
und 7ß-Acylamino-
?-xnethoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel
Am-CH,
J"'2
cm-c-HN
OCH1 | H |
ί | |
-N | |
I | |
(D
worin Am für eine Aminogruppe der Formel
R .
ßteht, in welcher eine der Gruppen R und R, für gegebenenfalls
substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff
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oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in welcher R& und R^ zusammen gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen
bedeuten, und X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Aethylen der Formel -CH=CH- steht, und wor-in die Gruppierung_der
Formel -S-A- einen Rest der Formel
O=C-R
O=C-R
(Ia) . . (Ib)
bedeutet, in welchem R^. Wasserstoff, eine verätherte Hydroxy-
gruppe oder einen Rest der Formel -CH2-R2 darstellt, worin R2
Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet,
und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(K))- eine, unter-physiologischen Bedingungen spaltbare
veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, sowie Salze davon, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung,
sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und die Verwendung von solchen pharmazeutischen Präparaten.
509885/1237 '
Niederalkyl R und/oder R, enthält vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoff atome und steht in
erster Linie flir Methyl, sowie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t'ert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl. Substituenten sind insbesondere
gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, wie gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy,
wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder Isobutyloxy, oder Halogen, wie Chlor oder Brom, (wobei gegebenenfalls
funktionell abgewandeltes Hydroxy vorzugsweise durch mindestens zwei Kohlenstoff atome eines Niederalkylrestes R
und/oder R, vom Stickstoffatom der Aminogruppe getrennt ist),
oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes oder amidiertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl,
wie Methoxycarbonyl oder AethoxycarbDnyl, oder Carbamoyl,
ferner Cyan.
Ein durch R und R, zusammen gebildetes Niedera ο
alkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,3-Propylen und in erster
Linie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, ferner 3-Methyl-l,5-pentylen
oder 1,6-Hexylen. Substituenten von solchen Niederalkylenresten
sind z.B. die obgenannten, gegebenenfalls funktionell abgewandelten Hydroxy- und/oder Carboxylgruppen.
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Die Gruppe X ist in erster Linie Schwefel, kann aber auch Sauerstoff, ferner Aethylen der Formel -CH=CH- sein.
Der Am-Methyl-substituierte Rest stellt deshalb das entsprechende
Am-Methyl-thienyl, z.B. 4- oder 5-Am-Me thyl-2-
oder -3-thienyl, ferner auch 3-Am-Methyl-2-thienyl oder 2-Am-Methyl-3-thienyl,
oder entsprechendes Am-Methyl-furyl, z.B.
4- oder 5-Am-Methyl-2-furyl,ferner entsprechendes Am-Methyl-phenyl,
z.B. 2- oder 4-Aminomethylphenyl, dar.
Eine verä'therte Hydroxygruppe R, ist eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verä'therte
Hydroxygruppe. Eine solche Gruppe ist insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu
Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder
verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.
Eine verä'therte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R. ist z.B.
eine, durch einen' niederaliphatischen Kohlenwasserstoff rest
ver'ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe. Eine verä'therte Mercaptogruppe
R£ kann ferner eine, durch einen gegebenenfalls
substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel
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gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen
und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercapto-r
gruppe darstellen. , - V ·
Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R„ ist
durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls ij-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy-
oder Mercaptogruppe verestert. Eine Mercaptogruppe kann ferner durch Benzoesäure oder.durch eine heterocyclische
Carbonsäure verestert sein, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlen~
Stoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren
Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt. ·· '
Quaternäre Ammoniumgruppen R2 sind von tertiären
organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminen oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen
Stickstoffbasen abgeleitete, über das Stickstoff-
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atom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene, quaternäre
Ammoniumgruppe.
Mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ver-Htherte
Hydroxy- und Mercaptogruppen R„ sind insbesondere
Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie
Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder
Heptyloxy, oder Niederalkylthio, vorzugsweise mit bis zu 7,
insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methylthio, sowie Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio,
ferner geradkettiges oder verzweigtes Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.
In einer "durch den genannten heterocyclischen Rest verä*therten Mercaptogruppe R„ hat dieser aromatische
Eigenschaften oder kann partiell gesättigt sein. Substituen-
ten sind u.a. Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie
Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweig-
tes Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxy-niederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl,
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Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, oder Nitro substituiertes Phenyl. Arylniederalkyl, z.B. Benzyl,
oder Heterocyclyl, wie Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B.
2-Thienyl, oder Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, oder funktioneile
Gruppen, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl
mono- oder disubstituiertes Amino, z.B. Amino, Methylamino oder Dimethyl amino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy,
z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Butyloxy oder 2-Aethylhexyloxy,
oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl,
2.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes
Carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl, oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl,
oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solche Subs ti tuen ten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoff atomen,
aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido,-mit Ringstick-Etoffatomen
verbunden sind, vorhanden sein können.
Solche heterocyclischen Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituen-
ten, insbesondere Niederalkyl, z.B. Methyl, enthaltende,
wonocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-,
thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacycli-
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sehe Reste aromatischen Charakters oder entsprechende,
gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituentenj
enthaltende Reste.mit ankondensiertem Benzolring, V7ie
benzodiaza- oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls
substituierte, z.B.die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoa'za-
oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder
entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte. z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo.
enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten enthaltendej bicyclische
triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte,
z.B. die obgenannten Substituentenjin erster
Linie Oxo- enthaltende Reste.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R«, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden
inonocycIisehen, fünfgliedrigen Rest oder einen entsprechenden
benzoheterocyclischen Rest darstellt, sind" u.a. Imidazolylthio,
z.B. 2-Imidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl
und/oder Phenyl substituiertes Triazolylthio, z.B, 1-Methyl-.
lH-l,2,3-triazol-4-ylthio, lH-l,2,4-Triazol-3-ylthio, '5-Methyl-
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lH-l,2,4-triazol-3-yll;hio, 3-Methyl-l-phenyl-lH-l,2,4-triazol-5-ylthio,
4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio oder 4-Phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio,
gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolylthio, z.B.
lH-Tetrazol-5-ylthio, l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio, 1-PhenyllH-tetrazol-5-ylthio
oder 1-(4-Chlorphenyl)-lH-tetrazol-5-ylthio
gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio,
4- (2-Thienyl) -2- thiazolyl thio, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl thio,
3-IsothiazolylthiO; 4-Isothiazolylthio oder 5-Isothiazolylthio,
gegebenenfalls durch Niederalkyl' substituiertes. Thiadiazolylthio z.B. l,2,3-Thiadiazol-4-ylthio, l,2,3-Thiadiazol-5-ylthio,
l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio,
1,2,4-Thiadiazol-S-ylthio oder l,2,5-Thiadiazol-3-ylthio,
Thiatriazolylthio, z.B. l,2,3,4-Thiatriazolyl-5-ylthio,
gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylthio oder. Isoxazolylthio, z.B. 5-0xazolylthio,
4-Hethyl-5-oxazolylthio, 2-0xazolylthio, 4,5-Diphenyl-2-oxazolylthio
oder 3-Methyl-5-isoxazolylthio, gegebenenfalls
durch Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolyl thio, z.B. l,2,4-Oxadiazol-5-ylthio,
2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-
S0988S/1237
- ίο -
5-ylthio, 5::(4-Nitrophenyl) -l.,'3,4-oxadiazol~2-ylthio oder
2-(Thienyl)-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch
Halogen substituiertes Benzimidazolylthio, z.B. 2-Benzimidazolylthio
oder 'S-Chlor-^-benzimidazolylthio, oder
gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzoxazolylthio, z.B. 2-Benzoxazolylthio, 5-Nitro-2-benzoxazo
lylthio oder 5-Chlor-2-benzoxazolylthio.
Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R^
worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocycli-
sehen, sechsgliedrigen Rest oder einen entsprechenden partiell
gesättigten Rest darstellt, sind u.a. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 1-Oxido-pyridylthio, z.B. l-Oxido-2-•pyridylthio
oder 4-Chlor-l-oxido-2-pyridylthio, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Pyridazinylthio, z.B. 3-Hydroxy-6-pyridazinylthio,
gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxido-pyridazinylthio,
z.B. 2-0xido-6-p.yridazinylthio, S-Ghlor-l-oxido-o-pyridazinylthio,
3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-Methoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio,
S-Aethoxy-l-oxido-o-pyridazinylthio, 3-n-Butyloxy-l-oxido-6-pyridazinylthio
oder 3-(2-Aethylhexyioxy)-l-oxido-6-pyridazinylthio,
oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, Diniederalkylamino oder Carboxy substituiertes
2-Oxo-l,2-dihydro-pyrimidinylthio,'z.B. 2-0xo-l,2-dihydro-4-
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• - Ii -
pyrimidinylthio, 6-Methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylt:hio,
S-Methyl^-Oxo-l^-dihydro-A-pyrimidinylthio, 6-Amino-2-oxol,2-dihydro-4-pyrimidinylthio,
6-Dimethylamino-2-oxo-l,2-di~ hydro-4-pyrimidinylthio, 5-Carboxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio
oder 6-Carboxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio.
Bevorzugte heterocyclische verä'therte Mercaptogruppen
R_, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden bicyclischen,
gegebenenfalls partiell, gesättigten Rest darstellt, sind u.a. Triazolopyridylthio, z.B. s-Triazolo[4,3-a]pyrid-3-ylthio
oder 3H-v-Triazolo[4,5-b]pyrid-5-ylthio,"oder gegebe-■nenfalls
durch Halogen und/ode.r Niederalkyl substituiertes Purinylthio, z.B. 2-Purinylthio, 6-Purinylthio oder 8-Ghlor-2-methyl-6-purinylthio,
ferner 2-0xo-l,2-dihydro-pruinylthio, z.B. 2-Oxo-l^-dihydro-o-purinylthio.
Mit aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R« sind insbesondere Niederalkanoyloxy, insbesondere
Acetyloxy, ferner Formyloxy, PropiOnyloxy,Valeryloxy, Hexanoyl-
oxy, Heptanoyloxy oder Pivalyloxy.
Eine veresterte Hydroxygruppe R„ ist ferner eine,
durch ein gegebenenfalls N-substituiertes Halbamid der Kohlensäure
veresterte Hydroxygruppe. N-Substituenten sind gege-
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benenfalls Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Niederalkyl, z.B.
Methyl, Aethyl oder 2-Chloräthyl, oder Niederalkanoyl, z.B.. Acetyl oder Propionyl. In dieser Art veresterte Hydroxygruppen R-,
sind z.B. Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy, N-Aethylcarbamoyl
oxy, N- (2-Chloräthyl) -carbamoyloxy oder N-Acetylcarbamoyloxy.
Eine, durch eine heterocyclische Carbonsäure veresterte
Mercaptogruppe enthält als heterocyclischen Rest z.B. einen der oben, im Zusammenhang mit den verätherten Mercaptogruppen
genannten und auch als bevorzugt bezeichneten heterocyclischen Reste. In dieser Art veresterte Mercaptogruppen sind insbe-■
sondere gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylcarbonylthio, z.B. 1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylcarbonylthio,
gegebenenfalls durch Niederalkyl· oder Thienyl substituiertes Thiazolylcarbonylthio oder
Isothiazolylcarbonylthio, z.B. 3-Isothiazolylcarbonylthio,
4-Isothiazolylcarbonylthio oder 5-Isothiazolylcarbonylthio,
gegebenenfalls d.urch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylcarbonylthio, z.B. 1,2,3-Thiadiazol-A-ylcarbonylthio, 1,2,3-Thiadiazol-5-ylcarbonylthio
oder !^,S-Thiadiazol-S-ylcarbonylthio,
oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylcarbonylthio oder Isoxazolylcarbonylthio,
z.B. S-Methyl-S-isoxazolylcarbonylthio.
In einer quartern'ären Ammoniumgruppe R2, die von einer tertiären
organischen Base abgeleitet wird, ist das Stickstoffatom
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an das Methylkohlenstoffatom gebunden und liegt demgemäss
in quaternisierter, positiv geladener Form vor. Quarternäre Ammoniumgruppen sind u.a. Triniederalkylammonium, z.B.
Trimethylammonium, Tr it äthy !ammonium, Tr ipropyl ammonium oder
Tributylammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte,
z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie
4-Aminophenylsulfonamido, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor,
Brom oder Jod, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl,
SuIfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy,
vie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl,
Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, N-mono-
oder Ν,Ν-disubstituiertes Carbamoyl, z.B. Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl
oderN,N-Dimethyl-carbamoyl, gegebenenfalls durch
Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z.B.
Hydrazinoc arbonyl', Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl,
Kiederalkanoyl, wie Acetyl, oder 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl,
wie l-Methyl-2-pyrrolidinyl, mono- oder polysubstituierte,
monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und
gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium,
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■ - 14 -
Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie
Pyridinium. ·
Heterocyclische Airanoniumgruppen R„ sind in erster
Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl,
SuIfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl,
1-Niederalkyl-pyrrolidinyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl
oder Hydroxyniederalkyl N-substituiertes Carbamoyl
enthaltendes Pyridinium, z.B. Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl-pyridinium, 3,5-Dimethyl-pyridinium, 2,4,6-Trimethylpyridinium,
2-, 3- oder 4-Aethyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Propyl-pyridinium oder insbesondere 4-Hydroxymethylpyridinium,,
ferner 2-Amino- oder 2-Amino-6-methyl-pyridinium, 2-(4-Aminophenylsulfonylamido)-pyridinium, 3-Hydroxy-pyridinium,
3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Jod- oder insbesondere
3-Brom-pyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfopyridiniuiii,
2-, 3- oder 4-Carboxy- oder. 2,3-Dicarboxy-pyridiniuiHj
4-Methoxycarbonyl-pyridinium,.3- oder 4-Cyan-—pyridinium, 3-Carboxymethyl-pyridinium, 3- oder 4-Acetyl-pyridinium,
3-(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-pyridinium,.
und insbesondere 4-Carbamoyl-, sowie 3-Carbamoyl-, 3- oder
snqfl85/1237
4~N-Methylcarbainoyl~ , 4-N,N-Dimethylcarbamoyl->
4-N-Acthylcarbamoyl-, S-NjN-Diäthylcarbamoyl, 4-N-Propylcarbarnoyl-,
A-Isopropylcarbamoyl- und 4-Hydroxymethyl-carbair.oyl-pyridinru:r.j
ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium,
Pyridazinium, Thiazolium oder Chinoliniunv.
In einer, unter physiologischen Bedingungen spaltbaren,
veresterten Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R ist R in erster
Linie eine Acyloxyinethoxygruppe, worin Acyl ζ.Β, den Rest
einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls
substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, "oder viorin Acyloxyinethy 1 den Rest eines Lactons bildet.
Solche Gruppen R„ sind Niederalkanoyloxymethoxy,.z.B. .
Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy,
insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy,
z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy oder L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy, z.B. 2-Phthalidyloxy,
oder Indanyloxy, z.B. 5-Indanyloxy.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen
der Formel I mit einer freien Carboxygruppe -C(^O)-R,
in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-
5(19885/1237
und Erdalkalimetall-, ζ. Β; Na.trium-, Kalium-, Magnesiumoder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit-Ammoniak oder
geeigneten organischen Aminen,-wobei in erster Linie aliphatische,
cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischc oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-,
Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen fUr die SaIzbildung
in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Rydroxyä'thylamin,
Bis- (2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische
aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-AminobenzoesJiure-2-diäthylaminoäthylest'er,
,Niederalkylenaminei z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin,
oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner
Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin,. Collidin oder Chiholin.
Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze , z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure.
oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren,
wre Arginin und Lysin bilden. Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe können auch in Form von Inneren
Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.
9 885/1237
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch
wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie
gegen Mikroorganismen, wie gegen gram-positive Bakterien, z.B. gegen Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen
von etwa 0,0005 mg/ml.), inkl. gegen Penicillinresistente Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen
von etwa 0,001 mg/ml), ferner gegen Bacillus subtilis (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa
0,0002 mg/ml), und gegen gram-negative Bakterien, z.B. gegen Escherichia coil (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa
0,001 mg/ml) , inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycinresistente
Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen
von etwa 0,002 mg/ml), ferner gegen Klebsiella pneumoniae
und Salmonella typhimurium, inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin-
und Rifamycin-resistente Salmonella typhimurium (in
vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0006 mg/ml), Proteus vulgaris, ;—: ■ j
509885/1237 "
Proteus mirabilis, inkl. Carbenicillin-resistente Proteus
mirabilis, und.Proteus rettgeri (in vitro in Minimalkonzentrationen
von etwa 0,005 mg/ml), sowie Proteus morganii (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,03 mg/ml) wirksam. Die
neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, wie Cephalosporinasen, insbesondere
von gram-negativen Bakterien aus, was anhand der Hydrolys.egeschwindigkeiten in Gegenwart von isolierten ß-Lactamasen
aus verschiedenen gram-negativen Keimen, wie Escherichia coli,
Aerobacter cloacae," Proteus mor^onü und Pseudomonas aeruginosa
nachgewiesen werden kann. Die Hydrolysegeschwindigkeiten der neuen Verbindungen gegenüber ß-Lactamasen sind z.B. mehr als
hundertmal kleiner als diejenigen von Cephalothin und Cephaloridin. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend,
z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative
Bakterien verursachten Infektionen Verwendung finden.
• Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Am für Niederalkylamino
oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für Niederalkylenamino
steht, worin Niederalkylen 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatome
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enthält, X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel,
ferner für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl, wie 4-
oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-thienyl, ferner Am-Methyl-3-thienyl,
oder Am-Methyl-2-furyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-furyl, sowie Am-Methyl-3-furyl, oder Am-MethyI-phenyl-,
z.B. 2- oder 4-Am-Methyl-phenyl, darstellt, die
Gruppierung der Formel -S-A- für einen Rest der Formel Ia, insbesondere aber für einen Rest der Formel Ib
steht, worin R, Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, oder die Gruppe der Formel -CH9-R5 bedeutet,
und R„ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, Insbesondere
Acetyloxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy, ver-Sthertes
Mercapto oder quaternäres Ammonium darstellt, und worin R fUr Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders
die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
In erster Linie betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino
bedeutet, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlen-
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Stoffatome enthält, X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht,
und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2- oder -3-thi-e-
nyl, z.B. 4- oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-thienyl, ferner Am-Methyl-2-furyl, z.B. 4- oder 5-Am-Methyl-2-furyl, sowie
Am-Methy1-phenyl, z.B. 2- oder 4-Am-Methyl-phenyl, darstellt,
die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib darstellt, worin R- Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methoxy, oder die Gruppe der Formel -CH?-R„ bedeutet,
und R« Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, gegebenenfalls
N-niederalkyliertes, sowie N-halogen-niederaikyliertes
Carbamoyloxy, z.B. Carbarnoyloxy, Methylcarbamoyl- oxy, Aethylcarbamoyloxy oder 2-ChIoräthyl-carbamoyloxy,
Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen,
fUnfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem
Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome
und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein
solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere- Methyl, substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl.
einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen hetero-
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cyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thio schwefelatom verbunden ist und 2 Rings tickstoffatome
enthält, wobei entweder ein Ringstickstoff atom eine
Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält,
und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy,
oder Halogen, z.B. Chlor, substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch
-Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl,. z.B. Methyl oder Aethyl (vorzugsweise in 4-Stellung), Carboxy, Carbamoyl
oder "Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare,
nichttoxische Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen
Verbindungen.
Die Erfindung betrifft insbesondere 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin Am Methylamino oder Dimethyl amino
darstellt, X in erster Linie Schwefel, ferner Sauerstoff darstellt, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl
oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Am-Methy1-2-
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thienyl oder 4- oder 5-Aro-Methyl-2-furyl bedeutet, die Gruppierung
Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R1 für
Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder den Rest der Formel -CH9-R9 steht, wobei R9
Wasserstoff, Äcetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy,
z.B. Methylcarbamoyloxy oder Aethylcarbamoyloxy, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy,
z.B. 2-Chlorä"thylcarbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl,
z.B. Methyl,' substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom
mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio,
z.B. l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio
oder 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-2-ylthio oder Tetra-Eolylthio,
z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio, gegebenenfalls
durch Niederalkyl,· z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy,
öder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom
mit dem Thioschwefelatom verbundenes ft-Qxi
pyridazinylthid, z.B. 3~Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio,'
3-Hethoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio oder S-Chlor-l-oxido-ö
pyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes
Pyridinium, z.B. Pyridinium oder 3-Carbamoylpyridinium,
bedeutet, und worin die Gruppe R
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Hydroxy darstelle, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen,
pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren
Salze von solchen Verbindungen. . .
In erster Linie betrifft die Erfindung 3-Cephein-
Verbindungen der Formel I9 worin Am !-!ethylamino oder Dimethylamine
bedeutet, X in erster Linie Schwefel, ferner auch Sauerstoff darstellt, und der Am-Methyl-substituierte Rest
Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise
5-, ferner 3-Am-Methyl-2-thienyl.oder -2-furyl bedeutet,
die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R, für Methoxy oder den Rest der Formel -ClL^
steht, wobei R~ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy,
Aethylcarbamoyloxy, 2-Chlorä'thylcarbamoyloxy,
Methyl-thio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder
l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt,
sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder
Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.
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Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen
beschriebenen Verbindungen,sowie deren Salze, insbesondere
die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, und in
erster Linie deren innere Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen aufweisen und entsprechend
in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden. " ' ■
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem
man z.B. in einer Verbindung der Formel
OCH3 H
-A
VJorin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung
erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel -S-A - einen Rest der Formel
/S\/CH3 /\
. d oder CH2
TJH CH3 C-R.
O=C-R
ο
ο
O=C-R ο
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bedeutet, worin R die Bedeutung von R hat oder für einen, mit
der Carbonylgruppe der Formel -£(=0)— eine geschützte Carboxylgruppe
bildenden Carboxylschutzrest steht, oder in einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer
Säure der Formel
'-JJ-CH2-C-OH
worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschlitzter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen S'äurederivat
davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte
Aminogruppe im Am-Methylrest in die Gruppe Am überführt, und/
oder, wenn erwünscht oder notwendig, eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R überführt,
und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Aminogruppe Am in eine andere Aminogruppe
Am umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein er-
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haltcnes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes
Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umv?andelt.
· .
Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial
der Formel II sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die
zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff'.sehe Base bilden.
Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z.B.die
gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am Penam- oder Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe -C(=0)-R zu
bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann,
bei Verwendung eines Ueberschusses des Silylierungs- oder
Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.
Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen
carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z.B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes
Phenyl steht; solche Arylmethylengruppen sind
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z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitrobenzyliden,
ferner gegebenenfalls, z.B. durch Carboxy substituiertes
Oxacycloalkyliden, z.B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.
Eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R
in einem Ausgangsmaterial der Formel II ist in erster Linie
eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin R für eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder
eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin R •eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte
Hydroxygruppe bedeutet.
Eine verätherte Hydroxygruppe R , die im Ausgangsmaterial
der Formel II mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=O)- eine, vorzugsweise leicht spaltbare
veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z.B. eine vorzugsweise, in erster Linie in α-, ferner auch in
ß-Stellung substituierte und/oder in α-Stellung verzweigte
Niederalkoxygruppe. Substituenten einer solchen Gruppe
sind z.B. carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Phenyl, Hydroxy,
Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenylj Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls,
z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes
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Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch
Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl·, Cyan oder Acylamino, wie Diacxylamino, z.B. Phthalimino oder Succinylimino;
solche Substituenten befinden sich vorzugsweise in α-Stellung der Niederalkoxygruppe' Rq, wobei diese,
je nach Art der Substituenten, einen, zwei oder mehrere solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten,
die sich vorzugsweise in ß-Steilung des Niederalkoxy-
restes R befinden sind Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, ο
wobei sich in solchen Resten ein einzelnes Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschlitzten Carboxylgruppe lei-cht
in Jod Überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls
substituierten Niederalkoxygruppen R0 sind tert.-. Kiederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls
im Phenylrest, z.B. wie angegeben, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyloxy,
2~Biph'enylyl-2-propyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy oder 4-Nitro-benzyloxy, gegebenenfalls
in den Phenylrestenj z.B. wie angegeben, insbesondere
durch Niederalkoxy, z.B. Mettioxy, substituiertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy,
sowie Trityloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy,
substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, wie Bis-4-
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methoxyphenyloxy-methoxy, gegebenenfalls, insbesondere durch
Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Brom-phenacyloxy, Cyanmethoxy, Diacyliminomethoxy, wie
Phthalyliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy,
wie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.
Weiter kann eine .verätherte Hydroxygruppe R , welche
mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine, vorzugsweise leicht, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet,
auch eine Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren α-Stellung vorzugsweise ein Brlickenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine
solche Cycloalkoxygruppe R ist z.B. 1-Adamantyloxy.
Weitere, den Rest R darstellende, verätherte Hydroxygruppen
sind organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppen,
worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische
Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, oder Halogenniederalkyl,
z.B. Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls
substituierte cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder
Phenylniederalkyl, ferner organisch-substituierte funktioneile
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Gruppen, wie verätherte Hydroxygruppen, u.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, sind,, und welche gegebenenfalls als
weitere Substituenten z.B. Halogen, wie Chlor, enthalten
können. Solche Reste R sind u.a. Triniederalkylsilyloxy,
z.B. Trimethylsilyloxy oder tert.-Butyldimethylsilyloxy,
Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyloxy, z.B. Chlor-methoxymethyl-silyloxy,
oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tr in-butylstannyloxy.
· · ·
Die Gruppe R kann" auch für eine Phosphoryloxy'gruppe
stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carboxylgruppierung
der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phopshors, die gleich oder verschieden
sein können, sind u.a. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische
oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. Niederalkyl oder Ralogen-niederalkyl, wie Methyl, Aethyl oder
Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte
aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen:
Z,B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Aethoxy,
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Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z.B. durch Kicderalkyl,
Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niedcralkyl,
Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenylnicderalkcoiy oder Phenylniederalkylthio, z.B. Benzyloxy oder Benzyl thio,
Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie
Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphatischer oder araliphatischer
Rest, z.B. Ni ed er alkyl en, wie 1,4-Butyl en oder 1,5-Pentylen,
1-Oxa-niederalkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphor atom
verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom ersetzt sein kann, z.B. l-0xa-l,4-pentylen,
l-0xa-l,5-pentylen oder l,5-Dioxa-l,5-pentylen,
oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest, wie einen entsprechenden aliphatischen,
aromatischen'oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1,2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen. Substituenten
des pentavalenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.
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In einem Ausgangsmaterial der Formel II liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der Formel
-C(=O)-R vorhandene, weitere freie funktioneile Gruppen,
wie eine freie Hydroxygruppe R9, wenn erwUnscht oder notwendig,
während der Acylierungsreaktion üblicherweise in geschlitzter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vor; eine freie Hydroxygruppe
kann z.B. in leicht spaltbarer ver'a'therter oder veresterter Form, 2,B. in der Form einer Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-,
oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z.B. 2-'ietrahydropyranyloxygruppe,
bzv7. einer Acyloxy-, wie einer Niederalkanoyloxy-,
E.B. Acetyloxy-, oder geeigneten verätherten Hydroxy;-carbonyloxygruppe,
vorliegen.
In einem Ausgangsmaterial der Formel III ist insbesondere eine sekundäre Aminogruppe Am vorteilhafterweise
durch irgendeine der in der Peptid- oder in der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannten, vorzugsweise leicht abspal
tbaren Aminoschutzgruppen geschlitzt. Solche Schutzgruppen können beispielsweise Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-1-vinyl-,
Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonyl-, sowie organische Silyl- oder Stannylgruppen sein.
Das Ausgangsmaterial der Formel III kann auch in Form eines
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Säureadditionssalzes verwendet werden, in welchem die Aminogruppe Am in ionischer Form geschlitzt ist.
Eine leicht abspaltbare Acylgruppc ist beispielsweise
die Formylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters
der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom
in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder verzweigte und/oder aromatisch oder
heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe
oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in ß-Stellung
durch Halogen substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert. -Butyloxycarbonyl
oder tert. -Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B,
Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenä'thoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlor'athoxycarbonyl
oder 2-Jodät:hoxycarbonyl oder eine in letzteres Uberführ'bare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-BromMthoxycarbonyl,
ferner vorzugsv;eise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls>
z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Kethoxyj und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxy-
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carbonyl, insbesondere cc-Phenylnr.ederalkoxycarbonyl, z.B.
4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-llydroxy-3,5-bis-tert.-butylbenzyloxycsrbonyl,
4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl"
α-methyl-äthyloxycarbonyl, ferner gegebenenfalls, z.B. durch
Kiederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl,
z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl,
in erster Linie cr-Fu^'lniederalkoxycarbonyl} z.B.
Furfuryloxycarbonyl. Eine Acylgruppe zum Schutz einer Aminogruppe Am kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten
Carbonsäure, wie einer Aryldicarbonsäure, z.B. der Phthaloylrest,
oder einer Halogenniederalkancarbonsäure, z.B. der Trifluoracetylrest, sein.
Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen: gegebenenfalls substituierte
PolyaryliTiethyl-,wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z.B.
gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o- und
oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.
Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-vinylgruppen, die
zusammen mit der Aminogruppe ein Enamin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl-l-niederalkylvinylgruppen,
insbesondere die 2-Methoxycarbonyl-l-methyl-l-vinylgruppe.
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Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen
sind beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen,
wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio- oder
die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethyl- . thiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe.
Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder
Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie
Kiederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder tert.-Butyl, oder Halogen-niederalkyl, z.B. 2-Chloräthyl, ferner funktioneile
Gruppen, z.B. verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Halogen,
z.B. Chlor, als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u.a. Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl
oder tert.-Butyldimethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl,
z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl,
oder Triniederalkyl-stannyl, z.B. Tri-n-butyl-stannyl.
Die Acylierung der freien oder durch einen, die Acylierung erlaubenden Rest substituierten Aminogruppe
kann in bekannter.Weise durch Behandeln mit einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktioneilen
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Derivat davon durchgeführt werden.
Falls eine freie Säure der Formel III, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, zur Acylierung eingesetzt
wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N1-Diathyl-,
Ν,Ν'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexyl-
oder N-Aethyl-N1-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid,
geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat
und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat,
oder eine Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart
eines Lb'sungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid-oder Acetonitril, wenn erwünscht oder notwendig,
unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure
der Formel III, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive
und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inne-
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res Anhydrid, d.h. das entsprechende Keton, Gemischte
Anhydride sind z.B. diejenigen mit-anorganischen Säuren, wie
Halogenwasserstoff säuren, d.h. die entsprechenden Säurchalo-
genide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoff-V7asserstoffsäure,
d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger
Säure, oder mit einer schwefelhaltigen' Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsaure. Weitere gemischte
Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor
.oder Chlor, substituierten Nieder-alkancarbonsäuren, z.B. ■
Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestem der Kohlensäure, wie dem
Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen,
Sulfonsäuren, z.B. p-Tol\iolsulfonsäure.
Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel III sind aktivierte
Ester, Üblicherweise mit geschützter Aminogruppe Am in der
* Am-Methylgruppierung, wie Ester mit viriylogen Alkoholen
(d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, vie 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaro-
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matische Ester,wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolcster,
oder Diacyliminoester, wie Succinylimino-" oder Phthalylimi.noester.
. Die Acylierung mit einem Säurederivat, v/ie einem
Anhydrid und insbesondere mit einem Sä'urehalogenid, kann
in Anwesenheit eines sä'urebindenden Kittels, beispielsweise
einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin,
z.B.Trimethylamin, Triäthylamin oder Aethyl-diisopropylamin,
oder Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder
einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base , beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids,
-carbonate oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder
-hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid,
durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittel-
Q 0 P P
gemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbon säureamid, wie einem Formamid, z.B. Dimethylformamid,
einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol,
einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester,
oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter
oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-,. z.B. Stickstoffatmosphäre.
In einer Säure der Formel III oder in einem
Säurederivat davon liegt die Aminogruppe Am üblicherweise in
geschlitzter Form vor, wobei in einem Ausgangsmaterial der Formel III eine geschlitzte Aminogruppe Am auch in ionischer
Form vorliegen kann, d.h. das Ausgangsmaterial der Formel III vird in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise mit
einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure,
z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure verwendet.
Ferner kann ein Säurederivat, wenn erwünscht, in situ gebildet werden. So erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid
durch Behandeln einer Säure der Formel III oder eines geeigneten Salzes davon, wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem
organischen Amin, wie 4-Methylmorpholin, oder eines Metall-,
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z.B. Alkalimetallsalzes, mit einem geeigneten Sä'urederivat,
wie einem entsprechenden Sä'urehalogenid einer gegebenenfalls
substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloracetylchlorid, oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids,
z.B. Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester, und verwendet das so erhältliche gemischte Anhydrid ohne
Isolierung. ·
In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, funktioneile, gegebenenfalls geschlitzte
Gruppen in an sich bekannter Weise in andere funktioneile, z.B. freie funktionelle Gruppen Übergeführt werden. In erster
Linie muss in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Am-Methylsubstituenten
der Acylaminogruppierung freigesetzt und/oder eine, von einer Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-R verschiedene,
geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Gruppe der Formel -C(=O)-R übergeführt werden;
ferner kann man, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R
SG388S/1237
in eine physiologisch spaltbare Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R umwandeln und/oder eine Gruppe R1 in einer Gruppierung
der Formel Ib in eine andere Gruppe R, umwandeln. Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt,
wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig sein kann und üblicherweise von der Art der
umzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den
dazu benutzten Reaktionen abhängt. Ferner ist es möglich
mehr als eine geschlitzte funktioneile Gruppe gleichzeitig
in die entsprechenden freien funktionellen Gruppen umzuwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer
geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung
gleichzeitig eine tert.-Butyloxycarbonylamino- oder
Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe im Am-Methyl-Substituenten
des Acylaminorestes in 6- bzw. 7-Stellung
und eine, den Rest der Formel -C(=O)-R darstellende Diphenylmethoxycarbonylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung einer
erhaltenen Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung gleichzeitig in die
Amino- bzw. Carboxygruppe überführen.
Die Umwandlung einer geschützten Aminogruppe Am in eine Aminogruppe Am kann in an sich bekannter Weise, üblicherweise
durch Solvolyse oder Reduktion, erfolgen.
Eine Formylgruppe als Aminoschutzgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon-
oder Chlorwasserstoffsäure, mit einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder mit einem Decarbonylierungsmittel,
z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
In einer erhaltenen Verbindung kann aus einer Acylaminogruppe eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie
eine cc-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl, ferner eine polycyclisch^ Cycloalkoxycarbonylgruppe,
z.B. 1-Adamantyloxycarbonyl, eine
gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylgruppe, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder eine oc-Furylniederalkoxycarbcnylgruppe
z.B.' durch Acidolyse, wie Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise
aliphatischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls halogenieren, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure,
in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens,
wie Anisol, und eine Formylgruppe durch Behandeln mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. ChlorwasserstoffsSure,
oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B.
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4-Metliylphenylsulfons'äure, ferner auch durch Behandeln
mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid,
abgespalten werden, während man z.B. eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonyl,
z.B. durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen
BasG, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-A ethyl -pent ancarbonsäure,
mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z.B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten
organischen Amin, z.B. Aethylamin oder Cyclohexylamin, oder' eine geeignet substituierte Niederalkanoylgruppe, z.B.
Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-basischen Bedingungen entfernen kann. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe,
wie 2,2,2-Trichlorä'thoxycarbonyl oder 2-JodMthoxycarbonyl,
oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem
geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Met al Iv erb in dung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung,
wie -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascieren-
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den Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart
von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.. Eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln
mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, durch Wasserstoff
ersetzt werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung eine, durch eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe
geschlitzte Aminogruppe, wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino,
reduktiv, wie hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, und, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino,
durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithioriit, gespalten werden.
Eine Polyarylmethyl-, wie die Tritylgruppe, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer
Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.
Eine in der Form eines Enamins geschlitzte Aminogruppe, sowie durch Arylthio, Arylnieder-
alkylthio oder Arylsulfonyl geschützte Aminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor
509885/1237
allem einer wässrigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure,
z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,
wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch
einem Nitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders
rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat,
schwefliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumiodid erfolgen.
Eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe
geschützte Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Behandeln mit einem wässrigen oder
alkoholischen Mittel, z.B. mit einem Nieder alkanol, wie
Methanol, oder einem Gemisch davon, freigesetzt werden; Üblicherweise findet die Spaltung einer so geschützten
Aminogruppe schon während der Aufarbeitung des Acylierungsproduktes statt.
Die bei der erfindungsgemässen Acylierung von
Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine
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Silyl- oder' Stannylgruppe substituiert ist, entstehenden
Reaktionsprodukte, worin sich die organische Silyl- oder Stannylgruppe noch am Amidstickstoff befindet, werden
üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere unter hydrolytischen und/oder alkoholytischen Bedingungen, z.B.
wie sie bei der Abspaltung vor organischen Silyl- oder Stannylgruppen aus Aminogruppen üblich sind, in Verbindungen
der Formel I übergeführt.
Die bei der erfindungsgemässen Acylierung von Verbindungen
der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine Ylidengruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte
werden ebenfalls üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasser,
in Verbindung der Formel I übergeführt.
In einer erfindungsgema'ss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten , insbesondere veresterten
Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R· kann diese in an
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sich* bekannter Weise, z.B. durch Solvolyse, Behandeln mit
einem nucleophilen Reagens, Bestrahlen oder Reduktion, d.h. je nach Art der Gruppe R , in die freie Carboxylgruppe Übergeführt
v/erden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl,
oder eine Arylcarbonylmethylgruppe, wie Phenacyl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem
chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz,
z.B. Chrom-Il-acetat, Üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebendeh Mittels, das zusammen mit dem
Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie 'einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, wobei
man vorzugsweise Wasser zugibt, gespalten werden; eine durch eine Arylcarbonyl- z.B. Phenacylgruppe veresterte
Carboxylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat
oder Natriumj odid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignet substituierte
Arylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B.
unter 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gege-
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benenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy-
und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B.
liber 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung
durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, in die freie Carboxylgruppe Übergeführt werden. Aus
einer, mit einer geeignet verzweigten Niederalkylgruppe, z.B. tert.-Butyl, mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie
1-Adamantyl, oder mit einer Diphenylmethylgruppe, z.B.
Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure
oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe eines nucleophilen Reagens, wie Phenol oder Anisol, die
Carboxylgruppe freigesetzt werden. Eine hydrolytisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet
substituierten Phenylrest oder einen Diacyliminomethylrest veresterte Carboxylgruppe, ferner auch eine mit dem 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylrest
veresterte Carboxylgruppe kann, je nach Art der Estergruppierung, z.B. durch Behandeln mit
einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem
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wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und
hycirogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie
eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte oc-Arylniederalkylgruppe,
z.B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl,
durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators,
gespalten werden.
Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung,
sowie durch Phosphorylierung geschützte Carboxylgruppe
kann in Üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse oder Alkohotyse,
freigesetzt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls
erhalten werden, wenn man in die 6«- bzw. 7ot--Stellung einer
Penam- .bzw. 3-Cephem-Verbir.dung der Formel
H L
jLs (IV)
0 =d
-Λ
worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter
Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben
gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-Rq vorzugsweise in geschützter Form vorliegt,
oder eines Salzes davon, die Methoxygruppe einführt, und, wenn erwünscht oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrens-
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schritte durchführt.
Die Einführung der Methoxygruppe in die 6ct-Stellung
eines Penam- bzw. in die 7oc-Stellung eines 3-Cephem-Ausgangsmaterials
der Formel IV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
"So kann man eine Acylimino-Verbindung der Formel
.Am _ .
_ A
worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form
vorliegt, und der Rest>-.der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung
hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandeln und in
einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe Am überführen, und, wenn notwendig
oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der' Formel —C(=Q)—R überführen und/oder, wenn
erwünscht, eine Gruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandeln, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie
Verbindung oder_ in ein anderes Salz oder, eine erhaltene freie
Verbindung in ein Salz umwandeln. -----Im Ausgangsmaterial der Formel IVa liegen freie funk-
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tionelle Gruppen, insbesondere eine sekundäre Aminogruppe Am
und eine Carboxylgruppe -C(O)-R in einem Rest -S-A -, ferner gegebenenfalls in einem Rest R^ vorhandene freie funktioneile
Gruppen, in, z.B. wie oben angegeben, geschlitzter Form vor, eine Aminogruppe Am z.B. in der Form einer entsprechenden,
vorzugsweise leicht zu spaltenden Acylamino-, ferner einer entsprechenden
Arylmethylamino-, 2-Carbonyl-l-vinyl-amino, Arylthioamino-
oder Arylniederalkylthioaminogruppe, eine Carboxylgruppe z.B. als, vorzugsweise leicht zu spaltende, veresterte Carboxylgruppe,
und eine funktioneile Gruppe im Rest R~, wie z.B.
eine Hydroxygruppe, wie oben angegeben in geschützter Form, z.B. in Form einer Acyloxygruppe.
Die obige Reaktion wird in an..sich bekannter Weise dxirchgefUhrt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder
Verdlinnungsinittels oder eines Gemisches von solchen, wobei
Methanol gleichzeitig auch als solches dienen kann, vorziigsweise
unter Kühlen,. z.B. bis etwa -80°, sowie bei Raumtemperatur
oder unter leichtem Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss tmd/oder unter einer Inertgas-,
E.B. Stickstoffatmosphäre.
Das Ausgangsmaterial der Formel IVa wird üblicherweise
in roher Form, d.h. ohne nach seiner Herstellung isoliert zu werden, mit dem Methanol umgesetzt oder wird in Gegenwart dieses
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Reagens gebildet. Dabei geht man z.B. von einer Verbindung der Formel IV aus, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig,
und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-RQ, sowie gegebenenfalls
zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, und behandelt sie mit einem Anionbildcnden
Mittel, gefolgt von einem N-Halogenierungsmittel und setzt,
wenn notwendig, mit einer Halogenwasserstoff-abspaltenden Base um, oder eine Verbindung der Formel
B-H°H
TT ι (ivb)
worin Pv für einen organischen Rest steht, und worin eine Aminogruppe
Am, wenn notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel —C(~0)—R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle
Gruppen in geschlitzter Form-vorliegen, wird mit Halogen,
gefolgt von einer Base umgesetzt. Man kann so als üblicherweise nicht isoliertes Produkt die entsprechende 6-Acyliminopenam-
bzw. y-Acylimino-S-cephem-Verbindung der Formel IVa
erhalten, die in Gegenwart von Methanol in die gewünschte 6ß-Acylamino-öcc-methoxy-penam-
bzw. Tß
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phem-Verbindung übergeführt wird, an welcher man, wenn notwendig
oder erwünscht, die oben angeführten Zusatzschritte durchführt.
E5.n geeignetes Anion-bildcndes Mittel, mit welchem
ein Ausgangsmaterial der Formel IV umgesetzt wird, ist in erster Linie eine metallorganische Base, insbesondere eine
Alkalimetall-, in erster Linie eine Lithium-organische Base. Solche Verbindungen sind insbesondere entsprechende Alkoholate,v?ie
geeignete Lithium-niederalkanolate, in erster Linie Lithiummethylat, oder entsprechende Metall-Kohlenwasserstoffbasen,
insbesondere Lithium-niederalkane und .vorzugsweise
Lithiumphenyl. Die Umsetzung mit' der Anion-bildenden metallorganischen
Base wird üblicherweise unter Kühlen, z.B. von etwa O0C bis etwa -8O0C1 und in Gegenwart eines geeigneten
Lösungs-"oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Aethers, wie
Tetrahydrofuran, bei Verwendung von Lithiummethylat auch in Gegenwart von Methanol, und, wenn erwünscht, in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstof fatmospha're, vorgenommen.
Als N-halogenierendes Mittel verwendet man üblicherweise
ein sterisch gehindertes, organisches Hypohalogenit, insbesondere -chlorit, und in erster Linie ein entsprechendes
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aliphatisches Hypohalogenit, z.B. -chldrit, wie ein tert.-Niederalkyl-hypohalogenit,
z.B. -chlorit. In erster Linie wendet man das tert.-Butylhypochlorit an, das man rait dem nichL-isolierten
Produkt der Anionisierungsreaktion umsetzt.
Die N-halogenierte Zwischenverbindung wird bei Anwesenheit
eines Ueberschusses der Anion-bildenden Base, insbesondere
von Lithiurnmethylat, unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden in die Acyliminoverbindung der
Formel IVa umgewandelt, und diese bei Anwesenheit von Methanol direkt in die Gcc-Kethoxy-penam-·, bzw. yoc-Methoxy-o-cephem-Verbindung
Übergeführt. Falls notwendig, müssen aus dem K-halogenierten Zwischenprodukt die Elemente der Halogenwasserstoff-,
insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden; dies geschieht unter Zugabe einer Halogenwasserstoff-abspaltenden
Base, wie eines geeigneten Alkaliinetall-niederalkanolats, z.B. Lithium-tert.-butylat, wobei
diese Reaktion üblicherweise unter den Bedingungen der Anion-- undN-Halcgenverbindung-bildenden Reaktion stattfindet,
wobei man in Gegenwai't von Methanol arbeiten und anstelle
der Acyl5.minovcrbindung direkt die. öcc-Methoxy-penam-, bzw. 7K-MeUhOXy-S-CePhCm-Verbindung erhalten kann. D.h. man geht aus
von einer Verbindung der Formel IV, worin funktioneile Gruppen
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Üblicherweise in geschützter Form vorliegen, setzt diese nit
einem Ueberschuss des Anion-bildenden Mittels, z.B. Lithi.uroir.ethylat
oder Phenyllithiunij in Gegenwart von Methanol um, behandelt
dann mit dem N-Halogenierungsmittel, z.B. tert.-Butylhypochlorit,
und erhält so direkt die gewünschte Verbindung der Formel I, worin geschützte funktioneile Gruppen, wenn notwendig
oder erwünscht, freigesetzt werden können. Oder aber man kann
das Methanol nachträglich zugeben, wobei man die Dehydrohalogenierung
und die Zugabe von Methanol bei etwas höheren Temperaturen als die Anion- und N-Halogcnverbindung-bildenden
Reaktionen, z.B. bei etwa O0C bi's etwa -2O0C, wenn notv?endig,
in einem geschlossenen .Gefäss und/oder in einer Inertgas-', z.B. Stickstoffatmosphäre, durchführen kann.
In einem Ausgangsrnaterial der Formel IVb bedeutet ein organischer Rest R in erster Linie einen Kohlenv-asserstoffrest
aliphatischen Charakters, wie Niederalkyl und insbesondere Methyl. Die Reaktion mit Halogen, in erster
Linie mit Chlor, und einer Base wird UbIicherweise in Gegenwart
eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid,
und unter Kühlen, z.B. bis auf etwa -800C, durchgeführt,
wobei man, wenn notwendig, in einem geschlossenen
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Gefä'ss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosph'are,
arbeitet. Als Base verwendet man vorzugsweise eine geeignete organische Base, wie ein tertiäres
Amin, z.B. ein Triniederalkylamin, vie Triethylamin ,"
die man üblicherweise dem obigen Halogenierungsgcmisch zusammen
mit Methanol und unter den Bedingungen des Halogenierungsverfahrens
zugibt. In -dieser Weise wird das 6-Acyliminopenam-
bzw. 7-Acyliraino-3-cephem-Ausgangsmaterial der Formel IV direkt: in eine 6ß-Acylamino-6a-methoxy-p'enam-
bzw. 7ß-Acylämino-7a-methoxy--3-cepheiri--Verbi.ndung der Formel I
Übergeführt, welche man, wenn notwendig oder erwünscht, in
die gewünschte Verbindung der Formel I Überführen kann.
Die Einführung der Methoxygruppe in die βα-Steilung
von Gß-Acyiamino-penam- bzw. in die 7a-Stellung von 7ß-Acyliamino-3-cephem-Verbindungen
kann auch durch Austausch einer in dieser Stellung vorhandenen, austauschbaren Gruppe erfolgen.
So kann man eine Verbindung der Formel IVb, worin R die angegebene Bedeutung hat, und in erster Linie für
einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl und insbesondere Methyl steht, und worin eine Aminogruppe Am, wenn
notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel -C(-O)-R0, soüie
gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen,
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-Dl-
In geschlitzter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart
eines Entschwef elungsuilttels umsetzen.
Die Entschwefelung in Gegenwart von Methanol v?ird Üblicherweise unter Verwendung einer geeigneten Silber- oder
Quecksilberverbindung, wie Silberoxid oder Quecksilberoxid oder Insbesondere eines entsprechenden Salzes, wie eines
Silber-I-salzes oder Quecksilber-II-salzes mit einer organischen
Carbon satire, z.B. einem Silber-I- oder Quecksilber-II-niederalkanoat,
insbesondere Quecksilber-II-acetat, vorgenommen. Pabei
arbeitet man in Gegenwart eines LÖsungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Dimethoxyäthan, oder eines Lb'sungsmittelgemisches,
wobei man auch einen Ueberschuss von Methanol als solches verwenden kann, unter Kühlen, z.B. bis zu etwa
"3O°C, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B.
bis etwa +700C, wenn notwendig in einem .geschlossenen Gefäss
und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
In den, nach den 'Varianten des obigen Methoxylierungsverfahrens,
die vorzugsweise nach den von Koppel und Kocher, j. Am.Chem. Soc, Bd.95, S. 2403 (1973), Spitzer and Goodson,
Tetrahedron Letters, S. 273 (1973), bzw. Slusarchyk et al., J.Org.Chem. , Bd. 38, S.94.3 (1973) beschriebenen Methoden
durchgeführt werden, erhältlichen Verbindungen wird eine
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geschützte Aminogruppe Am nach den oben angegebenen Verfahren freigesetzt, und, falls notwendig, eine geschlitzte Carboxylgruppe
der Formel -CC=O)-R nach dem angegebenen Verfahren in eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R übergeführt; vzenn
erwünscht, kann man, wie angegeben, in einer-erhaltenen Verbindung
die. Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R in eine andere
Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R und/oder eine Gruppe R1
ii eine andere Gruppe R, umwandeln.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung
der Formel
?CH3 J1
Am-CH2 ]{- -4-^H9-O-N- J 1 S
worin Am eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R einen,
ο - u
zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -CC=O)- eine
vorzugsweise geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in einer
geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Ueber-
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führung in die entsprechende freie Aminogruppe Am von derjenigen
der geschützten Aminogruppe Am unterscheidet, die Gruppe Am in die freie Aminogruppe überführt, wobei unter den Reaktionsbedingungen
der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest abgespalten wird, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte
Aminogruppe Am in die entsprechende freie Aminogruppe Am überführt,
und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel
-CC=O)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe Rn
in eine andere Gruppe R-. umwandelt, und/oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Salz in die freie 'Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz
umwandelt.
Im obgenannten Ausgangsmaterial stellen die Carboxylgruppen
der Formel -C(=0)-R im Rest der Formel -S-A -, und der Formel -C(=O)-R üblicherweise geschützte Carboxylgruppen,
wie z.B. die oben" genannten geschützten Carboxylgruppen dar, wobei eine Gruppe der Formel -C(=0)-R auch eine nicht-spaltbare
veresterte Carboxylgruppe, wie z.B. Methoxycarbonyl, sein
kann. Eine Aminogruppe Am, in erster Linie eine sekundäre Aminogruppe Am liegt, wie schon vermerkt, in geschützter
Form vor; üblicherweise sind auch in einem Rest R^ vorhandene,
funktionelle Gruppen, z.B.'wie angegeben, geschützt.
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Unter den Reaktionsbedingungen werden so geschützte Gruppen Üblicherweise nicht freigesetzt. ' · ' ·
Eine geschlitzte Aminogruppe Am · ist üblicherweise eine
entsprechende Aminogruppe, die sich vorzugsweise unter milden Bedingungen in die freie Aminogruppe überführen lässt.
Schutzgruppen sind z.B. Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl- i
Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppen, die sich in verschiedenartiger Weise abspalten lassen.
Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Forrnylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters
der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte
oder.verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch
substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte
Methoxycarbonylgruppe, oder eine in β-Stellung
durch Halogen sub.stituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie
tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, oder
tert.-Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. · Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenä'thoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl
oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder eine in letzteres überführbare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-Brom-
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Sthc-xycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycycliscb.es, Cycloalkoxycarbonyl,
z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie tert. -Butyl, Hydroxy, Niedcralkoxy,
wie Methoxy, und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl,
insbesondere oc-Phenylniederalkoxj'carbonyl,
z.B. 4 -Methoxy-benzylpxycarbonyl, 4~Hydroxy-3,5-bis-tert.
-butyl-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzylox)rcarbonyl
oder K-4-Biphen)-lyl-a-meth}Tläthyloxycarbonyl, sowie gege- ■
benenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes
Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonj'l,
odex" Furylniederalkoxycar.bonyl, in erster Linie cc-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl. Eine
Acylgruppe kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsa'ui-e, wie einer Aryldicarbonsäure, z.B. der Phthaloylrest,
oder einer Halo'genniederalkancarbonsa'ure, z.B. Trifluoraceüylrest,
sein. . ■
Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise
zu nennen:gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-,
wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls
o- und oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.
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Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-vinylgruppen, die
zusammen mit einer Aminogruppe entweder ein Enamin oder das
dazu tautomere Ketimin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl~l-niederarkyIviny!gruppen,
insbesondere die 2~Methoxycarbonyl-l-methyl-l-vinylgruppe.
Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen. sird'beispielsweise substituierte, z.B. durch
Nitro oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen,
wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio-
oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylraethylthiogruppen,
beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe. Eine; so geschlitzte.·. Aminogruppe". Am lässt sich in
an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe überführen; die freigesetzte Aminogruppe bewirkt die unter den Reaktionsbedingungen.
"stattfindende intramolekulare Aminolyse des
S-Amino-S-carboxy-valeroylrestes, der abgespalten und dann
Üblicherweise in Form der geschützten 2-0xo-piperidin-6-carbons'äure
vorliegt.
Die Spaltung einer geschützten Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe kann in an sich bekannter, je nach
Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise,
§09885/1237
insbesondere durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder Reduktion, erfolgen.
Eine Formylaminogruppe Am kann z.B. durch Behandeln
mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff
säure, mit einem schwach-basischen Mittel, z.B'. verdünntem
Ammoniak, oder mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, gespalten
•werden. ' ·
Eine cc-polyver zweigte Niederalkoxycarbonylaminogruppe,
z.B. tert.-Butyloxycarbcnylamino, ferner eine polycycliscHe
Cycloalkoxycarbonylaminogruppe, 'z.B. 1-Adamantyloxycarbonylamino,
eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe,
z.B. Biphenylmethoxycarbonylaraino, oder eine a-Furyl-niederalkoxycarbonylaminogruppe Am kann z.B.
durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls
halogenieren, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure,
in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, z.B.
Anisol, gespalten werden, während man eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, z.B. 4-Hydroxy-3,5-di-
609885/1237
tert.-butyl-bcnzyloxycarbonylamino, vorzugsweise durch Behandeln
mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsailz einer organischen Carbonsäure,
z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Aethylpentancarbonsäure,
mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z.B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem
geeigneten organischen Amin, z.B. Aethylamin oder Cyclohexylamin,
oder eine geeignet substituierte Niederalkanoylaminogruppe, z.B. Trifluoracetylamino,hydrolytisch unter schwachbasischen Bedingungen spalten kann. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbönylaminogruppe,
wie 2,2,2-Trichlorä'thoxycarbonylamino'oder
2-Jodäthoxycarbonylamino (wobei man vor der Abspaltung eine, in 2-Jodä'thoxycarbonylamino überfuhrbare
Gruppe, wie das entsprechende 2-Chloräthoxycarbonylamino oder
2-Brom'äthoxycarbonylamino, in an sich bekannter Weise, z.B.
durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkali· metalljodid, wie- -Natriumiodid, in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie Aceton, in dieses überführt), oder eine Phenacyloxycarbonylaminogruppe,
wie Phenacyloxycarbonylamino, kann
durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechen-
S09885/1237
den Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung,
wie -chlorid oder -acetat, Üblicherweise in Gegenwart
eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung " nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise
in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, gespalten werden.
Ferner kann eine, durch eine, vorzugsweise geeignet. substituierte Benzyloxycarbonylgrtappe geschützte Aminogruppe
Am , wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxyearbonylamino, hydrogenolytisch,
z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in'Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, oder, insbesondere
4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit, gespalten
werden.
Eine Polyarylmethylaminogruppe Am , wie Tritylamino,
kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, gespalten werden.
Eine in der Form eines Enamins oder eines dazu tautomeren Ketimins geschützte Aminogruppe, 'sowie die
genannten, durch Arylthio, Arylniederalkylthio und Arylsulfonyl
geschützten Aminogruppen Am können z.B. durch Behandeln
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mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässrigen Saure, wie eiiier organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig-'
oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffoder
Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart
eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton,
einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Kitril,
z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thiöschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart
von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat,
schwefliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und
Kaliumjodid erfolgen.
Die oben beschriebenen Spaltungsreaktionen werden unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, wenn
notV7endig unter" Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B, Stickstoffatmosphäre.
Wie oben.erwähnt, sollte eine gleichzeitige Freisetzung
von anderen, im Ausgangsmaterial vorhandenen geschützten funktioneilen Gruppen unter den Reaktionsbedingungen nicht
stattfinden. So kann z.B. die geschlitzte Aminogruppe Am
eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel,
E.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare Aminogruppe, z.B.. eine unter diesen Bedingungen spaltbare
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2~Ralogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe, wie 2,2,2-TrI-chloräthoxycarbon)'lamino,
sein, während eine Aminogruppe Am z.B. durch eine, beim Behandeln mit einer
geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abspaltbare, z.B. durch eine ct-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe,
wie .tert.-Butyloxycarbonyl, und eine Carboxylgruppe der
Formel — C(=0)—R , ferner eine gegebenenfalls in ei.ncr Gruppe R9-im
Rest der Formel — S-A — vorhandene freie Carboxylgruppe}
z,B. durch eine, ebenfalls beim Behandeln mit einer 'geeigneten
S'äure, wie Trifluoressigsäure, abspaltbare,. z.B. durch eine
gegebenenfalls substituierte Diphenylmethylgruppe, z.B. Benzhydryl, geschlitzt sein können und die obgenannten reduktiven
Spaltungsbedingungen in geschlitzter Form überstehen, und erst nach erfolgter intramolekularer Arainolyse eines 5-Arnino-5-cärboxy-valerylrestes,
wenn notwendig oder erwünscht, freigesetzt werden.
Das obige Verfahren kann z.B. nach der von Sletzinger et alv J.Am.Chem.Soc, Bd.94, S. 1410 (1972) beschriebenen
Methode durchgeführt werden. ·
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der
Formel
503885/1237
OCH3 η
XT
jj
O=J N A.
"S CVD
worin der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel
-CC=O)-R vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, mit einer Verbindung der Formel Am-H CVII), wobei in einer, durch gegebenenfalls
substituiertes Niederalkyl monosubstituierten Aminogruppe Am das zusätzliche Wasserstoffatom durch eine Aminoschutzgruppe
ersetzt ist, und mit Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure
umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe Am überführt, und,
wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R überführt,
und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R, -.in eine andere Gruppe
R. umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene
freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Eine in geschützter Form vorliegende monosubstituierte Aminogruppe
im Ausgangsmaterial der Formel VII enthält als Aminoschutzgruppe eine der obgenannten, z.B. im Zusammenhang mit
einer Aminogruppe Am genannten und unter den Reaktionsbedingungen d.h. in Gegenwart der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure
nicht abspaltbare Aminoschutzgruppe. Eine solche ist in erster Linie
eine entsprechende Acylgruppe, wie Formyl oder geeignetes, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, insbesondere Trifluor—
509885/1237
acetyl, und in erster Linie geeignet veräthertes Hydroxycarbonyl,
das, z.B. unter reduktiven Bedingungen, beim Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder beim Bestrahlen abspaltbar
ist, in erster Linie 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B.
' 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl
oder 2-Jod'äthoxycarbonyl, Ary!carbonylmethoxycarbonyl,
z.B. Phenacyloxycarbonyl, oder ct-ArylniederaOLkoxycarbonyl,
wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes oc-Phenyl-n'iederalkoxycarbonyl,
z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl,
4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyloxycarbonyl.
' ■
Formaldehyd kann als solcher oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, in erster Linie in Form
eines Polymeren, wie als Paraformaldehyd verwendet werden.
Starke, höchstens wenig nucleophile Säuren sind in erster Linie starke organische Carbonsäuren, wie vorzugsweise
Halogen-substituierte-Niederalkancarbonsäuren, z.B. Ameisensäure (gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen
Sulfonsäure, wie einer starken Arylsulfonsäure, z.B. 4-Methylbenzolsulfonsäure) und in erster Linie Trifluor-
S09885/1237
essigsäure.
Die obige Reaktion wird üblicherweise durch Versetzen
eines Reaktionsgemisches einer Verbindung der Formel VII mit dem Formaldehyd oder einem Derivat davon, (das man z.B.
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines schwach-basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonates,
2.B. Kaliumcarbonat, und, wenn notwendig, unter Entfernung von Wasser und unter Bildung einer als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung der Formel R-NH-CH0-OH (VIIa) herstellt) mit dem
Ausgangsmaterial der Formel VI und mit der starken, höchcLens
wenig nucleophilen Säure durchgeführt, wobei man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches,
unter Rühren oder Erwärmen, und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet. .
In einer nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindung
der Formel I liegt eine Aminogruppe Am gegebenenfalls in geschützter Form vor, wobei Aminoschutzgruppen in erster
Linie die obgenannten Acylreste sind. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, abgespalten,
eine Formylgruppe z.B. durch Behandeln mit einer starken Säure, z.B. Ghlorwasserstroff- oder 4-Methylphenylsulfonsäure,
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eine "Trifluoracetylgruppe z.B. hydrolytisch unter schwachbasischen Bedingungen, eine geeignete 2-Halogenniederalkoxycarhonyl-
oder Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel3 wie
einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung,
wie -chlorid oder -acetat, Üblicherweise in Gegenwart
eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in
Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, eine Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe
auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolatj
und eine oc-Arylniederalkoxycarbonylgruppe
hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in
Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, oder, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, durch Behandeln mit einem chemischen
Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, wenn man in einer Verbindung
der Formel
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CH2
OCH3 | ι | H ι I |
I | ||
I | ||
O=J |
Λ,
oder in einem Salz davon die freie Aminogruppe H„N- in
eine substituierte Aminogruppe Am umwandelt, und,wenn erwünscht
oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. · . · '
Die Substituierüng der freien Aminogruppe in einem
Ausgangsmaterial der Formel VIII wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Alkohols der Formel R -OH (IXa) bzw.
ei
R,-OH (IXb) oder eines Diols der Formel HO-(R +R,)-OH (IXc).
D 3. D
Solche reaktionsfähige Ester sind insbesondere Ester mit starken anorganischen Säuren, insbesondere Mineralsäuren, oder
mit starken organischen Säuren, insbesondere entsprechenden organischen Sulfonsäuren. Ester dieser Art sind entsprechende
Halogenide,z.B. Chloride oder Bromide, sowie Sulfate oder
Hydrogensulfate, oder entsprechende Niederalkylsulfonyloxy-,
z.B. Methylsulfonyloxy-, oder Arylsulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy-Verbindungen. Die Reaktion mit
solchen Reagentien erfolgt, wenn notwendig, in Gegenwart eines
509885/T237
Kondensationsinittels, wie eines AlkalimetallhydrogencarbonaCs
oder einer geeigneten organischen Base, wobei solche basischen Kondensationsmittel vorzugsweise in höchstens geringem Ueberschuss
verwendet werden. Die Substituierung der freien Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel VIII kann eben-_
falls durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanal bzw. Niederalkanon mit gleichzeitiger
oder nachträglicher Behandlung mit einem Reduktionsmittel erfolgen. Geeignet als Reduktionsmittel ist in erster Linie
katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysator vorzugsweise ein Edelmetallkatalysator, wie ein Palladiumoder
Platinkatalysator verwendet wird. Bei Verwendung von Formaldehyd als Niederalkanal kommt Ameisensäure als Reduktionsmittel
in erster Linie in'Frage.
Die obigen Substituierungsreaktionen werden üb-, licherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels,
wobei als -solche auch Reaktionsteilnehmer eingesetzt
werden können, und, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre
vorgenommen.
509885M237
Die 3-Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine 2-Cephem-Verbindung
der Formel
. 0
• _, H OCH„ H
*"—™g" F^a CH2-C-HV; 3 \^..
(X) ι ι Ii
worin eine Aminogruppe Am und/oder eine Carboxylgruppe der Formel ~C(=0)-R , wenn·notwendig oder erwünscht, in geschützter
Form vorliegt, zu einer 3-Cephem-Verbindung isomerisiert,
und, wenn erwünscht oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt.
Die Isomerisierung einer 2-Cephem- in die entsprechende
3-Cephem-Verbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.
So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel X
isomerisieren, indem man sie mit einem'schwach-basischen Mittel
behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch die.entsprechende 3-Cephemverbindung isoliert.
Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. .organische
stickstoffhaltige Basen, v?ie tertiäre hetero- .
50-9885/1237"
cyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder
araliphatische Basen, wie Ν,Ν,Ν-Triniederalkylamine', z.B.
N,N,N-Tr5.methylamin, Ν,Ν-Dimethyl-N-äthylamin, Ν,Ν,Ν-Triäthylcimin
oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-ä'thylamin, N-Niedei*-
alkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl~piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniedera].kyl~amine,
z.B. N~Benzyl~N,N-
=■!· dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer
Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins,
z.B. Pyridin und Triethylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen,
insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit
schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze
von Nicdcralkancarbonsäuren, z.B. Natriurnacetat, Tria'thylammonivimacetat
oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie
andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen
Mitteln verwendet werden.
Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das
sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines CarbonsMurcanhydrids oder -halogenids, z.B. mit Pyridin
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden.
509685/1237
Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium,
in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittel, wie eines gegebenenfalls halogcnierten; z.B. chlorierten, aliphatischen,
C)7CIoaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasscrstoffs,
oder eines Lösungsmittelgcmisches, wobei als Reaktionsiriittel
verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können,
wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einen. Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa +100 C,
in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre,-und/oder
in einem geschlossenen Gefäss.
So erhältliche 3-Cephemverbindungen lassen sich
in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen
der Formel X abtrennen.
Die Isomerisierung von 2-Cephem-νerbindungen der
Formel X kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Steilung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch
der 1-Oxyde von entsprechenden 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden
3-Cephem-verbindungen reduziert..
50.9885/1237
Als geeignete Oxydationsmittel fUr die Oxydation
in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische
Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens
+1,5 Volt aufweisen und 'aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoff
peroxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~ in
Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod-, und
Persclwefelsäure, Organische Persäuren sind entsprechende
Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent
Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet
werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen
Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren
sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure,
Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure
oder p-Toluolpersulfonsäure.
Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit
einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durch-
509885/1237
geführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z;B.
1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches
in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure,
Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.
Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die
Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenig-
-5
stens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit
stens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit
von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigs'äure.
Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen
Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird
unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +100 C, vorzugsweise von etwa -10 C bis
etwa -1-40 C durchgeführt.
Die Oxydation von 2-Ccp'hcm-Vcrbindungcn zu den 1-Oxydan der entsprechenden 3-Cephwnverbindungen kann auch
durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalo- ·
509385/1237
- .79 -
genitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloritcn, z.B.
tert.~P«utjrlhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten
Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogeniertcn Kohlenwasserstoffen,
z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa +30 C verwendet, mit Perjodatverbindungen,wie
Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodet,
die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 C bis
etwa + 30 C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in
einem Afässrigcn Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer
organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kuhlen, z.B.
bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 0 , verwendet, oder mit
irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt vzerden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine
SuIfoxydgruppierung eignet.
In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemv erb indungen
können, wenn erwünscht, die im Zusammenhang mit dem Isomerisierungsverfahren erwähnten zusätzlichen Verfahrensschritte
durchgeführt werden. Ferner kann ein Gemisch von Isomeren α- und ß-1-Oxyden, z.B. chromatographisch, aufgetrennt
werden.
Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen
kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln
509885/1237
mit 'einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines
aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel
kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff,
wobci.Edelmetallkatalysatorcn verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls
zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle
oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupferoder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden'Verbin- ·
düngen oder Komplexen anorganischer oder organischer· Art, z.B.
als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, EiLcn-Il-chlorid,
'-sulfat,-oxalat oder -succlnat, Kupfer-I-chlorid,
-benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat
oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiarr.intetrnessigsäure
oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche
in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit,
Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form
der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet
werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine," ferner Ester, Amide und
Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen
SO988S/1237
Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden
Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische
Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin,
Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsauremethylester,
Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester,
Butanphosphonigsäuremethylester,
Phosphorigs'äuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester,
Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogens
ilanverb indungen, . die mindestens ein an das Siliciumatom
gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, und die ausser Halogen,
wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte
Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie
Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- öder Tribromsilan,
Diphcnylchlorsilan, Dirne thy lchlorsilan, etc.;
reduzierende quaternärc Chiormethylen-iminiumsalze, insbesondere
-chloride oder -bromide, worin die Iminiumqruppc durch
einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie.
gegebenenfalls substituierte Kicdcralkylcn- oder Nioderalkylgruppcn
substituiert ist, wie N-Chlormethylcn-N.K-diäthyl-
509885/1237
iininiurnchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidini unichlorici;
und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid,
sowie Borandichlorid.
AXs aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen
der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäurc—Eigenschaften aufweisen, d.h. die
in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eiscn-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln
oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide,
ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante
zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid,
Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid;
Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanben;ioesäurechlorid,
p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid,
Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlcrid,
Phosphortribromid, PhenyIdichlorphosphin, BenzolphosphonigsSurcdichlorid,
Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner
geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder
cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-
S0988S/1237
Butansulton oder 1,3-Hexansulton zu erwähnen.
Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl
in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren
oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester,
bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische,
cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchiοrid, Chloroform
oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester
oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren,
z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aether, z.B.
Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton,
oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon
oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen
Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei
Temperaturen von etwa -200C bis etwa. 1000C, wobei bei Verwendung
von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.
509882/1237
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel Ϊ/ die eine freie Carboxylgruppe der Formel
-C(=O)-R enthält, und in der eine Aminogruppe Am gegebenenfalls
in geschlitzter Form vorliegt, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine, unter physiologischen
Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise in einer Verbindung
der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder in einem Salz davon, beispielsweise in einem Alkalimetall-, wie Natriumoder
Kaliumsalz, oder einem Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsalz, oder einem gegebenenfalls substituierten
Ammoniumsalz,wie dem Triäthylaaimoniumsalz davon, die Carboxylgruppe
durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, in die entsprechende, veresterte Carboxylgruppe
-C(=0)-R übergeführt werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung
der Formel I, worin Am eine monosubstituierte
Aminogruppe darstellt, kann eine solche in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, durch Behandeln mit einem
reaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls substituierten Niederalkanols oder mit einem gegebenenfalls substituierten
Niederalkanal oder Niederalkanon in Gegenwart eines Reduktions-
§09885/1237
mittels in eine entsprechende disubstituierte tertiäre Aminogruppe
umgewandelt werden. Ferner kann aus einer disubstituierten Aminogruppe Am, insbesondere aus einer entsprechenden,
eine Methylgruppe enthaltenden disubstituierten Aminogruppe Am ein Substituent, in erster Linie eine Methylgruppe in an sich
bekannter Weise abgespalten werden, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, z.B. ChlorameisensMureäthylester,
oder einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, und Abspalten einer so eingeführten Niederalkoxycarbonyl-
bzw. Cyangruppe unter sauren Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit BromwasserstoffsMure in Anwesenheit von Ameisensäure
oder mit Chlorwasserstoffsäure.
Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin eine Aminogruppe Am,
wenn notwendig, geschützt ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich
bekannter Weise eine Gruppe R1 durch einen anderen Rest R
ersetzen oder in einen anderen Rest R umwandeln. So ist es z.B. möglich, in einer Verbindung der Formel
I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R1 eine Gruppe der Formel -CH2-R bedeutet,
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und Rx z.B. einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren
Rest darstellt, oder in einem Salz davon, durch Behandeln mit einer Hacaptan- oder mit einer Thiolcarbonsäureverbindung
einen solchen Rest R^ durch eine verätherte bzw. veresterte
Mercaptogruppe R9 zu ersetzen. Ein geeigneter, durch
eine verätherte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine veresterte, z.B. durch eine HaIogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoff- oder Bromv?asserstoffsäure,
oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive die Ameisensäure)
,cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyc-
lisch-alipk^.tische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat,
wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte llydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z.B.
gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy,
sowie auch Halogenniederalkanoyloxy, wie Halogenacetyloxy,
z.B. Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyl-OXVj
oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, vie 4-Chlorbenzoyloxy. .
Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer
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geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oder
schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base,
wie eines Alkalimetall- oder Erdalkaliraetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. von Natrium-, Kaliun-
oder Calciumhydroxid , -carbonat oder -Hydrogencarbonat,
eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können 2.B, mit Wasser mischbare Alkohole, z.B. Niederalkanole, wie Methanol ■
oder Aethanol, Ketone, z.B. Niederalkanone, wie Aceton, Amide,
z.B. Niederalkancarbons&ureamide, wie Dimethylformamid,
und ähnliche verwendet werden.
Veresterte Hydroxygruppen R~ in einer Verbindung der
Formel I, worin die Gruppe —S—A— die .Teilformel Ib darstellt,
und R, die Gruppe—CH5-R9 bedeutet, wobei R^ für eine, durch
den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man 2.B. einfuhren,
indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R? für freies Hydroxy steht (das man z.B. durch Abspaltung
des Acetylrestes aus einer Acetyloxygruppe R2, z.B. durch
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Hydrolyse in schwach-basischem"Medium, wie mit einer wässrigen
Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln
mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhiζobium tritoiii, Rhizobium lupinii, Rhiζobium
. japonicum oder Bacillus subtilis, oder ei.ner geeigneten Citrus·
Esterase, z.B. aus Orangenschalen, freisetzen kann), mit einem geeigneten Kohlensä'urederivat, insbesondere mit
einer Isocyanat- oder Carbaminsa'ureverbindung, wie einem
Silylisocyanat, z.B.· Silyitctraisocyanat, einem Sulfonylisocyanat,
z.B. Chlorsulf onylisocyanat,' oder Carbarcinsaurehalogenid,
z.B. -chlorid (die zu-N-unsubstituierten S-Aminocarbonyloxymethyl-Verbindungen führen) , oder dann
mit einer K-substituierten Isocyanat- oder mit einer N-mono-
oder N,N-disubstituierten Carbaminsäure-Verbindungen, wie
einem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, "z.B. -chlorid, umsetzt, wobei man üblicherweise in Gegenwart eines
Lb'sungs- oder Verdünnungsniittels und, wenn notwendig, unter
Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder
in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin
die Gruppierung —S~A— einem Rest der Formel. Ib entspricht.
wobei R0 z;B. den oben definierten," durch nucleophile Sub-
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stitution ersetzbaren Rest darstellt, mit einer tertiären orga-
nischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten
Pyridin, unter neutralen oder schv?ach sauren Bedingungen, bevor zug t bei einem pH-Wert von etwa 6,5, in Gegenwart von
Wasser und gegebenenfalls in einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der
Formel I gelangen, worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ib bedeutet, worin R, den Rest der Formel
-CKU-Ro darstellt und R? für eine quaternäre Ammoniumgruppe
steht. Die schwach-säuren Bedingungen können durch Zugabe
einer geeigneten organischen oder'anorganischen Säure, beispielsweise
Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden. Als organische
Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet
werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse 'Salze zugesetzt werden, beispielsweise
Alkalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstorfsäuren,
z.B. Chlorwasserstoff- und insbesondere Jodwasserstoffsäur
c, sowie der Thiocyansäure, oder organischen Säuren,
vie NiederalkancarbonsSuren, z.B. Essigsäure. Vertreter sol-
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eher Salze sind beispielsweise Kaliumiodid und Kaliumthiocyanat.
Auch Salze von geeigneten Anionenaustauschern,
z.B. flüssige Ionenaustauscher in Salzform, wie z.B. Amberlit LA-I (flüssige sekundäre Amine mit einem Molekulargewicht
von 351-393JCeI-IOsIiCh und Wasser-unlöslich;
niAeq./g - 2,5-2,7, z.B. in Acetatform), mit Säuren, z.B.
Essigsaure, können für diesen Zweck verwendet werden.
Quaternäre Anur.oniumgruppen R^ können vorteilhafterweise
unter Verwendung eines Zv/ischenprodukts der Formel
I, in welchem R9 des Restes R. in einer Teilformel Ib
• <*- JL
fllr eine'substituierte, insbesondere fUr eine aromatisch
substituierte Carbonylthiogruppe und in erster Linie für die Benzoylthiogruppe steht. .Ein solches Zwischenprodukt,
das man z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin ~S—A— fUr die Teilformel Ib steht,-worin R2 im
Rest R, eine veresterte Hydroxygruppe, und in erster Linie
eine Acyloxy-, insbesondere eine Niederalkanoyloxy- z.B. Äcetyloxygruppe bedeutet, mit einem geeigneten Salz,
vie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumsalz, einer Thiocarbonsäure,
wie einer aromatischen Thiocarbonsäure, z.B. Thiobenzoesäure, erhaltexi kann, wird mit dem tertiären Amin,
insbesondere einer tertiären heterocyclischen Base, wie
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einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, umgesetzt, wobei man die quaternäre Ammoniumverbindung erhält. Die Reaktion
wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Entschwcfelungsmittels,
insbesondere eines Quecksilbersalzes, z.B. Quecksilber-II-perchlorat, und eines geeigneten LÖsungs- .
oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre,
durchgeführt.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an
sich bekannter Weise hergestellt werden". So kann man Salze von .Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, z.B.
durch Behandeln mit Metallverbindungen·, wie Alkalimetallsalzen von"geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz
der cc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem
geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stcJchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss
des salzbildenden Mittels verwendet. Säurcadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise,
2.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen
der Formel I, welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen,
auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit
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schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionen-
austauschern gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen
übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze
z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.. · .
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Aüsführungsformen,
wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren
auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während
der Reaktion gebildet werden...
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den
vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe
substituiert ist, sind bekannt oder können nach bekannten
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Methoden· hergestellt werden. ·
So kann man Verbindungen der Formel II erhalten, wenn man in entsprechenden Verbindungen der Formel
H . H
I I
H0N
I (VIII)
-A ο
die Aininogruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten
Diazotierungsmittel, insbesondere mit salpetriger Säure
oder mit Stickstofftetroxid, in die Diazogruppe überführt,.
die Diazoverbindung reit einem Haiogenazid, z.B. Bromazid,
behandelt und die so erhältliche 6-Azido-6-halogen-penam-
bzw. y-Azido-y-halogen-a-cephem-Verbindung, worin Halogen
in erster Linie für Brom steht, und die gegebenenfalls in
Form des 6- bzw. 7-Epimerengemisches vorliegen kann, mit
einem geeigneten Silbersalz, wie Silber-I-bortetrafruorid,
in Gegenwart von Methanol umsetzt. Man erhält so die 6ß-Azido-occ-methoxy-penam- bzw. 7ß-Azido-7cc-methoxy-3-cephemverbindung,
in welcher man die Azidogruppe reduktiv, z.B.
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durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators,
wie Platinoxid oder Palladium-auf-Kohle,
und, wenn notwendig, eines Aktivierungsmittels, wie eines Cobaltsalzes, z.B. Cobalt-II-acetat, in die
Aminogruppe Überführt. Diese Reaktion3folge wird u.a.
z.B. von Caina et al, J. Am. Chem. Soc, Bd. 94, S.--1408
(1972) beschrieben. . · " ■
In einem erhaltenen Ausgangsinaterial der Formel II
kann die freie Aminogruppe z.B. durch Silylieren oder Stannylieren, wie durch Behandeln mit einem geeignet
substituierten SiIy!halogenid,' z.B. Trimethylsilylchlorid,
oder durch Behandeln mit einem Aldehyd, insbesondere mit einem Arylcarboxaldehyd, z.B. einem gegebenenfalls
substituierten Benzaldehyd, in eine, die Acylierung zulassende, substituierte Aminogruppe umgewandelt werden.
Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder können
nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. die 5-Am-Methyl-2-thienyl- oder 5-Am-Methyl-2-furylessigsäure-Verbindungen
erhalten, indem man ein entsprechendes Am-Methylthiophen oder -furan, worin eine Aminogruppe Am,
wenn notwendig, z.B. durch eine der genannten Schutzgruppen ge-.
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schlitzt ist, oder ein Säureadditionssalz davon, wie das Hydrochlc
rid, durch Behandeln mit einem geeigneten-Acetylierungsmittel,
ä.B. mit' einem Essigsäureanhydrid, inkl. einem Acetylhalogenid,
wie Acetylchlorid, oder bevorzugt mit Acetanhydrid,
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einer Lewissäure, z.B. Aluminiuachlorid oder -bromid, oder einer Säure,
wie Polyphosphors'äure, oder bevorzugt Trifluoressigsaure,
sowie deren Anhydrid acetyliert. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlen-V7asserstoff,
z.B. Benzol, oder einem Ueberschuss der eingesetzten flüssigen Reagentien, z.B. einem Ueberschuss an
Trifluoressigsäure oder Essigsäure und/oder deren Anhydride durchgeführt werden. Bei Verwendung von TrifluroessigSciure
bzw. Trif luroressigs'äureanhydrid kann gleichzeitig eine freie Aminogruppe durch den Trifluoracetylrest acyliert werden
Eine acetylierte Am-Methylthiophen- oder -furanverbindung,
worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z.B. durch den Trifluoracetylrest, geschützt ist, kann beispielsweise
nach der Methode von Willgerodt oder Willgerodt-Kindler,
z.B. durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem
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primären oder sekundären Amin, wie Morpholin, und anschliessende
Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in
eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden.
Andererseits kann eine acetylierte Am-Methyl-thiophen-
oder -furan-Verbindung, insbesondere eine -solche Verbindung, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in der angegebenen
Weise,z.B. durch den Trifluoracetylrest,geschützt ist, durch
Erwärmen mit Thallium-(Ill)-nitrat in Gegenwart eines Niederalkanols,
insbesondere Methanol, und einer Säure, z.B. Perchlorsäure, in einen Kiederalkylester, z.B. den Methylester,
einer Säure der Formel III umgewandelt werden, aus dem durch
Hydrolyse die freie Säure hergestellt werden kann.
Bei der Hydrolyse eines nach Willgerodt oder Willgerodt-Kindler erhaltenen Thioamids oder eines nach
der Thallium-(III)-nitrat-Methode erhaltenen Esters können je nach den Hydrolysebedingungen und der Art einer gegebenenfalls
vorhandenen Aminoschutzgruppe, diese ebenfalls abgespalten oder, wenn erwünscht, umgewandelt werden.
Die vollständige Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel III und gegebenenfalls eine anschliessende Einführung einer
Aininoschutzgruppe kann auch in einem Schritt erfolgen. Beispielsweise kann ein erhaltener Methylester einer Verbindung
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-?530339
der Formel III, worin eine Aminogruppe Am5 wenn notwendig,
z.B.mit der Trifluoracetylgruppe acyliert ist, durch Behandeln
mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in Wasser oder Wasser zusammen mit
einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, zunächst hydrolysiert und, wenn erwünscht oder notwendig,
hierauf im gleichen Reaktionsgemisch, z.B. mit tert.-Butyloxycarbonylazid,
behandelt werden, worauf nach Ansäuren und üblicher Aufarbeitung' die gewünschte Thiophen- oder
Furanessigsäure mit einer, durch tert.-Butyloxycarbonyl geschützten
Am-Methylgruppe erhalten werden kann.
Ferner kann man z.B. 4-Am-Methyl-2-thienyl- oder 4-Am-Methyl-2-furylessigsäure-Verbindungen erhalten, wenn
man 2-Acetyl-thiophen oder 2-Acetyl-furan, z.B. durch Behandeln
mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure,
wie Chlorwasserstoffsäure, halogenmethyliert, insbesondere
chlorinethyliert, in der so erhältlichen 2-Acetyl-4-halogenmethyl-thiophen-
oder 2-Acetyl-4-halogenmethyl-furan-Verbindung, worin Halogen in erster Linie Chlor bedeutet, Halogen
in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Amin der Formel Am-H (XI) in eine Aminogruppe Am umwandelt
und dann den Acetylsubstituenten, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, in den gewünschten Carboxymethylrest um-
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wandelt.
In einer Verbindung der Formel ΙΪΙ mit einer ungeschützten
Aminogruppe Am kann diese, wenn notwendig, nach irgendeiner bekannten Methode in eine der genannten geschlitzten
Aminogruppen Am umgewandelt werden. So kann man in eine sekundäre Aminogruppe Am z.B. nach dem oben beschriebenen
Acylierungsverfahren, ferner auch durch Behandeln mit einer Kohlensäurehalogenid- oder Kohlensäureazidverbindung, wie
tert.-Butyloxycarbonylazid, einen Acylrest als Aminoschutzgruppe
einführen. Ferner kann eine sekundäre Aminogruppe Am mit einer Di- oder Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln
mit einem reaktionsfähigen Ester.eines Di- oder Triarylmethanols,wie
Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin,"substituiert werden.
Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführen einer
Silyl- und Stannylgruppe geschlitzt werden. Solche Gruppen
verden in an sich"bekannter Weise eingeführt j-z.B. durch
Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmiutel, wie
einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-
• silyl-halosenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid,
oder einem gegebenenfalls N-mononiederalkylierten,
N.N-di-nicde-ralkyliertcn, K-trinie-
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2530333
deralkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-trini-eder- "
alkylsilylierten K-(Tri-niecleralkyl-silyl)-amin (siehe
z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsniittel·, v?ie einem Bis-(tririiederalky
lzinn) -oxyd, z.B. Bis- (tri-n-butyl-'zi.nn) -cxyd,
einem Tri-nicderalkyl-zj.nnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinnhydroxyd,
einer Trj-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetraniederalkoxy-zinn-
oder Teti'ctniederalkyl.-zinnverbindung,
sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenD.d, z.B. Tri-'nbutyl~z5.nnchlorid
(siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107). * " - .,■
Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführung einer 2-Carbonyl-l-vinylgruppe geschützt werden, wobei Enaminverbindungen
gebildet werden. Solche Gruppen können beispielsweise durch Behandeln des Amins mit einer 1,3-Dicarbonylverbindung,
z.B. mit Acetessigsäuremethylester oder Acetessigsäure-N,N-dimethylamid,
in einem wasserfreien Medium, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, erhalten werden.
Arylthio oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylschutzgruppen können in geeignete Aminogruppen
Am durch Behandeln mit einem entsprechenden
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Ärylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylhalogenid,
z.B. -chlorid,·eingeführt werden.
Die reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivate
einer Säure der Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt -werden. Säurehalogenide werden z.B.
erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III, V7enn
notwendig mit geschlitzter Aminogruppe, oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit
einem S'äurehalogenid, wie -fluo::id oder -chlorid, einer anorganischen, phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, z.B.
Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, timsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nicht-wa'ssri
gen Lösungsmittel-oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäurearnid, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt.
Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt zu werden, sondern kann direkt mit dem Ausgangsmaterial
der Formel II zur Reaktion gebracht werden, wobei z.B. die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet
werden können, die bei der Herstellung des Säurehalogenids angewendet werden.
Symmetrische Anhydride oder von Halogeniden verschiedeiie gemischte Anhydride von Verbindungen der
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Formel III, wenn notwendig, mit geschlitzter Aminogruppe, können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende
Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, vorzugsweise ein Salz j insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-,
oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem
Chlorid, einer geeigneten Säure, z.B. einem Halogenameisensäure niederalkylester, z.B. Chlorameisensä'ure-isobutylester, oder
einem Kiederalkancarbonsäurehalogenid, z.B. Trichloressigsäurechlorid,
umsetzt.
Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel III, wenn notwendig9 mit geschützter Aminogruppe, können z.B. hergestellt
werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimide,
z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls,
2.B. durch Kifro oder Halogen, wie Chlor, substituierten
Phenol, wie"einem 'Nitrophenol, z.B. 4-Nitrophenol oder
2,4-Dinitrophenol, oder einem Polyhalogenphenol, z.B. 2,3,4,5,
6-Pentachlorphencl, umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV, die ebenfalls Wirkungen gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen,
wie den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I genannten, aufweisen, und deshalb ebenfalls einen Gegenstand
der vorliegenden Erfindung bilden, können durch Einführung der Gruppe der Formel
Il
Am CH2 H- -H CH2-C- (HIa)
^X
worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter
Form vorliegt, in die Aminogruppe einer Verbindung der Formel VIII, worin die Aminogruppe gegebenenfalls
durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel
—S~A ~ die oben gegebene Bedeutung hat, in erster Linie
durch Acylieren, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren von Ausgangsstoffen der Formel II, hergestellt
verden. * -
Die Ausgangsstoffe der Formel IVb kann man z.B.
erhalten, wenn man von einer 6ß-Amino-penam- bzw. 7ß-Amino-3-cephem-verbindung
der Formel νΠΙ,ν.-orin vorhandene funktioneile
Gruppen, wie z.B.eine Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R, vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegen,
ausgeht, und diese durch Umsetzen mit einem Aldehyd, ins-
besondere einem aromatischen Aldehyd, wie Benzaldehyd, in die Schiff sehe Base umwandelt und diese mit einem Anionbildenden
Mittel, v.7ie einem, vorzugsweise sterisch gehinderten
Alkalimetall-niederalkahoat, wie Kalium-tert. -butylat,
einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, einer Alkalimetall -Kohlenwasserstoff -Verbindung, z.B. n-Butyllithium oder Phenyllithium,
oder einer geeigneten Alkalimetallverbindung einer sekundären organischen Base, wie z.B. der Lithiumverbindung
eines Diniederalkylamins oder Kiederalkylenamins^_ wie Lithiumdiäthylamid,
vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Tempera-· türen von etwa -300C bis etwa 00C, und in Gegenwart
eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Glycoldimethyl-Hther,
umsetzt. In das so erhältliche Anion kann man die ver'ätherte Mercaptogruppe der Formel R — S~ direkt, z.B.
durch Behandeln mit einem geeigneten Thiolsulfonsäurester, \?ie einem Niederalkylthiolsulfonsäure-niederalkylester, z.E.
Methanthiolsulfonsäuremethylester, oder mit einem SuIfenylhalogenid,
wie Niederalkylsulfenylhalogenid, z.B. Methylsulfenylchlorid,
oder indirekt über die entsprechende 6a-Fluor-penam- bzw. 7ct-Fluor- 3-cephem-Schiff' sehe Base
einführen; letztere erhält man z.B. durch Behandeln mit
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Fluorperchlorat und kann sie durch Umsetzen mit einem Mercaptan, V7ie einem Niederalkylmercaptan, z.B. Methylmercaptan,
in Gegenwart einer starken Säure, wie einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkancarbonsäure,
E.B. Trifluoressigsäure, in die gewünschte 6a-R -Thio-penam
bzw. 7or-R — Thio-3.-cephem~Schiff'sehe Base umwandeln. In einem
solchen Zwischenprodukt wird das Stickstoffatom der Methylenaminogruppierung
durch Einfuhrung der Gruppe der Formel IHa, worin eine Äminogruppe Am, V7enn notwendig, in. geschlitzter
Form vorliegt, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren acyliert, und man erhält so das Ausgangsmaterial
der Formel IVb. Diese Reaktionsfolge wird z.B. nach den von Slusarchyk et al., J. Org. Chem«, Bd. 38, S. 943 (1973)^
und Spitzer und Goodson, Tetrahydron Letters, S. 273 (1973)
beschriebenen Methoden durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial der Formel V kann z.B. erhalten V7erden, wenn man-in einer Verbindung der Formel
(CH ) "
.0
.0
« 1
— CH — C — R
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worin die Carboxygruppe in einem Rest der Formel -S~A —
üblicherweise in geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe
im 5~Amino-5-carboxy-valerylrest in eine geschützte Aniinogruppe Am überführt und in das Stickstoffatom der Amidgruppierung
einer so erhältlichen Verbindung den Acylrest der Formel HIa, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in
einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Abspal txing von derjenigen der geschützten Aminogruppe Am unte^
scheidet, z.B. durch Acj'lieren nach dem oben beschriebenen
Verfahren einführt, z.B. durch Behandeln mit einem Saurehalogenid,
z.B. -chlorid, einer Verbindung der Formel III ■und einem geeigneten Silylierungsmittel, wie eines mono-
oder disilylierten Säureamid, wie einem gegebenenfalls halogenierteii
K-Monotriniederalkylsilyl- oder N,N-Bis-triniederalkylsilyl-niederalkancarbonsa'ureamid,
wobei letzteres auch in der NjO-bis-triniederalkylsilylierten Enolform des
Amids vorliegen kann, z.B. Bis-trimethylsilyl-essigsSureamid
oder K-Trimethylsilyl-trifluoressigsä'ureamid, in einem
geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. in einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, und
wenn notwendig, unter Erwärmen, in einem geschlossenen Ge-
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fass und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V nach
dem obigen Verfahren kann z.B. nach der von Sletzinger et al., J.Am. Chem. Soc.', Bd. 94, S. 1410 (19.72), beschriebenen
Methode durchgeführt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel VI ist bekannt oder kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Acylieren
der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel II durch Behandeln
mit einer Säure der Formel
CH2-C-OH (XII)
oder einem geeigneten Derivat, wie einem gemischten Anhydrid, insbesondere einem Halogenid, z.B. Chlorid davon, z.B. nach
dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren.
Ausgangsstoffe der Formel VIII können nach einem der vorbeschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I erhalten werden, z.B. indem man in einer Verbindung der Formel II die primäre Aminogruppe durch Behandeln
mit einer Säure der Formel
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worin die Aminogruppe vorzugsweise, z.B. wie angegeben, in geschlitzter Form vorliegt oder einem reaktionsfähigen funktionellen
Säurederivat davon oder einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, oder in die 6a- bzw. 7a-Steilung einer
Penam- bzw, 3-Cephem-Verbindung der Formel
' ■ B H
A,
worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschlitzter
Form vorliegt und der Rest der Formel ~S—A — die oben
gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt,
oder eines Salzes davon, die Methoxygruppe einführt, und, wenn notwendig, die Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten
freisetzt. Die obigen Reaktionen werden analog den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt.
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2-Cephem-Ausgangsstoffe der Formel X können ebenfalls
analog den oben im Zusammenhang mit der Herstellung der entsprechenden
3-Cephem-verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. indem man in einer Verbindung der Formel
OCH0 H
I 3 » s
(XV)
die primäre Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel III, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig,
in geschützter Form vorliegt, oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivat davon oder einem Salz einer solchen
Verbindung acyliert. Die obige Acylierungsreaktion kann z.B. analog den oben- beschriebenen Methoden durchgeführt
werden.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls
durchzuführenden Zusatzmassnahmen, ferner in der Herstellung
der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile
.Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgerriä'ss
erhältlichen Verbindungen wie oben beschrieben, z.B. freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylie·
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ren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen ζ.B, durch Vera* thorn
"oder Verestern, und"freie Carboxylgruppen z.B. durch . Veresterung, inkl. Silylicrung, in an sich bekannter
Y?eise vorübergehend geschlitzt und jeweils nach erfolgter ■Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise
durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche
eine v?irk3ame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im ■
Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen
enthalten, -die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eignen. - . - - "
Vorzugsweise verwendet man die pharinakologisch wirksamen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.:
intravenös, verabr.eichbaren Präparaten oder von Infusions-Ib'sungen.
Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B.
aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz' allein .oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B.
Mann5.t, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert
509835/1237
Bein und/oder Tjilfsstoffe, z.B. Konservier-,"Stabilisier-,-
Netz- und/oder Emulgiermittel, Lb'slichkcitsvermittler,
Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder
Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch
wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs- oder
Lypophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von
etwa 0,17o bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Je nach Art der
Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5 g s.c. zur Behandlung
von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.
Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang
mit der Definition von organischen Resten oder Verbin-
düngen verwendete- Ausdruck "nieder", z.B. in.Kiederalkyl,
Niederalkanol und dergleichen, dass die betreffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 KohlenstoffaCome
aufweisen. ' ■
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
509885/1237
- Ill -
Man löst 5,00 g S-Acetyloxymethyl^ß-[2-(5-N-tert.-butylox3,7carbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester
in 350 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre
auf -70 bis -75° und fügt unter Rühren innerhalb von 1 Minute eine Lösung von Lithiummethoxid in Methanol zu, die man durch
Auflösen von 0,150 g Lithium in 50 ml Methanol erhält. Nach 3 Minuten gibt man 0,955 g tert.-Butyl-hypochlorit zu, rührt
während 20 Minuten bei -70 bis -75° weiter, neutralisiert mit 3 ml Essigsäure und engt am Wasserstrahlvakuum auf etwa
70 ml ein. Man versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester. Die organischen
Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 2*5O g Silicagel chrömatographiert, wobei
man mit einem 3:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den 3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß- [2- (5-N-tert.-butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-
4-carbonsäure-tert.-butylester eluiert; DUnnschichtchroma-
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togrammtogramm (Silikagel): Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester
3:2).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 5,0 g 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure
und 20,9 g Methyljodid in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid versetzt man unter einer
Stickstoffatmosphäre bei 20-25° portionenweise mit 2,3 g einer el
wa 55%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl.
Man rührt während 7 Stunden bei 20-25°, fügt zur Reaktior.slösung 5 ml Aethanol und engt unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt; man extrahiert mit Essigsäureäthylester, stellt die wässerige Phase mit
20%-iger Phosphorsäure auf pH 2 und extrahiert zweimal
mit je 100 ml Essigsäureäthylester.
Die beiden organischen Extrakte werden mit einer konzentrierten wässrigen'Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert und ergibt die 2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure,
F. 100 - 101°; Dünnschicht chroma togramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System: Chloroform/Essigsäureäthylester/Essigsäure 80:19:1); Ultra-
^509885/1237
^530339
- 113 - . ■--..-
Violettabsorptionsspektrum (Aethanol) : ^ = 242 mu
(c~ 9300); Infrarotabsorptionsspektrum (Mineralöl):
charakteristische Banden bei 5,77^iund 6,O3u.
Eine Lösung von 4,80 g 2-(S-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure
in 250 ml Methylenchlorid (über Phosphorpentoxid destilliert) wird mit 1,70
g 4-Methyl-morpholin versetzt, man kühlt auf -20° ab und
fügt tropfenweise 2,30 g Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 5,25 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester
in 25 ml Methylenchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei -15° bis -20° gehalten wird. Man entfernt anschliessend
das Kühlmittel und belässt die Reaktionslösung während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend versetzt man
mit 100 ml Wasser, stellt mit Dikaliumhydrogenphosphat auf pH 8,0 und trennt die Methylenchloridlösung ab. Die wässrige
Phase wird nochmals mit Methylenchlorid extrahiert und die beiden organischen Phasen werden mit einer konzentrierten
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-N-tert
.-butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl^-thienyl^acetylaminol-S-cephem^-carbonsäure
tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,45 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1)·, Ultra-
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Violettabsorptionsspektrum (in 96% wässrigem Aethanol): = 245 rau ( <£ = 14600); Infrarotabsorptionsspektrum (in
Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93^i, 5,73u,
5,78;i, 5,90μ, und 6,63,U.
Der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltene 3-Acetylox37methyl- 7ß- [ 2- (5-N- tert. -butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester
wird mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 30 Minuten stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch, enthaltend das Trifluoressigsäuresalz
der 3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure,
wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen
und durch Zugabe von Triäthylamin neutral gestellt. Man erhält so das innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7amethoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-
3-cephem-4-carbonsäure; Dünnschichtchromatogramm
(Silikagel): Rf = 0,28 (System: tert.-Butanol/lsopropanol/Wasser
35:35:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in ' Wasser): }\ = 242 rau (£ = 14800); Infrarotabsorptionsspektrum
(in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,67u, 5,75;i, 6,0lu und 6,55;i. 509885/1237
Eine Lösung von 0,670 g 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-
(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäuretert.-butylester
in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei -70° mit einer Lösung von 0,025 g Lithium in 20 ml Methanol und
unmittelbar danach mit 0,130 ml tert.-Butylhypochlorit versetzt.
Nach 15-minütiger Reaktionszeit bei -70° wird 1 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum
eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit verdünnter
wässriger Natriumthiosulfatlösung und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und am Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit
40 ml Petroläther langsam verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Man erhält so den 7p-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-amlnoir.ethyl-2-thienyl)-acetylaminö]
-7a-methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester;
DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,21
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(System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:2).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 1,54 g 2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure
in 60 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,60 ml N-Methyl-morpholin, kühlt die Lösung
unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20° ab und gibt tropfenweise 0,785 ml Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 Minuten
tropft man eine aus 1,97 g 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-
tetrazoljT-i.thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 2,82 ml
N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 60 ml Methylenchlorid bereitete Lösung zu, worauf man das Reaktionsgemisch während
einer Stunde bei -20° und während 4 Stunden unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur weiterrührt und anschliessend
unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis zum Erreichen
eines pH-Wertes von 8 gelöst. Man i^äscht mit Essigsäureäthylester,
säuert die abgetrennte wässrige Lösung mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 an und extrahiert mit
Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger NatriumchlorrcHLösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Man erhält so die
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7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aniinomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure;
DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf= 0,34 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21,
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 2,95^i, 5,58u, 5,84;i, 6,55^.
Ein Gemisch von 2,0 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,86 g tert.-Butylalkohol und 0,02 g Kupfer-(I)-chlorid wird während
5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhältliche Suspension des 0-tert.-Butyl-N,N'-dicyclohexyl-isoharnstoffs
wird mit 10 ml Methylenchlorid verdlinnt und zu einer bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 2,5 g 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]
-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 5 Stunden wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand
wird an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit Essigsäureäthylester den' 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl
-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester
eluiert; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,24
(System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:2).
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r' . · ^530339
Eine Lösung von O344 g 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-
N-methyl-aminomet.hyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure-
tert.-butylester in 10 ml Ameisensäure und 2 ml Trifluoressigsäure
wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen .und dann unter Zugabe von
Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben vnd das so erhältliche
Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[2-(5-Methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]^a-methoxy^-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
am Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet und dann in 20 ml Wasser gelöst. Die
wässrige Lösung wird mit Essigsä'ureäthylester gewaschen,
mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6 gestellt und unter Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt.
Man verdlinnt durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Aceton, lässt während 2 Stunden bei 4° stehen und filtriert den
Niederschlag ab. Dieser wird mit Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; man erhält so das
innere Salz der 7ß-[2-(5-Methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-
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cephem-4-carbonsMure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel):
Rf = 0,12 (System: n-Butanol/EssigsMure/Wasser 45:45:10).
In analoger Weise kann man bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:
3-Acetyloxymethyl-7ß- [2- (5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acetyl
amino J ^a-methoxy-3-cephem-4~ carbonsäure:
7a-Methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylaminoJ-
3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä'ure;
7ß- [2- (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -7amethoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-
4- c arb on s ä*ur e;
7ß- [2- (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -7amethoxy-3-(l-methyl-5-tetra2olylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsSure;
und
3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure;
die üblicherweise in Form ihrer inneren Salze erhalten werden.
509885/1237
Trockenampul1en oder Vials, enthaltend 0,5 g des
inneren Salzes der S-Acetyloxymethyl-ya-methoxy^p-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]
-3-cephein-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)
yß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]
-S-cephem-A-carbonsä'ure, inneres Salz · 0,5 g
Mannit 0,05 g
Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der S-Acetyloxymethyl-ya-methoxy-yß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-aeetylamino]-3-cephem-4-carbonsä'ure
und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen
oder 5 ml.-Vials verschlossen und geprüft.
h? 509886/1237'"*
Claims (1)
- Patentansprüche:1.) Verfahren zur Herstellung von 6β-Acylamino-6α-metho· xy-penam-3-carbonsa'ureverbindungen und 7ß-Acylamino-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsä\ireverbindungen der Formel
- · -CH2-O-HK OCH, H ρ (D • Am-CH2 - — A 0 — Ϊ worin Am für eine Aminogruppe der Formelsteht, in welcher eine der Gruppen R und IL für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder inwelcher R und R, zusammen gegebenenfalls substituiertes Niea Dderalkylen bedeuten, und X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel80988S/1237ν /\O=C-R * <Ia) ■ (Ib)bedeutet, in welchem R^ Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH2-R2 darstellt, worin-R, Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Airmoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, sowie Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der FormelOCH3 η " ■ - '. .Γ"!N AViorin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin509885/1237clic Gruppierung der Formel -S-A — einen Rest der Formeloder CH,\i\Y XH0 Ζ C-RnO=C-R0 , ^) (lib) .bedeutet, worin R die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carboxylgruppe der Formel -CO=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrcst steht, oder ineinem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer der FormelAm-CH2 —ff '-J]-Ch2-S-OH (IH) ιworin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, oder in die 6cc- bzw. 7a-Stellung einer Penam- bzw, 3-Cephem-Verbindung der Formel609885/1237O =:II-SΛ,(IV)1worin eine Aminogruppe-Am," wenn notwendig, in geschlitzter Form vorliegt, und der Rest der Formel —S-A — die oben gegebene Bedeutung hat, v?obei eine Carboxylgruppe der Formel —C (=0)— Rovorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, 'oder eines Salzes davon die Hethoxygruppe einfuhrt, oder in einer.Verbindung der FormelκΛ- ΝO=C IAmuJ_0 It609885/1237- 125 - · 'worin Am eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)-eine vorzugsweise geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Uebarführung in die freie Aminogruppe von derjenigen der geschütz ten Aminogruppe Am unterscheidet, d:.e Gruppe Am0In die freie Amiriogruppe überführt, wobei unter den Reaktionsbedindungen der S-Amino-S-carboxy-valerylrest abgespalten wird, oder eine Verbindung der FormelOCH0 H-sI (VI)V7orin der Rest der Formel -S-A - die oben gegebeneBedeutung hat, wobei .eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R. vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, mit509885/1237einer Verbindung der Formel Am-H (VII), wobei in einer durchgegebenenfalls substituiertes Niederalkyl monosubstituierten Aminogruppe Am das zusätzliche Wasserstoffatom durch eine Aminoschutzgruppe ersetzt ist, und mit Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, oder in einer Verbindung der FormelR2N- CH2 —π- CH2-^-HN- [—S (VIII)oder in einem Salz davon die freie Aminogruppe H?N- in eine substituierte Aminogruppe Am umwandelt, oder eine 2-Cephem-Verbindung der FormelI! OCH, H CK2-C-KNn! 3 !vorin eine Aminogruppe Am und/oder eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R , wenn notwendig oder erwünscht, in geschützter Form vorliegt, zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung isomerisiert, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte509885/1237Aminogruppe im Am-Methylrest in die Gruppe Am Überfuhrt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R-in eine andere Gruppe R1 umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt. .2 . - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass in einem Ausgangsmaterial de'r Formel II gegebenenfalls vorhandene, die Acylierung der Aminogruppe erlaubende Reste organische Silyl- oder Stannylgruppen oder Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiffsche Base bilden, sind.3« Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 t dadurch gekenn-zeichnet, dass e'ine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-Ro in einem Ausgangsmaterial eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe,worin R für eine verlitherte Hydroxygruppe steht, darstellt.509885/1237. . £530339*· 128 - ~-'4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangcmaterial gegebenenfalls ausser einer Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-Ro vorhandene, freie funktioneile Gruppen in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vorliegen.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial eine Aminogruppe Am, wenn notwendig oder erwünscht, durch eine, vorzugsweise leicht abspaltbare. Aminoschutzgruppe geschützt ist._-6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5,. dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einer Sciure der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt. . ·• ·7. Verfahren nach einem der Ansprüche l-5^: dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem Anhydrid, inkl. einem gemischten oder inneren'Anhydrid, einer SSure der Formel III, insbesondere dem Anhydrid einer solchenS0988B/1237Säure mit einer Halogenwasserstoffsäure, Stickstoffwasserstoffsäure, einer phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, Cyanwasserstoffsäure, mit einer gegebenenfalls, z.B. durchHalogen, substituierten Niederalkancarbonsäure oder mit einem Halbester der Kohlensäure," durchfuhrt.8. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, ' ^ : dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem aktivierten Ester einer Säure der Formel III durchführt.9."__ Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7a-Steilung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einführt, indem man eine Acylimino-Verbindung der FormelO HCH0-CO J N A-Aworin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Be-S0988S/1237253033adeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -CC=G)-R in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandelt.10.. Verfahren nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IVa gemäss Anspruch -9 in Gegenwart von Methanol herstellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit einem Anion-bildenden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenicrungsmittel behandelt, und, wenn notwendig,mit einer llalqgenv/asserstoff-abspaltenden Base umsetzt, odcr eine Verbindung der Formel— Λ -S-R° H; ιAm-CH0 ■ J- ~f-Cm- C-HN r i— S2JJ2 jjworin R für einen organischen Rest steht, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel ~C(=Ö)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit Halogen, gefolgt von einer Base behandelt, wobei diese Reaktionen in Gegenwart von Methanol durchgeführt werden,509885/1237und man so zu einer oct-Methoxy-penam- bzw. ycc-M Verbindung gelangt, an welcher man, wenn notwendig,oder erwünscht, die im Anspruch 1 angeführten Zusatzschrittedurchfuhrt. * '". " ". Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anion-bildendes Kittel eine metallorganische Base, wie ein Alkalimetall-, insbesondere Lithiumalköholat, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumniederalkanolat, wobei eine solche Base gleichzeitig als Halogenwasserstoffabspaltendes Mittel dienen kann, und als N-halogenierendes Mittel ein sterisch gehindertes organisches Hypohalogenit, vie ein tert.-Riederalkylhypohalogenit, verwendet.•lJJ. Verfahren nach AnspruchlO , dadurch gekennzeichnet, dass R- in einem Ausgangsmaterial der Formel IV b gemäss AnspruchlO einen. Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl, darstellt.1.3. Verfahren nach Anspruch 10· oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IV b gema'ss AnspruchlO mit Chlor, gefolgt von einer organischen Base, wie einem tertiären aliphatischen Amin, z.B. einem Triniederalkylaiain, umsetzt.509885/123714. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7cc-Steilung einer Penam- bzv7. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einfuhrt, indem man eine Verbindung der Formel IV b gemäss Anspruch 10, worin R die im Anspruch 10 bzw. 12 gegebene Bedeutung hat, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die.Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels umsetzt.15. Verfahren nach Anspruch 14 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Entschwefelungsmittel eine Silber- oder Quecksilberverbindung, wie ein Silber- oder Quecksilberoxid oder ein Silber-I- oder Quecksilber-II-salz verwendet.16. Verfahren nach einem der Ansprüche l_und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel V eine geschützte Aminogruppe Am durch eine Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppe geschützt ist.509885/123717. Verfahren nach Anspruch 16 , dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe Am , je nach Art der Schutzgruppe., in verschiedenartiger Weise, insbesondere durch Solvolyse oder Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt wird.18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4,.. dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel VII die"Aminoschutzgruppe einer mononsubstituierten Aminogruppe Am eine in Gegenwart'der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure, nicht abspaltbare Acylgruppe ist.Ϊ9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,. 4 und 18",-dadurch gekennzeichnet, dass Formaldehyd in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, insbesondere eines Polymeren verwendet wird. '"2Öv Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3, 4, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke, höchstens wenig nucleophile Säuren starke organische Carbonsäuren, wie vorzugsweise Halogen-substituierte Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Trifluoressigsäure verwendet.Γ Λ t\& A F 1 Λ *\ Λ *121. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VIII mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH (IXa) bzw. R^OH (IXb) oder eines Diols der Formel HO-(R,+Rb)-0H (IXc) behandelt.22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial derFormel VIII mit einem gegebenenfalls substituierten Kiederalkanal oder Niederalkanon mit gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit einem Reduktionsmittel umsetzt.23«,. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Cephem-Verbindung de: Formel χ " . isomerisiert, indem man sie mit einem schwachbasischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch die entsprechende 3*-Cephemverbindung isoliert.24. Verfahren nach einem der Ansprüche !.und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Cephem-Verbindung der Formel . X isomerisiert, indem man diese in 1-Steilungcnaaat;oxydiert, wenn erwlkischt, ein erhältliches Isomerengemisrh der 1-Oxide von entsprechenden 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxide der entsprechenden 3-Cephemverbindungen reduziert.25. Verfahren nach einem" der Ansprüche .1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man' in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschlitzter Form vorliegt, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise die Gruppe IL."durch einen anderen Rest Rn ersetzt oder in einen anderen Rest R1 umwandelt.26 · Verfahren nach Anspruch 25 , dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R, eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und R2 einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung einen solchen Rest R2 durch eine ver'ätherte Mercaptogruppe R2 ersetzt. *S0988S/1237"27. Verfahren, nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R- die Gruppe -ClU-IU bedeutet, und R_ für freies Hydroxy steht, mit einer Isocyanat- oder Carbaminsäure-Verbindung umsetzt und so zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R- die Gruppe -CIUR2 bedeutet, wobei R_· für eine, durch ein gegebenenfalls substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht. · . ·28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, \7orin R1 eine Gruppe der Formel -CH2-R2 bedeutet, und R^ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, vorteilhafterweise unter Bildung eines Zwischenprodukts,durch Behandeln mit einer tertiären organischen Base einen solchen Rest R2 durch eine quaternäre Arcmoniumgruppe ersetzt.509885/123729. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am" für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl biszu 4 Kohlenstoff atome enthält, oder für Nieder alkyl enaraino steht, worin Niederalkyl en 4 bis 6 Kettenkohlenstoff atome enthält, X die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemäss Anspruch 1 steht,worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und R., für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH2-R2 steht, worin R2 Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasser-c λ ft β ar i λ α «* «ιStoffrest vetä'therte Hydroxy- oder Mercaptogrtippe, eine durch; einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an- c%n Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 Ms< 4 Ringstickstoff atomen und* gegebenenfalls einem weiteren= Riihgfteteroatom'der Gruppe Sauerstoff und Schwefel vera^lrerte iiercaptOgruppe, eine, durch eine niederaXiphatische: ©arbowslure od?er durch eine gegebenenfalls N-saabstituierte Carb-arainsäure veresterte BFydroxy- oder Hercaptogru|i^e:fc efne^ dtirch BenzoesSure oder du-rch eine lieterioeyciiie&e; e-arbons^aure, woxin der heterocyclische Teil efeen gegebWenfalls substituierten, ifber ein Ringkohlenßtoffatom ata* c%n ScBiwefel gebundenen, heterocyclischen RestX bis 4 Ringeticicstoffatomen und1 gegebenenfalls einem weiteren^ Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, veresterte Carboxygruppe oder eine, von einer tertiären organischen- Ba-se abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem? Hethylkohienstof f atom verbundenei quaternäre.darsitellt.32. FeÄahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurchgekennzeichnet,, d'ass man Verbindungen der Formel I geraäss An-t: ■* : «V ΛSpruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeutet, worin Niederalkyl bis zu Kohlenstoffatome enthält, X für Sauerstoff oder Schwefel oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2- oder -3-thienyl, Am-Methyl-2-furyl oder Am-Methylphenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch' 1 darstellt, worin R.. Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CHpPv2 bedeutet, wobei R? Wasserstoff, Niederälkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes oder N-halogen-niederalkyliertes Carbanioyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoff atom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoff atome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatorn, Ringschwefelatom oder Ringstickstoffatorn enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen unge- .·; sSttigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der Über ein Ringkohlenstoff atom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome509885/1237enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatorn eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl sub- · stituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem^Verbindungen der Formel I gemä'ss-Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am Methylamino oder Dimethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-thie- nyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A-den Rest der Formel Ib gemä'ss Anspruch 1 bedeutet, worin R, für Kiederalkoxy mit bis zu ^Kohlenstoffatomen oder für den Rest der Formel -CH2-R2 steht, wobei R2 Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy,, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder .Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-509885/1237alkoxy oder Halogen substituiertes, über ein Ringkohl en stoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazmyl- thio, oder gegebenenfalls durch Carbaraoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- Verb indungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am Methylamino oder Dimethylamine darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemä'ss Anspruch 1 bedeutet, worin R^ für Methoxy oder den Rest der Formel -CH -R2 steht, wobei R~ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbaraoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chloräthylcarbamoyl- oxy, Methylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Acetyloxymethyl-ya—methoxy-7ß-• - 142 -[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.36. · Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man 7a-Methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acefcylamino]i-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl>3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.37. Dass« in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Verfahren.38. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-37 herstellbaren Verbindungen.39. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 4 herstellbaren Verbindungen.40. 6ß -Acylamino - 6 α-me thoxy- ρ enam- 3 - carbon s äur ev erb in düngen und 7ß -Acylamino- 7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsä"ureverbindungen der Formelworin Am fffir eine Aminogruppe der Formel-4V3-steht., in welcher eine der Gruppen R und R, für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die -andere für Wasserstoff , oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in ; welcher R und R^ zusammen gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen bedeuten>und X für Schwefel oder Sauerstoff oder • für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formelj£ oder CH2\ir \h. c~r,V-/ xO=C-R x; / ■O=C-R (Ia) (Ib)bedeutet, in welchem R1 Wasserstoff, eine verStherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH2-R2 darstellt, worin;R2 Wasserstoff, eine freie, verStherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quatern'äre'Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, und ihre Salze.509885/123741. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 40 , worin Am für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, V7orin Niederalkyl bis zu 4. Kohlenstoffatome enthält, oder für Niederalkylenamino steht, worin Niederalkylen 4 bis 6 Kettenstoff atome enthält, X die im Anspruch 42 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemäss Anspruch 40. steht", worin R die im Anspruch 40 gegebene Bedeutung hat, und R, für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH„R„ steht, worin R2 Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoff rest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatoin'der Gruppe Sauerstoff und Schwefel veräthei'te Mercaptogruppe, eine, durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy,- oder Mercaptogruppe, eine, durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit603885/12371 bis 4 Rings ticks toff atomen' und gegebenenfalls einem v/eiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, veresterte Carboxygruppe oder eine, von einer tertia'ren organischen Base abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Me thy !kohlenstoff atom verbundene^ quaternä're Ainmoniumgruppe darstellt.42. Verbindungen der Formel I gema'ss Anspruch 40,worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeutet, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, X für Sauerstoff oder Schwefel od.er für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2- oder -3-thienyl oder Am-Methyl-2-furyl oder Am-Kethylphenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss*Anspruch"40 darstellt, vorin R^ Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CH^R« bedeutet, wobei R_ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes oder N-halogen-niederalkyliertes Carbanioyl- oxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoff atome und gege-benenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatom, Ringschwefelatom oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen unge- .- . sättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelätom verbunden ist und 2 Ringstickstoff a tomeenthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatorn eine Oxidogruppe od^.r ein Ringkohlenstoff atom eine Oxogruppe enthalt, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbarnoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.43,. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 40, worin Am Methylamino oder Dimethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-izhienyl- oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 40 bedeutet, worin R1 für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder fürden Rest der Formel -CHp-R2 steht, wobei R„ Wasserstoff, Acetyloxy, C arbamoyl oxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy,, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinyl- thio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.44. - Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 40, worin Am Methylamino oder Dirnethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch bedeutet, worin R1 für Methoxy oder den Rest der Formel-R9 steht, wobei R„ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methyl c arbamoyl oxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chlora'thylcarbamoyl- oxy, Methylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l~Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.509885/123745. S-Acetyloxymethyl^cc-methoxy^ß-[2-(5-*methylaminomethyl-2-thienyl) -acetylaraino] -S-cephem^-carbonsa'ure.46. 7oc-Methoxy-7ß- [2- (5-methylaminomet:hyl-2- thienyl) - acetylamino]-?-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure·47. Salze von Verbindungen gem'äss Ansprüchen 40-4648. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 40-46.49. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine derin den Ansprüchen 40-46 und 48 beschriebenen Verbindungen.50. Verwendung der in den Ansprüchen 40-46 und 48 beschriebenen Verbindungen in Form von antibio.tisch wirksamen Präparaten.51.. Die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen neuenVerbindungen.509885/1237
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