DE2530339A1 - N-substituierte aminomethyl-methoxyheterocyclen - Google Patents

Description

CIBA-GtIGY AG, CH-4002 Basel

Case 4-9509/1+2/=
Deutschland

Γ μ f

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N-Substituierte Aminomethyl-methoxyheterocycien

• . Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte Aminomethyl-methoxyheterocyclen, insbesondere 6ß-Acylamino-6a-methoxy-ρenam-3-carbonsäureverbindungen und 7ß-Acylamino- ?-xnethoxy-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen der Formel

Am-CH,

J"'²

cm-c-HN

OCH1	H
	ί
	-N
I

(D

worin Am für eine Aminogruppe der Formel

R .

ßteht, in welcher eine der Gruppen R und R, für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff

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oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in welcher R_& und R^ zusammen gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen bedeuten, und X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Aethylen der Formel -CH=CH- steht, und wor-in die Gruppierung_der Formel -S-A- einen Rest der Formel

O=C-R

O=C-R

(Ia) . . (Ib)

bedeutet, in welchem R^. Wasserstoff, eine verätherte Hydroxy-

gruppe oder einen Rest der Formel -CH₂-R₂ darstellt, worin R₂ Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(K))- eine, unter-physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, sowie Salze davon, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und die Verwendung von solchen pharmazeutischen Präparaten.

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Niederalkyl R und/oder R, enthält vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoff atome und steht in

erster Linie flir Methyl, sowie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t'ert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl. Substituenten sind insbesondere gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, wie gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder Isobutyloxy, oder Halogen, wie Chlor oder Brom, (wobei gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Hydroxy vorzugsweise durch mindestens zwei Kohlenstoff atome eines Niederalkylrestes R und/oder R, vom Stickstoffatom der Aminogruppe getrennt ist), oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie verestertes oder amidiertes Carboxyl, z.B. Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder AethoxycarbDnyl, oder Carbamoyl, ferner Cyan.

Ein durch R und R, zusammen gebildetes Niedera ο

alkylen ist z.B. 1,2-Aethylen, 1,3-Propylen und in erster Linie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, ferner 3-Methyl-l,5-pentylen oder 1,6-Hexylen. Substituenten von solchen Niederalkylenresten sind z.B. die obgenannten, gegebenenfalls funktionell abgewandelten Hydroxy- und/oder Carboxylgruppen.

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Die Gruppe X ist in erster Linie Schwefel, kann aber auch Sauerstoff, ferner Aethylen der Formel -CH=CH- sein. Der Am-Methyl-substituierte Rest stellt deshalb das entsprechende Am-Methyl-thienyl, z.B. 4- oder 5-Am-Me thyl-2- oder -3-thienyl, ferner auch 3-Am-Methyl-2-thienyl oder 2-Am-Methyl-3-thienyl, oder entsprechendes Am-Methyl-furyl, z.B. 4- oder 5-Am-Methyl-2-furyl,ferner entsprechendes Am-Methyl-phenyl, z.B. 2- oder 4-Aminomethylphenyl, dar.

Eine verä'therte Hydroxygruppe R, ist eine, durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest verä'therte Hydroxygruppe. Eine solche Gruppe ist insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy.

Eine verä'therte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R. ist z.B. eine, durch einen' niederaliphatischen Kohlenwasserstoff rest ver'ätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe. Eine verä'therte Mercaptogruppe R_£ kann ferner eine, durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an den Schwefel

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gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel verätherte Mercapto-r gruppe darstellen. , - V ·

Eine veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe R„ ist durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls ij-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe verestert. Eine Mercaptogruppe kann ferner durch Benzoesäure oder.durch eine heterocyclische Carbonsäure verestert sein, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlen~ Stoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt. ·· '

Quaternäre Ammoniumgruppen R₂ sind von tertiären organischen Basen, vorzugsweise von entsprechenden aliphatischen Aminen oder in erster Linie von entsprechenden heterocyclischen Stickstoffbasen abgeleitete, über das Stickstoff-

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atom mit dem Methylkohlenstoffatom verbundene, quaternäre Ammoniumgruppe.

Mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest ver-Htherte Hydroxy- und Mercaptogruppen R„ sind insbesondere Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methoxy, sowie Aethoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy, oder Niederalkylthio, vorzugsweise mit bis zu 7, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, in erster Linie Methylthio, sowie Aethylthio, n-Propylthio oder Isopropylthio, ferner geradkettiges oder verzweigtes Butylthio, Pentylthio, Hexylthio oder Heptylthio.

In einer "durch den genannten heterocyclischen Rest verä*therten Mercaptogruppe R„ hat dieser aromatische Eigenschaften oder kann partiell gesättigt sein. Substituen- ten sind u.a. Niederalkyl, insbesondere Methyl, sowie Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder geradkettiges oder verzweig- tes Butyl, Pentyl oder Hexyl, Hydroxy-niederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl,

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Aryl, wie gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, oder Nitro substituiertes Phenyl. Arylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Heterocyclyl, wie Furyl, z.B. 2-Furyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Oxazolyl, z.B. 2-Oxazolyl, oder funktioneile Gruppen, wie Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, gegebenenfalls substituiertes Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes Amino, z.B. Amino, Methylamino oder Dimethyl amino, Nitro, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Butyloxy oder 2-Aethylhexyloxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, 2.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie N-mono- oder N,N-diniederalkyliertes Carbamoyl, z.B. N-Methylcarbamoyl, oder Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, oder Cyan, sowie Oxo oder Oxido, wobei einer oder mehrere solche Subs ti tuen ten, die in erster Linie mit Ringkohlenstoff atomen, aber auch, insbesondere Niederalkyl und Oxido,-mit Ringstick-Etoffatomen verbunden sind, vorhanden sein können.

Solche heterocyclischen Reste sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituen- ten, insbesondere Niederalkyl, z.B. Methyl, enthaltende, wonocyclische, fünfgliedrige diaza-, triaza-, tetraza-,

thiaza-, thiadiaza-, thiatriaza-, oxaza- oder oxadiazacycli-

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sehe Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituentenj enthaltende Reste.mit ankondensiertem Benzolring, V7ie benzodiaza- oder benzooxazacyclische Reste, gegebenenfalls substituierte, z.B.die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxido enthaltende, monocyclische, sechsgliedrige monoa'za- oder diazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende, partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte. z.B. die obgenannten Substituenten, in erster Linie Oxo. enthaltende Reste, oder gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituenten enthaltendej bicyclische triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Charakters oder entsprechende partiell gesättigte, gegebenenfalls substituierte, z.B. die obgenannten Substituentenjin erster Linie Oxo- enthaltende Reste.

Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R«, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden inonocycIisehen, fünfgliedrigen Rest oder einen entsprechenden benzoheterocyclischen Rest darstellt, sind" u.a. Imidazolylthio, z.B. 2-Imidazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylthio, z.B, 1-Methyl-. lH-l,2,3-triazol-4-ylthio, lH-l,2,4-Triazol-3-ylthio, '5-Methyl-

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lH-l,2,4-triazol-3-yll;hio, 3-Methyl-l-phenyl-lH-l,2,4-triazol-5-ylthio, 4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio oder 4-Phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl oder Halogenphenyl substituiertes Tetrazolylthio, z.B. lH-Tetrazol-5-ylthio, l-Methyl-lH-tetrazol-5-ylthio, 1-PhenyllH-tetrazol-5-ylthio oder 1-(4-Chlorphenyl)-lH-tetrazol-5-ylthio gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Thienyl substituiertes Thiazolylthio oder Isothiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 4- (2-Thienyl) -2- thiazolyl thio, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl thio, 3-IsothiazolylthiO; 4-Isothiazolylthio oder 5-Isothiazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl' substituiertes. Thiadiazolylthio z.B. l,2,3-Thiadiazol-4-ylthio, l,2,3-Thiadiazol-5-ylthio, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 1,2,4-Thiadiazol-S-ylthio oder l,2,5-Thiadiazol-3-ylthio, Thiatriazolylthio, z.B. l,2,3,4-Thiatriazolyl-5-ylthio,

gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylthio oder. Isoxazolylthio, z.B. 5-0xazolylthio, 4-Hethyl-5-oxazolylthio, 2-0xazolylthio, 4,5-Diphenyl-2-oxazolylthio oder 3-Methyl-5-isoxazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Phenyl, Nitrophenyl oder Thienyl substituiertes Oxadiazolyl thio, z.B. l,2,4-Oxadiazol-5-ylthio, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-

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- ίο -

5-ylthio, 5::(4-Nitrophenyl) -l.,'3,4-oxadiazol~2-ylthio oder 2-(Thienyl)-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Benzimidazolylthio, z.B. 2-Benzimidazolylthio oder 'S-Chlor-^-benzimidazolylthio, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Nitro substituiertes Benzoxazolylthio, z.B. 2-Benzoxazolylthio, 5-Nitro-2-benzoxazo lylthio oder 5-Chlor-2-benzoxazolylthio.

Bevorzugte heterocyclisch verätherte Mercaptogruppen R^

worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden monocycli-

sehen, sechsgliedrigen Rest oder einen entsprechenden partiell gesättigten Rest darstellt, sind u.a. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes 1-Oxido-pyridylthio, z.B. l-Oxido-2-•pyridylthio oder 4-Chlor-l-oxido-2-pyridylthio, gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Pyridazinylthio, z.B. 3-Hydroxy-6-pyridazinylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes N-Oxido-pyridazinylthio, z.B. 2-0xido-6-p.yridazinylthio, S-Ghlor-l-oxido-o-pyridazinylthio, 3-Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio, 3-Methoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio, S-Aethoxy-l-oxido-o-pyridazinylthio, 3-n-Butyloxy-l-oxido-6-pyridazinylthio oder 3-(2-Aethylhexyioxy)-l-oxido-6-pyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Amino, Diniederalkylamino oder Carboxy substituiertes 2-Oxo-l,2-dihydro-pyrimidinylthio,'z.B. 2-0xo-l,2-dihydro-4-

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• - Ii -

pyrimidinylthio, 6-Methyl-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylt:hio, S-Methyl^-Oxo-l^-dihydro-A-pyrimidinylthio, 6-Amino-2-oxol,2-dihydro-4-pyrimidinylthio, 6-Dimethylamino-2-oxo-l,2-di~ hydro-4-pyrimidinylthio, 5-Carboxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio oder 6-Carboxy-2-oxo-l,2-dihydro-4-pyrimidinylthio.

Bevorzugte heterocyclische verä'therte Mercaptogruppen R_, worin der heterocyclische Rest einen entsprechenden bicyclischen, gegebenenfalls partiell, gesättigten Rest darstellt, sind u.a. Triazolopyridylthio, z.B. s-Triazolo[4,3-a]pyrid-3-ylthio oder 3H-v-Triazolo[4,5-b]pyrid-5-ylthio,"oder gegebe-■nenfalls durch Halogen und/ode.r Niederalkyl substituiertes Purinylthio, z.B. 2-Purinylthio, 6-Purinylthio oder 8-Ghlor-2-methyl-6-purinylthio, ferner 2-0xo-l,2-dihydro-pruinylthio, z.B. 2-Oxo-l^-dihydro-o-purinylthio.

Mit aliphatischen Carbonsäuren veresterte Hydroxygruppen R« sind insbesondere Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, ferner Formyloxy, PropiOnyloxy,Valeryloxy, Hexanoyl- oxy, Heptanoyloxy oder Pivalyloxy.

Eine veresterte Hydroxygruppe R„ ist ferner eine, durch ein gegebenenfalls N-substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe. N-Substituenten sind gege-

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benenfalls Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder 2-Chloräthyl, oder Niederalkanoyl, z.B.. Acetyl oder Propionyl. In dieser Art veresterte Hydroxygruppen R-, sind z.B. Carbamoyloxy, N-Methylcarbamoyloxy, N-Aethylcarbamoyl oxy, N- (2-Chloräthyl) -carbamoyloxy oder N-Acetylcarbamoyloxy.

Eine, durch eine heterocyclische Carbonsäure veresterte Mercaptogruppe enthält als heterocyclischen Rest z.B. einen der oben, im Zusammenhang mit den verätherten Mercaptogruppen genannten und auch als bevorzugt bezeichneten heterocyclischen Reste. In dieser Art veresterte Mercaptogruppen sind insbe-■ sondere gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Phenyl substituiertes Triazolylcarbonylthio, z.B. 1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-4-ylcarbonylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl· oder Thienyl substituiertes Thiazolylcarbonylthio oder Isothiazolylcarbonylthio, z.B. 3-Isothiazolylcarbonylthio, 4-Isothiazolylcarbonylthio oder 5-Isothiazolylcarbonylthio, gegebenenfalls d.urch Niederalkyl substituiertes Thiadiazolylcarbonylthio, z.B. 1,2,3-Thiadiazol-A-ylcarbonylthio, 1,2,3-Thiadiazol-5-ylcarbonylthio oder !^,S-Thiadiazol-S-ylcarbonylthio, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiertes Oxazolylcarbonylthio oder Isoxazolylcarbonylthio, z.B. S-Methyl-S-isoxazolylcarbonylthio.

In einer quartern'ären Ammoniumgruppe R₂, die von einer tertiären organischen Base abgeleitet wird, ist das Stickstoffatom

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an das Methylkohlenstoffatom gebunden und liegt demgemäss in quaternisierter, positiv geladener Form vor. Quarternäre Ammoniumgruppen sind u.a. Triniederalkylammonium, z.B. Trimethylammonium, Tr it äthy !ammonium, Tr ipropyl ammonium oder Tributylammonium, insbesondere aber gegebenenfalls substituierte, z.B. Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, substituiertes Sulfonamido, wie 4-Aminophenylsulfonamido, Hydroxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, SuIfo, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, vie Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Hydroxyniederalkyl, z.B. Hydroxymethyl, N-mono- oder Ν,Ν-disubstituiertes Carbamoyl, z.B. Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl oderN,N-Dimethyl-carbamoyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl N-substituiertes Hydrazinocarbonyl, z.B.

Hydrazinoc arbonyl', Carboxyniederalkyl, wie Carboxymethyl, Kiederalkanoyl, wie Acetyl, oder 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl, wie l-Methyl-2-pyrrolidinyl, mono- oder polysubstituierte, monocyclische oder bicyclische azacyclische Ammoniumgruppen aromatischen Charakters, mit 1 oder 2 Ringstickstoff- und gegebenenfalls einem Ringschwefelatom, wie Pyrimidinium,

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Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium. ·

Heterocyclische Airanoniumgruppen R„ sind in erster Linie gegebenenfalls Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, substituiertes Sulfonamido, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, SuIfo, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Cyan, Niederalkanoyl, 1-Niederalkyl-pyrrolidinyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl N-substituiertes Carbamoyl enthaltendes Pyridinium, z.B. Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl-pyridinium, 3,5-Dimethyl-pyridinium, 2,4,6-Trimethylpyridinium, 2-, 3- oder 4-Aethyl-pyridinium, 2-, 3- oder 4-Propyl-pyridinium oder insbesondere 4-Hydroxymethylpyridinium,, ferner 2-Amino- oder 2-Amino-6-methyl-pyridinium, 2-(4-Aminophenylsulfonylamido)-pyridinium, 3-Hydroxy-pyridinium, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Jod- oder insbesondere 3-Brom-pyridinium, 4-Trifluormethyl-pyridinium, 3-Sulfopyridiniuiii, 2-, 3- oder 4-Carboxy- oder. 2,3-Dicarboxy-pyridiniuiHj 4-Methoxycarbonyl-pyridinium,.3- oder 4-Cyan-—pyridinium, 3-Carboxymethyl-pyridinium, 3- oder 4-Acetyl-pyridinium, 3-(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-pyridinium,. und insbesondere 4-Carbamoyl-, sowie 3-Carbamoyl-, 3- oder

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4~N-Methylcarbainoyl~ , 4-N,N-Dimethylcarbamoyl-> 4-N-Acthylcarbamoyl-, S-NjN-Diäthylcarbamoyl, 4-N-Propylcarbarnoyl-, A-Isopropylcarbamoyl- und 4-Hydroxymethyl-carbair.oyl-pyridinru:r.j ferner gegebenenfalls entsprechend substituiertes Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium oder Chinoliniunv.

In einer, unter physiologischen Bedingungen spaltbaren, veresterten Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R ist R in erster Linie eine Acyloxyinethoxygruppe, worin Acyl ζ.Β, den Rest

einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, "oder viorin Acyloxyinethy 1 den Rest eines Lactons bildet. Solche Gruppen R„ sind Niederalkanoyloxymethoxy,.z.B. . Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy oder L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy, z.B. 2-Phthalidyloxy, oder Indanyloxy, z.B. 5-Indanyloxy.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe -C(^O)-R, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall-

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und Erdalkalimetall-, ζ. Β; Na.trium-, Kalium-, Magnesiumoder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit-Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen,-wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatischc oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen fUr die SaIzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.

Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Rydroxyä'thylamin, Bis- (2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-AminobenzoesJiure-2-diäthylaminoäthylest'er, ,Niederalkylenaminei z.B. 1-Aethyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Dicyclohexylamin,

oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin,. Collidin oder Chiholin.

Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze , z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure. oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, sowie mit Aminosäuren, wre Arginin und Lysin bilden. Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe können auch in Form von Inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie gegen Mikroorganismen, wie gegen gram-positive Bakterien, z.B. gegen Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0005 mg/ml.), inkl. gegen Penicillinresistente Staphylococcus aureus (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml), ferner gegen Bacillus subtilis (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0002 mg/ml), und gegen gram-negative Bakterien, z.B. gegen Escherichia coil (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,001 mg/ml) , inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycinresistente Escherichia coli (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,002 mg/ml), ferner gegen Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhimurium, inkl. gegen Ampicillin-, Carbenicillin- und Rifamycin-resistente Salmonella typhimurium (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,0006 mg/ml), Proteus vulgaris, ;—: ■ j

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Proteus mirabilis, inkl. Carbenicillin-resistente Proteus mirabilis, und.Proteus rettgeri (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,005 mg/ml), sowie Proteus morganii (in vitro in Minimalkonzentrationen von etwa 0,03 mg/ml) wirksam. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, wie Cephalosporinasen, insbesondere von gram-negativen Bakterien aus, was anhand der Hydrolys.egeschwindigkeiten in Gegenwart von isolierten ß-Lactamasen aus verschiedenen gram-negativen Keimen, wie Escherichia coli, Aerobacter cloacae," Proteus mor^onü und Pseudomonas aeruginosa nachgewiesen werden kann. Die Hydrolysegeschwindigkeiten der neuen Verbindungen gegenüber ß-Lactamasen sind z.B. mehr als hundertmal kleiner als diejenigen von Cephalothin und Cephaloridin. Die neuen Verbindungen können deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien verursachten Infektionen Verwendung finden.

• Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Am für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für Niederalkylenamino steht, worin Niederalkylen 4 bis 6 Kettenkohlenstoffatome

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enthält, X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-thienyl, ferner Am-Methyl-3-thienyl, oder Am-Methyl-2-furyl, wie 4- oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-furyl, sowie Am-Methyl-3-furyl, oder Am-MethyI-phenyl-, z.B. 2- oder 4-Am-Methyl-phenyl, darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- für einen Rest der Formel Ia, insbesondere aber für einen Rest der Formel Ib steht, worin R, Niederalkoxy, vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder die Gruppe der Formel -CH₉-R₅ bedeutet, und R„ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, Insbesondere Acetyloxy, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy, ver-Sthertes Mercapto oder quaternäres Ammonium darstellt, und worin R fUr Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

In erster Linie betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeutet, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlen-

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Stoffatome enthält, X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel, ferner für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2- oder -3-thi-e- nyl, z.B. 4- oder 5-, sowie 3-Am-Methyl-2-thienyl, ferner Am-Methyl-2-furyl, z.B. 4- oder 5-Am-Methyl-2-furyl, sowie Am-Methy1-phenyl, z.B. 2- oder 4-Am-Methyl-phenyl, darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib darstellt, worin R- Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder die Gruppe der Formel -CH_?-R„ bedeutet, und R« Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes, sowie N-halogen-niederaikyliertes Carbamoyloxy, z.B. Carbarnoyloxy, Methylcarbamoyl- oxy, Aethylcarbamoyloxy oder 2-ChIoräthyl-carbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fUnfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoff-, Ringschwefel- oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere- Methyl, substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl. einen ungesättigten monocyclischen, sechsgliedrigen hetero-

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cyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thio schwefelatom verbunden ist und 2 Rings tickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoff atom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch -Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl,. z.B. Methyl oder Aethyl (vorzugsweise in 4-Stellung), Carboxy, Carbamoyl oder "Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere 3-Cephem-Verbindungen der Formel I, worin Am Methylamino oder Dimethyl amino darstellt, X in erster Linie Schwefel, ferner Sauerstoff darstellt, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Am-Methy1-2-

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thienyl oder 4- oder 5-Aro-Methyl-2-furyl bedeutet, die Gruppierung Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R₁ für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, besonders Methoxy, oder den Rest der Formel -CH₉-R₉ steht, wobei R₉ Wasserstoff, Äcetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy, z.B. Methylcarbamoyloxy oder Aethylcarbamoyloxy, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, z.B. 2-Chlorä"thylcarbamoyloxy, Niederalkylthio, z.B. Methylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl,' substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio, z.B. l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-2-ylthio oder Tetra-Eolylthio, z.B. l-Methyl-5-tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl,· z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, öder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes ft-Qxi pyridazinylthid, z.B. 3~Methyl-2-oxido-6-pyridazinylthio,' 3-Hethoxy-l-oxido-6-pyridazinylthio oder S-Chlor-l-oxido-ö pyridazinylthio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium, z.B. Pyridinium oder 3-Carbamoylpyridinium, bedeutet, und worin die Gruppe R

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Hydroxy darstelle, sowie Salze, insbesondere die nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, besonders die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren

Salze von solchen Verbindungen. . .

In erster Linie betrifft die Erfindung 3-Cephein-

Verbindungen der Formel I₉ worin Am !-!ethylamino oder Dimethylamine bedeutet, X in erster Linie Schwefel, ferner auch Sauerstoff darstellt, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl, z.B. 4- oder vorzugsweise 5-, ferner 3-Am-Methyl-2-thienyl.oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib bedeutet, worin R, für Methoxy oder den Rest der Formel -ClL^ steht, wobei R~ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chlorä'thylcarbamoyloxy, Methyl-thio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

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Insbesondere betrifft die Erfindung die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen,sowie deren Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, wie die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, und in erster Linie deren innere Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen aufweisen und entsprechend in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden. " ' ■

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. in einer Verbindung der Formel

OCH₃ H

-A

VJorin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel -S-A - einen Rest der Formel

/^S\/^CH3 /\

. d oder CH₂

TJH CH₃ C-R.

O=C-R
ο

O=C-R ο

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bedeutet, worin R die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carbonylgruppe der Formel -£(=0)— eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest steht, oder in einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel

'-JJ-CH₂-C-OH

worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschlitzter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen S'äurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Am-Methylrest in die Gruppe Am überführt, und/ oder, wenn erwünscht oder notwendig, eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Aminogruppe Am in eine andere Aminogruppe Am umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein er-

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haltcnes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umv?andelt. · .

Gegebenenfalls vorhandene, die Aminogruppe substituierende und deren Acylierung erlaubende Reste in einem Ausgangsmaterial der Formel II sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiff'.sehe Base bilden.

Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind z.B.die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am Penam- oder Cephemring eine geschützte Carboxylgruppe -C(=0)-R zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung einer Carboxylgruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann, bei Verwendung eines Ueberschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, die Aminogruppe ebenfalls silyliert oder stannyliert werden.

Die genannten Ylidengruppen sind in erster Linie Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z.B. für gegebenenfalls, wie durch Nitro oder Hydroxy, substituiertes Phenyl steht; solche Arylmethylengruppen sind

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z.B. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitrobenzyliden, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Carboxy substituiertes Oxacycloalkyliden, z.B. 3-Carboxy-2-oxacyclohexyliden.

Eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in einem Ausgangsmaterial der Formel II ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin R für eine verätherte Hydroxygruppe steht, oder eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe, worin R •eine veresterte und insbesondere eine phosphorylierte Hydroxygruppe bedeutet.

Eine verätherte Hydroxygruppe R , die im Ausgangsmaterial der Formel II mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=O)- eine, vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z.B. eine vorzugsweise, in erster Linie in α-, ferner auch in ß-Stellung substituierte und/oder in α-Stellung verzweigte Niederalkoxygruppe. Substituenten einer solchen Gruppe sind z.B. carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenylj Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes

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Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl·, Cyan oder Acylamino, wie Diacxylamino, z.B. Phthalimino oder Succinylimino; solche Substituenten befinden sich vorzugsweise in α-Stellung der Niederalkoxygruppe' R_q, wobei diese, je nach Art der Substituenten, einen, zwei oder mehrere solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in ß-Steilung des Niederalkoxy-

restes R befinden sind Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, ο

wobei sich in solchen Resten ein einzelnes Chlor oder Brom vor der Freisetzung einer so geschlitzten Carboxylgruppe lei-cht in Jod Überführen lässt. Beispiele der obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkoxygruppen R₀ sind tert.-. Kiederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls im Phenylrest, z.B. wie angegeben, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzyloxy, 2~Biph'enylyl-2-propyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy, 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy oder 4-Nitro-benzyloxy, gegebenenfalls in den Phenylrestenj z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, z.B. Mettioxy, substituiertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, sowie Trityloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, substituiertes Bis-phenyloxy-methoxy, wie Bis-4-

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methoxyphenyloxy-methoxy, gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Brom-phenacyloxy, Cyanmethoxy, Diacyliminomethoxy, wie Phthalyliminomethoxy oder Succinyliminomethoxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy.

Weiter kann eine .verätherte Hydroxygruppe R , welche mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine, vorzugsweise leicht, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxygruppe bedeuten, deren α-Stellung vorzugsweise ein Brlickenkopfkohlenstoffatom darstellt. Eine solche Cycloalkoxygruppe R ist z.B. 1-Adamantyloxy.

Weitere, den Rest R darstellende, verätherte Hydroxygruppen sind organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppen, worin organische Reste, von welchen 1 bis 3 vorhanden sein können, insbesondere gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl, oder Halogenniederalkyl, z.B. Chlormethyl oder 2-Chloräthyl, sowie gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, ferner organisch-substituierte funktioneile

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Gruppen, wie verätherte Hydroxygruppen, u.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, sind,, und welche gegebenenfalls als weitere Substituenten z.B. Halogen, wie Chlor, enthalten können. Solche Reste R sind u.a. Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy oder tert.-Butyldimethylsilyloxy, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyloxy, z.B. Chlor-methoxymethyl-silyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Tr in-butylstannyloxy. · · ·

Die Gruppe R kann" auch für eine Phosphoryloxy'gruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carboxylgruppierung der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phopshors, die gleich oder verschieden sein können, sind u.a. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. Niederalkyl oder Ralogen-niederalkyl, wie Methyl, Aethyl oder Chlormethyl, oder Phenylniederalkyl, wie Benzyl, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen: Z,B. Niederalkoxy oder Niederalkylthio, wie Methoxy, Aethoxy,

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Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z.B. durch Kicderalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niedcralkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenylnicderalkcoiy oder Phenylniederalkylthio, z.B. Benzyloxy oder Benzyl thio, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, und/oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoffrest, wie ein entsprechender aliphatischer oder araliphatischer Rest, z.B. Ni ed er alkyl en, wie 1,4-Butyl en oder 1,5-Pentylen, 1-Oxa-niederalkylen, worin auch die zweite, mit dem Phosphor atom verbundene Methylengruppe gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom ersetzt sein kann, z.B. l-0xa-l,4-pentylen, l-0xa-l,5-pentylen oder l,5-Dioxa-l,5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoff rest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen'oder araliphatischen Rest, wie Niederalkylen oder 1,2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen. Substituenten des pentavalenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.

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In einem Ausgangsmaterial der Formel II liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R vorhandene, weitere freie funktioneile Gruppen, wie eine freie Hydroxygruppe R₉, wenn erwUnscht oder notwendig, während der Acylierungsreaktion üblicherweise in geschlitzter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vor; eine freie Hydroxygruppe kann z.B. in leicht spaltbarer ver'a'therter oder veresterter Form, 2,B. in der Form einer Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, oder einer 2-Oxacycloalkoxy-, z.B. 2-'ietrahydropyranyloxygruppe, bzv7. einer Acyloxy-, wie einer Niederalkanoyloxy-, E.B. Acetyloxy-, oder geeigneten verätherten Hydroxy;-carbonyloxygruppe, vorliegen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel III ist insbesondere eine sekundäre Aminogruppe Am vorteilhafterweise durch irgendeine der in der Peptid- oder in der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannten, vorzugsweise leicht abspal tbaren Aminoschutzgruppen geschlitzt. Solche Schutzgruppen können beispielsweise Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-1-vinyl-, Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonyl-, sowie organische Silyl- oder Stannylgruppen sein. Das Ausgangsmaterial der Formel III kann auch in Form eines

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Säureadditionssalzes verwendet werden, in welchem die Aminogruppe Am in ionischer Form geschlitzt ist.

Eine leicht abspaltbare Acylgruppc ist beispielsweise die Formylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in ß-Stellung durch Halogen substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert. -Butyloxycarbonyl oder tert. -Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B, Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenä'thoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlor'athoxycarbonyl oder 2-Jodät:hoxycarbonyl oder eine in letzteres Uberführ'bare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-BromMthoxycarbonyl, ferner vorzugsv;eise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls_> z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Hydroxy, Niederalkoxy, wie Kethoxyj und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxy-

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carbonyl, insbesondere cc-Phenylnr.ederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-llydroxy-3,5-bis-tert.-butylbenzyloxycsrbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl" α-methyl-äthyloxycarbonyl, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Kiederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie cr-Fu^'lniederalkoxycarbonyl_} z.B. Furfuryloxycarbonyl. Eine Acylgruppe zum Schutz einer Aminogruppe Am kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie einer Aryldicarbonsäure, z.B. der Phthaloylrest, oder einer Halogenniederalkancarbonsäure, z.B. der Trifluoracetylrest, sein.

Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen: gegebenenfalls substituierte PolyaryliTiethyl-,wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o- und oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.

Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-vinylgruppen, die zusammen mit der Aminogruppe ein Enamin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl-l-niederalkylvinylgruppen, insbesondere die 2-Methoxycarbonyl-l-methyl-l-vinylgruppe.

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Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen sind beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylmethyl- . thiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe.

Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Kiederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder tert.-Butyl, oder Halogen-niederalkyl, z.B. 2-Chloräthyl, ferner funktioneile Gruppen, z.B. verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u.a. Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkyl-stannyl, z.B. Tri-n-butyl-stannyl.

Die Acylierung der freien oder durch einen, die Acylierung erlaubenden Rest substituierten Aminogruppe kann in bekannter.Weise durch Behandeln mit einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktioneilen

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Derivat davon durchgeführt werden.

Falls eine freie Säure der Formel III, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N¹-Diathyl-, Ν,Ν'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, Ν,Ν'-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, vorzugsweise in Gegenwart eines Lb'sungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid-oder Acetonitril, wenn erwünscht oder notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel III, vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe Am, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive und vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inne-

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res Anhydrid, d.h. das entsprechende Keton, Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit-anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, d.h. die entsprechenden Säurchalo-

genide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoff-V7asserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen' Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsaure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor .oder Chlor, substituierten Nieder-alkancarbonsäuren, z.B. ■ Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, insbesondere Niederalkylhalbestem der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Tol\iolsulfonsäure.

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel III sind aktivierte Ester, Üblicherweise mit geschützter Aminogruppe Am in der

* Am-Methylgruppierung, wie Ester mit viriylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, vie 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaro-

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matische Ester,wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolcster, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino-" oder Phthalylimi.noester.

. Die Acylierung mit einem Säurederivat, v/ie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Sä'urehalogenid, kann in Anwesenheit eines sä'urebindenden Kittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B.Trimethylamin, Triäthylamin oder Aethyl-diisopropylamin, oder Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base , beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonate oder -hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel oder Lösungsmittel-

Q 0 P P

gemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbon säureamid, wie einem Formamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-,. z.B. Stickstoffatmosphäre.

In einer Säure der Formel III oder in einem

Säurederivat davon liegt die Aminogruppe Am üblicherweise in geschlitzter Form vor, wobei in einem Ausgangsmaterial der Formel III eine geschlitzte Aminogruppe Am auch in ionischer Form vorliegen kann, d.h. das Ausgangsmaterial der Formel III vird in Form eines Säureadditionssalzes, vorzugsweise mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. Salzsäure, oder Schwefelsäure verwendet.

Ferner kann ein Säurederivat, wenn erwünscht, in situ gebildet werden. So erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid durch Behandeln einer Säure der Formel III oder eines geeigneten Salzes davon, wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem organischen Amin, wie 4-Methylmorpholin, oder eines Metall-,

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z.B. Alkalimetallsalzes, mit einem geeigneten Sä'urederivat, wie einem entsprechenden Sä'urehalogenid einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Trichloracetylchlorid, oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, z.B. Chlorameisensäureäthylester oder -isobutylester, und verwendet das so erhältliche gemischte Anhydrid ohne Isolierung. ·

In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, funktioneile, gegebenenfalls geschlitzte Gruppen in an sich bekannter Weise in andere funktioneile, z.B. freie funktionelle Gruppen Übergeführt werden. In erster Linie muss in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Am-Methylsubstituenten der Acylaminogruppierung freigesetzt und/oder eine, von einer Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-R verschiedene, geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Gruppe der Formel -C(=O)-R übergeführt werden; ferner kann man, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R

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in eine physiologisch spaltbare Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R umwandeln und/oder eine Gruppe R₁ in einer Gruppierung der Formel Ib in eine andere Gruppe R, umwandeln. Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig sein kann und üblicherweise von der Art der umzuwandelnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den dazu benutzten Reaktionen abhängt. Ferner ist es möglich mehr als eine geschlitzte funktioneile Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktionellen Gruppen umzuwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung gleichzeitig eine tert.-Butyloxycarbonylamino- oder Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe im Am-Methyl-Substituenten des Acylaminorestes in 6- bzw. 7-Stellung und eine, den Rest der Formel -C(=O)-R darstellende Diphenylmethoxycarbonylgruppe in 3- bzw. 4-Stellung einer erhaltenen Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung gleichzeitig in die Amino- bzw. Carboxygruppe überführen.

Die Umwandlung einer geschützten Aminogruppe Am in eine Aminogruppe Am kann in an sich bekannter Weise, üblicherweise durch Solvolyse oder Reduktion, erfolgen.

Eine Formylgruppe als Aminoschutzgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, mit einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann aus einer Acylaminogruppe eine leicht abspaltbare Acylgruppe, wie eine cc-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, ferner eine polycyclisch^ Cycloalkoxycarbonylgruppe, z.B. 1-Adamantyloxycarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylgruppe, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, oder eine oc-Furylniederalkoxycarbcnylgruppe z.B.' durch Acidolyse, wie Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls halogenieren, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, wie Anisol, und eine Formylgruppe durch Behandeln mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. ChlorwasserstoffsSure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z.B.

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4-Metliylphenylsulfons'äure, ferner auch durch Behandeln mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-triphenylphosphinrhodiumchlorid, abgespalten werden, während man z.B. eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, wie 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl-benzyloxycarbonyl, z.B. durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen BasG, wie einem Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-A ethyl -pent ancarbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z.B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten organischen Amin, z.B. Aethylamin oder Cyclohexylamin, oder' eine geeignet substituierte Niederalkanoylgruppe, z.B. Trifluoracetyl, durch Hydrolyse unter schwach-basischen Bedingungen entfernen kann. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlorä'thoxycarbonyl oder 2-JodMthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Met al Iv erb in dung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascieren-

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den Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.. Eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, durch Wasserstoff ersetzt werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung eine, durch eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylgruppe geschlitzte Aminogruppe, wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, reduktiv, wie hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, und, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithioriit, gespalten werden.

Eine Polyarylmethyl-, wie die Tritylgruppe, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

Eine in der Form eines Enamins geschlitzte Aminogruppe, sowie durch Arylthio, Arylnieder-

alkylthio oder Arylsulfonyl geschützte Aminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor

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allem einer wässrigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat, schwefliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumiodid erfolgen.

Eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Behandeln mit einem wässrigen oder alkoholischen Mittel, z.B. mit einem Nieder alkanol, wie Methanol, oder einem Gemisch davon, freigesetzt werden; Üblicherweise findet die Spaltung einer so geschützten Aminogruppe schon während der Aufarbeitung des Acylierungsproduktes statt.

Die bei der erfindungsgemässen Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine

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Silyl- oder' Stannylgruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte, worin sich die organische Silyl- oder Stannylgruppe noch am Amidstickstoff befindet, werden üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere unter hydrolytischen und/oder alkoholytischen Bedingungen, z.B. wie sie bei der Abspaltung vor organischen Silyl- oder Stannylgruppen aus Aminogruppen üblich sind, in Verbindungen der Formel I übergeführt.

Die bei der erfindungsgemässen Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine Ylidengruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte werden ebenfalls üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasser, in Verbindung der Formel I übergeführt.

In einer erfindungsgema'ss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten , insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R· kann diese in an

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sich* bekannter Weise, z.B. durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, Bestrahlen oder Reduktion, d.h. je nach Art der Gruppe R , in die freie Carboxylgruppe Übergeführt v/erden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, wie 2,2,2-Trichloräthyl oder 2-Jodäthyl, oder eine Arylcarbonylmethylgruppe, wie Phenacyl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-Il-acetat, Üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebendeh Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie 'einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, gespalten werden; eine durch eine Arylcarbonyl- z.B. Phenacylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumj odid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignet substituierte Arylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gege-

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benenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. liber 290 mu, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, in die freie Carboxylgruppe Übergeführt werden. Aus einer, mit einer geeignet verzweigten Niederalkylgruppe, z.B. tert.-Butyl, mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie 1-Adamantyl, oder mit einer Diphenylmethylgruppe, z.B. Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe eines nucleophilen Reagens, wie Phenol oder Anisol, die Carboxylgruppe freigesetzt werden. Eine hydrolytisch spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet substituierten Phenylrest oder einen Diacyliminomethylrest veresterte Carboxylgruppe, ferner auch eine mit dem 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylrest veresterte Carboxylgruppe kann, je nach Art der Estergruppierung, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem

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wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und hycirogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie eine gegebenenfalls im Arylrest substituierte oc-Arylniederalkylgruppe, z.B. Benzyl, 4-Methoxy-benzyl oder 4-Nitrobenzyl, durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung, sowie durch Phosphorylierung geschützte Carboxylgruppe

kann in Üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse oder Alkohotyse, freigesetzt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I können ebenfalls

erhalten werden, wenn man in die 6«- bzw. 7ot--Stellung einer Penam- .bzw. 3-Cephem-Verbir.dung der Formel

H L

jLs _(IV)

0 =d

-Λ

worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben

gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R_q vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, oder eines Salzes davon, die Methoxygruppe einführt, und, wenn erwünscht oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrens-

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schritte durchführt.

Die Einführung der Methoxygruppe in die 6ct-Stellung eines Penam- bzw. in die 7oc-Stellung eines 3-Cephem-Ausgangsmaterials der Formel IV kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

"So kann man eine Acylimino-Verbindung der Formel

.Am _ .

_ A

worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, und der Rest>-.der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandeln und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe Am überführen, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der' Formel —C(=Q)—R überführen und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandeln, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder_ in ein anderes Salz oder, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandeln. -----Im Ausgangsmaterial der Formel IVa liegen freie funk-

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tionelle Gruppen, insbesondere eine sekundäre Aminogruppe Am und eine Carboxylgruppe -C(O)-R in einem Rest -S-A -, ferner gegebenenfalls in einem Rest R^ vorhandene freie funktioneile Gruppen, in, z.B. wie oben angegeben, geschlitzter Form vor, eine Aminogruppe Am z.B. in der Form einer entsprechenden, vorzugsweise leicht zu spaltenden Acylamino-, ferner einer entsprechenden Arylmethylamino-, 2-Carbonyl-l-vinyl-amino, Arylthioamino- oder Arylniederalkylthioaminogruppe, eine Carboxylgruppe z.B. als, vorzugsweise leicht zu spaltende, veresterte Carboxylgruppe, und eine funktioneile Gruppe im Rest R~, wie z.B. eine Hydroxygruppe, wie oben angegeben in geschützter Form, z.B. in Form einer Acyloxygruppe.

Die obige Reaktion wird in an..sich bekannter Weise dxirchgefUhrt, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdlinnungsinittels oder eines Gemisches von solchen, wobei Methanol gleichzeitig auch als solches dienen kann, vorziigsweise unter Kühlen,. z.B. bis etwa -80°, sowie bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss tmd/oder unter einer Inertgas-, E.B. Stickstoffatmosphäre.

Das Ausgangsmaterial der Formel IVa wird üblicherweise in roher Form, d.h. ohne nach seiner Herstellung isoliert zu werden, mit dem Methanol umgesetzt oder wird in Gegenwart dieses

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Reagens gebildet. Dabei geht man z.B. von einer Verbindung der Formel IV aus, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R_Q, sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, und behandelt sie mit einem Anionbildcnden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenierungsmittel und setzt, wenn notwendig, mit einer Halogenwasserstoff-abspaltenden Base um, oder eine Verbindung der Formel

B-H°H

Am-CH₂ J- -(J-CH₂-i-llN

TT ι (ivb)

worin Pv für einen organischen Rest steht, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel —C(~0)—R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschlitzter Form-vorliegen, wird mit Halogen, gefolgt von einer Base umgesetzt. Man kann so als üblicherweise nicht isoliertes Produkt die entsprechende 6-Acyliminopenam- bzw. y-Acylimino-S-cephem-Verbindung der Formel IVa erhalten, die in Gegenwart von Methanol in die gewünschte 6ß-Acylamino-öcc-methoxy-penam- bzw. Tß

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phem-Verbindung übergeführt wird, an welcher man, wenn notwendig oder erwünscht, die oben angeführten Zusatzschritte durchführt.

E5.n geeignetes Anion-bildcndes Mittel, mit welchem ein Ausgangsmaterial der Formel IV umgesetzt wird, ist in erster Linie eine metallorganische Base, insbesondere eine Alkalimetall-, in erster Linie eine Lithium-organische Base. Solche Verbindungen sind insbesondere entsprechende Alkoholate,v?ie geeignete Lithium-niederalkanolate, in erster Linie Lithiummethylat, oder entsprechende Metall-Kohlenwasserstoffbasen, insbesondere Lithium-niederalkane und .vorzugsweise Lithiumphenyl. Die Umsetzung mit' der Anion-bildenden metallorganischen Base wird üblicherweise unter Kühlen, z.B. von etwa O⁰C bis etwa -8O⁰C₁ und in Gegenwart eines geeigneten Lösungs-"oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Tetrahydrofuran, bei Verwendung von Lithiummethylat auch in Gegenwart von Methanol, und, wenn erwünscht, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstof fatmospha're, vorgenommen.

Als N-halogenierendes Mittel verwendet man üblicherweise ein sterisch gehindertes, organisches Hypohalogenit, insbesondere -chlorit, und in erster Linie ein entsprechendes

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aliphatisches Hypohalogenit, z.B. -chldrit, wie ein tert.-Niederalkyl-hypohalogenit, z.B. -chlorit. In erster Linie wendet man das tert.-Butylhypochlorit an, das man rait dem nichL-isolierten Produkt der Anionisierungsreaktion umsetzt.

Die N-halogenierte Zwischenverbindung wird bei Anwesenheit eines Ueberschusses der Anion-bildenden Base, insbesondere von Lithiurnmethylat, unter den Reaktionsbedingungen und ohne isoliert zu werden in die Acyliminoverbindung der Formel IVa umgewandelt, und diese bei Anwesenheit von Methanol direkt in die Gcc-Kethoxy-penam-·, bzw. yoc-Methoxy-o-cephem-Verbindung Übergeführt. Falls notwendig, müssen aus dem K-halogenierten Zwischenprodukt die Elemente der Halogenwasserstoff-, insbesondere der Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden; dies geschieht unter Zugabe einer Halogenwasserstoff-abspaltenden Base, wie eines geeigneten Alkaliinetall-niederalkanolats, z.B. Lithium-tert.-butylat, wobei diese Reaktion üblicherweise unter den Bedingungen der Anion-- undN-Halcgenverbindung-bildenden Reaktion stattfindet, wobei man in Gegenwai't von Methanol arbeiten und anstelle der Acyl5.minovcrbindung direkt die. öcc-Methoxy-penam-, bzw. 7K-MeUhOXy-S-CePhCm-Verbindung erhalten kann. D.h. man geht aus von einer Verbindung der Formel IV, worin funktioneile Gruppen

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Üblicherweise in geschützter Form vorliegen, setzt diese nit einem Ueberschuss des Anion-bildenden Mittels, z.B. Lithi.uroir.ethylat oder Phenyllithiunij in Gegenwart von Methanol um, behandelt dann mit dem N-Halogenierungsmittel, z.B. tert.-Butylhypochlorit, und erhält so direkt die gewünschte Verbindung der Formel I, worin geschützte funktioneile Gruppen, wenn notwendig oder erwünscht, freigesetzt werden können. Oder aber man kann das Methanol nachträglich zugeben, wobei man die Dehydrohalogenierung und die Zugabe von Methanol bei etwas höheren Temperaturen als die Anion- und N-Halogcnverbindung-bildenden Reaktionen, z.B. bei etwa O⁰C bi's etwa -2O⁰C, wenn notv?endig, in einem geschlossenen .Gefäss und/oder in einer Inertgas-', z.B. Stickstoffatmosphäre, durchführen kann.

In einem Ausgangsrnaterial der Formel IVb bedeutet ein organischer Rest R in erster Linie einen Kohlenv-asserstoffrest aliphatischen Charakters, wie Niederalkyl und insbesondere Methyl. Die Reaktion mit Halogen, in erster Linie mit Chlor, und einer Base wird UbIicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und unter Kühlen, z.B. bis auf etwa -80⁰C, durchgeführt, wobei man, wenn notwendig, in einem geschlossenen

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Gefä'ss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosph'are, arbeitet. Als Base verwendet man vorzugsweise eine geeignete organische Base, wie ein tertiäres Amin, z.B. ein Triniederalkylamin, vie Triethylamin ," die man üblicherweise dem obigen Halogenierungsgcmisch zusammen mit Methanol und unter den Bedingungen des Halogenierungsverfahrens zugibt. In -dieser Weise wird das 6-Acyliminopenam- bzw. 7-Acyliraino-3-cephem-Ausgangsmaterial der Formel IV direkt: in eine 6ß-Acylamino-6a-methoxy-p'enam- bzw. 7ß-Acylämino-7a-methoxy--3-cepheiri--Verbi.ndung der Formel I Übergeführt, welche man, wenn notwendig oder erwünscht, in die gewünschte Verbindung der Formel I Überführen kann.

Die Einführung der Methoxygruppe in die βα-Steilung von Gß-Acyiamino-penam- bzw. in die 7a-Stellung von 7ß-Acyliamino-3-cephem-Verbindungen kann auch durch Austausch einer in dieser Stellung vorhandenen, austauschbaren Gruppe erfolgen. So kann man eine Verbindung der Formel IVb, worin R die angegebene Bedeutung hat, und in erster Linie für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl und insbesondere Methyl steht, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel -C(-O)-R₀, soüie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen,

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-Dl-

In geschlitzter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart eines Entschwef elungsuilttels umsetzen.

Die Entschwefelung in Gegenwart von Methanol v?ird Üblicherweise unter Verwendung einer geeigneten Silber- oder

Quecksilberverbindung, wie Silberoxid oder Quecksilberoxid oder Insbesondere eines entsprechenden Salzes, wie eines Silber-I-salzes oder Quecksilber-II-salzes mit einer organischen Carbon satire, z.B. einem Silber-I- oder Quecksilber-II-niederalkanoat, insbesondere Quecksilber-II-acetat, vorgenommen. Pabei arbeitet man in Gegenwart eines LÖsungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Dimethoxyäthan, oder eines Lb'sungsmittelgemisches, wobei man auch einen Ueberschuss von Methanol als solches verwenden kann, unter Kühlen, z.B. bis zu etwa "3O°C, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B.

bis etwa +70⁰C, wenn notwendig in einem .geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den, nach den 'Varianten des obigen Methoxylierungsverfahrens, die vorzugsweise nach den von Koppel und Kocher, j. Am.Chem. Soc, Bd.95, S. 2403 (1973), Spitzer and Goodson, Tetrahedron Letters, S. 273 (1973), bzw. Slusarchyk et al., J.Org.Chem. , Bd. 38, S.94.3 (1973) beschriebenen Methoden durchgeführt werden, erhältlichen Verbindungen wird eine

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geschützte Aminogruppe Am nach den oben angegebenen Verfahren freigesetzt, und, falls notwendig, eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R nach dem angegebenen Verfahren in eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R übergeführt; vzenn erwünscht, kann man, wie angegeben, in einer-erhaltenen Verbindung die. Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R in eine andere Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R und/oder eine Gruppe R₁ ii eine andere Gruppe R, umwandeln.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel

?^CH3 J¹ Am-CH₂ ]{- -4-^H₉-O-N- J 1 S

worin Am eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R einen, ο - ^u

zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -CC=O)- eine vorzugsweise geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Ueber-

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führung in die entsprechende freie Aminogruppe Am von derjenigen der geschützten Aminogruppe Am unterscheidet, die Gruppe Am in die freie Aminogruppe überführt, wobei unter den Reaktionsbedingungen der 5-Amino-5-carboxy-valerylrest abgespalten wird, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe Am in die entsprechende freie Aminogruppe Am überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R_n in eine andere Gruppe R-. umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie 'Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obgenannten Ausgangsmaterial stellen die Carboxylgruppen der Formel -C(=0)-R im Rest der Formel -S-A -, und der Formel -C(=O)-R üblicherweise geschützte Carboxylgruppen,

wie z.B. die oben" genannten geschützten Carboxylgruppen dar, wobei eine Gruppe der Formel -C(=0)-R auch eine nicht-spaltbare veresterte Carboxylgruppe, wie z.B. Methoxycarbonyl, sein kann. Eine Aminogruppe Am, in erster Linie eine sekundäre Aminogruppe Am liegt, wie schon vermerkt, in geschützter Form vor; üblicherweise sind auch in einem Rest R^ vorhandene, funktionelle Gruppen, z.B.'wie angegeben, geschützt.

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Unter den Reaktionsbedingungen werden so geschützte Gruppen Üblicherweise nicht freigesetzt. ' · ' ·

Eine geschlitzte Aminogruppe Am · ist üblicherweise eine entsprechende Aminogruppe, die sich vorzugsweise unter milden Bedingungen in die freie Aminogruppe überführen lässt. Schutzgruppen sind z.B. Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl- _i Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppen, die sich in verschiedenartiger Weise abspalten lassen.

Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Forrnylgruppe oder der Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder.verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylrest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in β-Stellung durch Halogen sub.stituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, oder tert.-Pentyloxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxycarbonyl, z.B. · Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenä'thoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl oder eine in letzteres überführbare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-Brom-

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Sthc-xycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycycliscb.es, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie tert. -Butyl, Hydroxy, Niedcralkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro, substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, insbesondere oc-Phenylniederalkoxj'carbonyl, z.B. 4 -Methoxy-benzylpxycarbonyl, 4~Hydroxy-3,5-bis-tert. -butyl-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzylox)^rcarbonyl oder K-4-Biphen)-lyl-a-meth}^Tläthyloxycarbonyl, sowie gege- ■ benenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonj'l, odex" Furylniederalkoxycar.bonyl, in erster Linie cc-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycarbonyl. Eine Acylgruppe kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsa'ui-e, wie einer Aryldicarbonsäure, z.B. der Phthaloylrest, oder einer Halo'genniederalkancarbonsa'ure, z.B. Trifluoraceüylrest, sein. . ■

Als leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise zu nennen:gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Di- oder Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, besonders gegebenenfalls o- und oder p-Methoxy-substituiertes Trityl.

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Leicht abspaltbare 2-Carbonyl-l-vinylgruppen, die zusammen mit einer Aminogruppe entweder ein Enamin oder das dazu tautomere Ketimin bilden, sind beispielsweise 2-Niederalkoxycarbonyl~l-niederarkyIviny!gruppen, insbesondere die 2~Methoxycarbonyl-l-methyl-l-vinylgruppe.

Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppen. sird'beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte, Phenylthiogruppen, wie die 2-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorphenylthiogruppe, ferner Triarylraethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe. Eine; so geschlitzte.·. Aminogruppe". Am lässt sich in an sich bekannter Weise in die freie Aminogruppe überführen; die freigesetzte Aminogruppe bewirkt die unter den Reaktionsbedingungen. "stattfindende intramolekulare Aminolyse des

S-Amino-S-carboxy-valeroylrestes, der abgespalten und dann Üblicherweise in Form der geschützten 2-0xo-piperidin-6-carbons'äure vorliegt.

Die Spaltung einer geschützten Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe kann in an sich bekannter, je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise,

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insbesondere durch Solvolyse, Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder Reduktion, erfolgen.

Eine Formylaminogruppe Am kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoff säure, mit einem schwach-basischen Mittel, z.B'. verdünntem Ammoniak, oder mit einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, gespalten •werden. ' ·

Eine cc-polyver zweigte Niederalkoxycarbonylaminogruppe, z.B. tert.-Butyloxycarbcnylamino, ferner eine polycycliscHe Cycloalkoxycarbonylaminogruppe, 'z.B. 1-Adamantyloxycarbonylamino, eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe, z.B. Biphenylmethoxycarbonylaraino, oder eine a-Furyl-niederalkoxycarbonylaminogruppe Am kann z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie einer starken, vorzugsweise aliphatischen Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls halogenieren, insbesondere fluorierten Niederalkancarbonsäure, in erster Linie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines nucleophilen Reagens, z.B. Anisol, gespalten werden, während man eine geeignet substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe, z.B. 4-Hydroxy-3,5-di-

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tert.-butyl-bcnzyloxycarbonylamino, vorzugsweise durch Behandeln mit einer gegebenenfalls wasserfreien, schwachen Base, wie einem Alkalimetallsailz einer organischen Carbonsäure, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Aethylpentancarbonsäure, mit einem Alkalimetallsalz eines Thiophenols, z.B. dem Natriumsalz von Thiophenol, oder mit einem geeigneten organischen Amin, z.B. Aethylamin oder Cyclohexylamin, oder eine geeignet substituierte Niederalkanoylaminogruppe, z.B. Trifluoracetylamino,hydrolytisch unter schwachbasischen Bedingungen spalten kann. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbönylaminogruppe, wie 2,2,2-Trichlorä'thoxycarbonylamino'oder 2-Jodäthoxycarbonylamino (wobei man vor der Abspaltung eine, in 2-Jodä'thoxycarbonylamino überfuhrbare Gruppe, wie das entsprechende 2-Chloräthoxycarbonylamino oder 2-Brom'äthoxycarbonylamino, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Jodsalz, wie einem Alkali· metalljodid, wie- -Natriumiodid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton, in dieses überführt), oder eine Phenacyloxycarbonylaminogruppe, wie Phenacyloxycarbonylamino, kann durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechen-

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den Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, Üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung " nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, gespalten werden.

Ferner kann eine, durch eine, vorzugsweise geeignet. substituierte Benzyloxycarbonylgrtappe geschützte Aminogruppe Am , wie 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzyloxyearbonylamino, hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in'Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, oder, insbesondere 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit, gespalten werden.

Eine Polyarylmethylaminogruppe Am , wie Tritylamino, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, gespalten werden.

Eine in der Form eines Enamins oder eines dazu tautomeren Ketimins geschützte Aminogruppe, 'sowie die genannten, durch Arylthio, Arylniederalkylthio und Arylsulfonyl geschützten Aminogruppen Am können z.B. durch Behandeln

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mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässrigen Saure, wie eiiier organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essig-' oder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffoder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Kitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden. Die Abspaltung der genannten Thiöschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat, schwefliger Säure, Thioacetamid, Thioharnstoff und Kaliumjodid erfolgen.

Die oben beschriebenen Spaltungsreaktionen werden unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt, wenn notV7endig unter" Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B, Stickstoffatmosphäre.

Wie oben.erwähnt, sollte eine gleichzeitige Freisetzung von anderen, im Ausgangsmaterial vorhandenen geschützten funktioneilen Gruppen unter den Reaktionsbedingungen nicht stattfinden. So kann z.B. die geschlitzte Aminogruppe Am eine, beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, E.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, spaltbare Aminogruppe, z.B.. eine unter diesen Bedingungen spaltbare

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2~Ralogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe, wie 2,2,2-TrI-chloräthoxycarbon)'lamino, sein, während eine Aminogruppe Am z.B. durch eine, beim Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abspaltbare, z.B. durch eine ct-polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie .tert.-Butyloxycarbonyl, und eine Carboxylgruppe der Formel — C(=0)—R , ferner eine gegebenenfalls in ei.ncr Gruppe R₉-im Rest der Formel — S-A — vorhandene freie Carboxylgruppe_} z,B. durch eine, ebenfalls beim Behandeln mit einer 'geeigneten S'äure, wie Trifluoressigsäure, abspaltbare,. z.B. durch eine gegebenenfalls substituierte Diphenylmethylgruppe, z.B. Benzhydryl, geschlitzt sein können und die obgenannten reduktiven Spaltungsbedingungen in geschlitzter Form überstehen, und erst nach erfolgter intramolekularer Arainolyse eines 5-Arnino-5-cärboxy-valerylrestes, wenn notwendig oder erwünscht, freigesetzt werden.

Das obige Verfahren kann z.B. nach der von Sletzinger et al_v J.Am.Chem.Soc, Bd.94, S. 1410 (1972) beschriebenen Methode durchgeführt werden. ·

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der Formel

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OCH₃ η

XT

jj

O=J N A.

"^S CVD

worin der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, mit einer Verbindung der Formel Am-H CVII), wobei in einer, durch gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl monosubstituierten Aminogruppe Am das zusätzliche Wasserstoffatom durch eine Aminoschutzgruppe ersetzt ist, und mit Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe Am in eine freie Aminogruppe Am überführt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -CC=O)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R, -.in eine andere Gruppe R. umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Eine in geschützter Form vorliegende monosubstituierte Aminogruppe im Ausgangsmaterial der Formel VII enthält als Aminoschutzgruppe eine der obgenannten, z.B. im Zusammenhang mit einer Aminogruppe Am genannten und unter den Reaktionsbedingungen d.h. in Gegenwart der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure nicht abspaltbare Aminoschutzgruppe. Eine solche ist in erster Linie eine entsprechende Acylgruppe, wie Formyl oder geeignetes, gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyl, insbesondere Trifluor—

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acetyl, und in erster Linie geeignet veräthertes Hydroxycarbonyl, das, z.B. unter reduktiven Bedingungen, beim Behandeln mit einem nucleophilen Reagens oder beim Bestrahlen abspaltbar ist, in erster Linie 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. ' 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jod'äthoxycarbonyl, Ary!carbonylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, oder ct-ArylniederaOLkoxycarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes oc-Phenyl-n'iederalkoxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyloxycarbonyl. ' ■

Formaldehyd kann als solcher oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, in erster Linie in Form eines Polymeren, wie als Paraformaldehyd verwendet werden.

Starke, höchstens wenig nucleophile Säuren sind in erster Linie starke organische Carbonsäuren, wie vorzugsweise Halogen-substituierte-Niederalkancarbonsäuren, z.B. Ameisensäure (gegebenenfalls in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken Arylsulfonsäure, z.B. 4-Methylbenzolsulfonsäure) und in erster Linie Trifluor-

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essigsäure.

Die obige Reaktion wird üblicherweise durch Versetzen eines Reaktionsgemisches einer Verbindung der Formel VII mit dem Formaldehyd oder einem Derivat davon, (das man z.B. in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines schwach-basischen Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonates, 2.B. Kaliumcarbonat, und, wenn notwendig, unter Entfernung von Wasser und unter Bildung einer als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung der Formel R-NH-CH₀-OH (VIIa) herstellt) mit dem Ausgangsmaterial der Formel VI und mit der starken, höchcLens wenig nucleophilen Säure durchgeführt, wobei man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, unter Rühren oder Erwärmen, und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeitet. .

In einer nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindung der Formel I liegt eine Aminogruppe Am gegebenenfalls in geschützter Form vor, wobei Aminoschutzgruppen in erster Linie die obgenannten Acylreste sind. Sie werden in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, abgespalten, eine Formylgruppe z.B. durch Behandeln mit einer starken Säure, z.B. Ghlorwasserstroff- oder 4-Methylphenylsulfonsäure,

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eine "Trifluoracetylgruppe z.B. hydrolytisch unter schwachbasischen Bedingungen, eine geeignete 2-Halogenniederalkoxycarhonyl- oder Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel₃ wie einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, Üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, eine Arylcarbonylmethoxycarbonylgruppe auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolatj und eine oc-Arylniederalkoxycarbonylgruppe hydrogenolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, oder, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, z.B. Natriumdithionit.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls hergestellt werden, wenn man in einer Verbindung der Formel

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CH₂

OCH3	ι	H ι I
		I
		I
O=J

Λ,

oder in einem Salz davon die freie Aminogruppe H„N- in eine substituierte Aminogruppe Am umwandelt, und,wenn erwünscht oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt. · . · '

Die Substituierüng der freien Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel VIII wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R -OH (IXa) bzw.

ei

R,-OH (IXb) oder eines Diols der Formel HO-(R +R,)-OH (IXc).

D 3. D

Solche reaktionsfähige Ester sind insbesondere Ester mit starken anorganischen Säuren, insbesondere Mineralsäuren, oder mit starken organischen Säuren, insbesondere entsprechenden organischen Sulfonsäuren. Ester dieser Art sind entsprechende Halogenide,z.B. Chloride oder Bromide, sowie Sulfate oder Hydrogensulfate, oder entsprechende Niederalkylsulfonyloxy-, z.B. Methylsulfonyloxy-, oder Arylsulfonyloxy-, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy-Verbindungen. Die Reaktion mit solchen Reagentien erfolgt, wenn notwendig, in Gegenwart eines

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Kondensationsinittels, wie eines AlkalimetallhydrogencarbonaCs oder einer geeigneten organischen Base, wobei solche basischen Kondensationsmittel vorzugsweise in höchstens geringem Ueberschuss verwendet werden. Die Substituierung der freien Aminogruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel VIII kann eben-_ falls durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanal bzw. Niederalkanon mit gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit einem Reduktionsmittel erfolgen. Geeignet als Reduktionsmittel ist in erster Linie katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysator vorzugsweise ein Edelmetallkatalysator, wie ein Palladiumoder Platinkatalysator verwendet wird. Bei Verwendung von Formaldehyd als Niederalkanal kommt Ameisensäure als Reduktionsmittel in erster Linie in'Frage.

Die obigen Substituierungsreaktionen werden üb-, licherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei als -solche auch Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden können, und, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre vorgenommen.

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Die 3-Cephem-Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine 2-Cephem-Verbindung der Formel

. 0

• _, H OCH„ H

*"—™g" F^a CH₂-C-HV; ³ \^..

(X) ι ι Ii

worin eine Aminogruppe Am und/oder eine Carboxylgruppe der Formel ~C(=0)-R , wenn·notwendig oder erwünscht, in geschützter Form vorliegt, zu einer 3-Cephem-Verbindung isomerisiert, und, wenn erwünscht oder notwendig, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchfuhrt.

Die Isomerisierung einer 2-Cephem- in die entsprechende 3-Cephem-Verbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden.

So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel X

isomerisieren, indem man sie mit einem'schwach-basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch die.entsprechende 3-Cephemverbindung isoliert.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. .organische stickstoffhaltige Basen, v?ie tertiäre hetero- .

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cyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, azacycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie Ν,Ν,Ν-Triniederalkylamine', z.B. N,N,N-Tr5.methylamin, Ν,Ν-Dimethyl-N-äthylamin, Ν,Ν,Ν-Triäthylcimin oder Ν,Ν-Diisopropyl-N-ä'thylamin, N-Niedei*- alkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl~piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N,N-diniedera].kyl~amine, z.B. N~Benzyl~N,N- =■!· dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z.B. Pyridin und Triethylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Nicdcralkancarbonsäuren, z.B. Natriurnacetat, Tria'thylammonivimacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines CarbonsMurcanhydrids oder -halogenids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden.

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Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittel, wie eines gegebenenfalls halogcnierten_; z.B. chlorierten, aliphatischen, C)⁷CIoaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasscrstoffs, oder eines Lösungsmittelgcmisches, wobei als Reaktionsiriittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einen. Temperaturbereich von etwa -30 C bis etwa +100 C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre,-und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

So erhältliche 3-Cephemverbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel X abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-νerbindungen der Formel X kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in 1-Steilung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomerengemisch der 1-Oxyde von entsprechenden 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen reduziert..

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Als geeignete Oxydationsmittel fUr die Oxydation in 1-Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 Volt aufweisen und 'aus nicht-metallischen Elementen bestehen, organische Persäuren oder Gemischen aus Wasserstoff peroxyd und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~ in Frage. Geeignete anorganische Persäuren sind Perjod-, und Persclwefelsäure, Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Aequivalent Wasserstoffperoxyd und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei ist es zweckmässig, einen grossen Ueberschuss der Carbonsäure zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwendet wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure.

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Wasserstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10 durch-

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geführt werden, wobei man niedrige Konzentrationen, z;B. 1-2% und weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure.

Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenig-

-5
stens 10 katalysiert werden, wobei ihre Wirksamkeit

von ihrer Stärke abhängt. Als Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlorsäure und Trifluoressigs'äure. Ueblicherweise verwendet man mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vorzugsweise einen geringen Ueberschuss von etwa 10% bis etwa 20%. Die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50 C bis etwa +100 C, vorzugsweise von etwa -10 C bis etwa -1-40 C durchgeführt.

Die Oxydation von 2-Ccp'hcm-Vcrbindungcn zu den 1-Oxydan der entsprechenden 3-Cephwnverbindungen kann auch durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalo- ·

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- .79 -

genitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloritcn, z.B. tert.~P«utj^rlhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogeniertcn Kohlenwasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa +30 C verwendet, mit Perjodatverbindungen,wie Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodet, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa 6 und bei Temperaturen von etwa -10 C bis etwa + 30 C verwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in

einem Afässrigcn Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, und unter Kuhlen, z.B.

bei Temperaturen von etwa -20 C bis etwa 0 , verwendet, oder mit irgendeinem anderen Oxydationsmittel durchgeführt vzerden, das sich zur Umwandlung einer Thio- in eine SuIfoxydgruppierung eignet.

In den so erhältlichen 1-Oxyden von 3-Cephemv erb indungen können, wenn erwünscht, die im Zusammenhang mit dem Isomerisierungsverfahren erwähnten zusätzlichen Verfahrensschritte durchgeführt werden. Ferner kann ein Gemisch von Isomeren α- und ß-1-Oxyden, z.B. chromatographisch, aufgetrennt werden.

Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen kann in an sich bekannter Weise durch Behandeln

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mit 'einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobci.Edelmetallkatalysatorcn verwendet werden, welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt; reduzierende Zinn-, Eisen-, Kupferoder Mangankationen, welche in Form von entsprechenden'Verbin- · düngen oder Komplexen anorganischer oder organischer· Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, -acetat oder -formiat, EiLcn-Il-chlorid, '-sulfat,-oxalat oder -succlnat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Mangan-II-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. mit Aethylendiarr.intetrnessigsäure oder Nitrolotriessigsäure, verwendet werden; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorganischen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumdithionit, Natrium- oder Kaliumiodid oder -eisen-II-cyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwasserstoffsäure, verwendet werden; reduzierende trivalente anorganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phosphine," ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen, phosphonigen oder phosphorigen

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Säure, sowie diesen Phosphorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwefelverbindungen, worin organische Reste in erster Linie aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen darstellen, wie z.B. Triphenylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Diphenylphosphinigsauremethylester, Diphenylchlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäuredimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phosphorigs'äuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, etc.; reduzierende Halogens ilanverb indungen, . die mindestens ein an das Siliciumatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, und die ausser Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls substituierte Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen können, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- öder Tribromsilan, Diphcnylchlorsilan, Dirne thy lchlorsilan, etc.; reduzierende quaternärc Chiormethylen-iminiumsalze, insbesondere -chloride oder -bromide, worin die Iminiumqruppc durch einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie. gegebenenfalls substituierte Kicdcralkylcn- oder Nioderalkylgruppcn substituiert ist, wie N-Chlormethylcn-N.K-diäthyl-

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iininiurnchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidini unichlorici; und komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid, sowie Borandichlorid.

AXs aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche selber nicht Lewissäurc—Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eiscn-II-cyanid- und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduktionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäurehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Siliciumhalogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlorid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid; Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyanben;ioesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlcrid, Phosphortribromid, PhenyIdichlorphosphin, BenzolphosphonigsSurcdichlorid, Dimethylchlorsilan oder Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluoressigsäureanhydrid, oder cyclische Sultone, wie Aethansulton, 1,3-Propansulton, 1,4-

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Butansulton oder 1,3-Hexansulton zu erwähnen.

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangsstoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchiοrid, Chloroform oder Nitromethan, geeignete Säurederivate, wie Niederalkancarbonsäureester oder -nitrile, z.B. Essigsäureäthylester oder Acetonitril, oder Amide von anorganischen oder organischen Säuren, z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, Aether, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, z.B. Aceton, oder Sulfone, insbesondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetramethylensulfon, etc., zusammen mit den chemischen Reduktionsmitteln, wobei diese Lösungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeitet man gewöhnlicherweise bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa. 100⁰C, wobei bei Verwendung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reaktion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werden kann.

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In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel Ϊ/ die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R enthält, und in der eine Aminogruppe Am gegebenenfalls in geschlitzter Form vorliegt, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise in einer Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder in einem Salz davon, beispielsweise in einem Alkalimetall-, wie Natriumoder Kaliumsalz, oder einem Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsalz, oder einem gegebenenfalls substituierten Ammoniumsalz,wie dem Triäthylaaimoniumsalz davon, die Carboxylgruppe durch Umsetzen mit einem geeigneten Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, in die entsprechende, veresterte Carboxylgruppe -C(=0)-R übergeführt werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung

der Formel I, worin Am eine monosubstituierte Aminogruppe darstellt, kann eine solche in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines gegebenenfalls substituierten Niederalkanols oder mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanal oder Niederalkanon in Gegenwart eines Reduktions-

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mittels in eine entsprechende disubstituierte tertiäre Aminogruppe umgewandelt werden. Ferner kann aus einer disubstituierten Aminogruppe Am, insbesondere aus einer entsprechenden, eine Methylgruppe enthaltenden disubstituierten Aminogruppe Am ein Substituent, in erster Linie eine Methylgruppe in an sich bekannter Weise abgespalten werden, z.B. durch Behandeln mit einem Halogenameisensäure-niederalkylester, z.B. ChlorameisensMureäthylester, oder einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, und Abspalten einer so eingeführten Niederalkoxycarbonyl- bzw. Cyangruppe unter sauren Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit BromwasserstoffsMure in Anwesenheit von Ameisensäure oder mit Chlorwasserstoffsäure.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, geschützt ist, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise eine Gruppe R₁ durch einen anderen Rest R ersetzen oder in einen anderen Rest R umwandeln. So ist es z.B. möglich, in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R₁ eine Gruppe der Formel -CH₂-R bedeutet,

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und Rx z.B. einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, durch Behandeln mit einer Hacaptan- oder mit einer Thiolcarbonsäureverbindung einen solchen Rest R^ durch eine verätherte bzw. veresterte Mercaptogruppe R₉ zu ersetzen. Ein geeigneter, durch eine verätherte Mercaptogruppe ersetzbarer Rest ist beispielsweise eine veresterte, z.B. durch eine HaIogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff- oder Bromv?asserstoffsäure, oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive die Ameisensäure) ,cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyc-

lisch-alipk^.tische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte llydroxygruppe. Solche veresterte Hydroxygruppen sind z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, sowie auch Halogenniederalkanoyloxy, wie Halogenacetyloxy, z.B. Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyl-OXVj oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, vie 4-Chlorbenzoyloxy. .

Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einer

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geeigneten Mercaptanverbindung kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkaliraetallhydroxids, -carbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. von Natrium-, Kaliun- oder Calciumhydroxid , -carbonat oder -Hydrogencarbonat, eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können 2.B, mit Wasser mischbare Alkohole, z.B. Niederalkanole, wie Methanol ■ oder Aethanol, Ketone, z.B. Niederalkanone, wie Aceton, Amide, z.B. Niederalkancarbons&ureamide, wie Dimethylformamid, und ähnliche verwendet werden.

Veresterte Hydroxygruppen R~ in einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe —S—A— die .Teilformel Ib darstellt, und R, die Gruppe—CH₅-R₉ bedeutet, wobei R^ für eine, durch den Acylrest eines gegebenenfalls substituierten Halbamids der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht, kann man 2.B. einfuhren, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R_? für freies Hydroxy steht (das man z.B. durch Abspaltung des Acetylrestes aus einer Acetyloxygruppe R2, z.B. durch

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Hydrolyse in schwach-basischem"Medium, wie mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung bei pH 9-10, oder durch Behandeln mit einer geeigneten Esterase, wie einem entsprechenden Enzym aus Rhiζobium tritoiii, Rhizobium lupinii, Rhiζobium . japonicum oder Bacillus subtilis, oder ei.ner geeigneten Citrus· Esterase, z.B. aus Orangenschalen, freisetzen kann), mit einem geeigneten Kohlensä'urederivat, insbesondere mit einer Isocyanat- oder Carbaminsa'ureverbindung, wie einem Silylisocyanat, z.B.· Silyitctraisocyanat, einem Sulfonylisocyanat, z.B. Chlorsulf onylisocyanat,' oder Carbarcinsaurehalogenid, z.B. -chlorid (die zu-N-unsubstituierten S-Aminocarbonyloxymethyl-Verbindungen führen) , oder dann mit einer K-substituierten Isocyanat- oder mit einer N-mono- oder N,N-disubstituierten Carbaminsäure-Verbindungen, wie einem entsprechenden Carbaminsäurehalogenid, "z.B. -chlorid, umsetzt, wobei man üblicherweise in Gegenwart eines Lb'sungs- oder Verdünnungsniittels und, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, arbeitet.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin

die Gruppierung —S~A— einem Rest der Formel. Ib entspricht. wobei R₀ z;B. den oben definierten," durch nucleophile Sub-

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stitution ersetzbaren Rest darstellt, mit einer tertiären orga-

nischen Base, insbesondere einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, unter neutralen oder schv?ach sauren Bedingungen, bevor zug t bei einem pH-Wert von etwa 6,5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls in einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel umsetzen und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ib bedeutet, worin R, den Rest der Formel -CKU-Ro darstellt und R_? für eine quaternäre Ammoniumgruppe steht. Die schwach-säuren Bedingungen können durch Zugabe einer geeigneten organischen oder'anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder auch Schwefelsäure eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse 'Salze zugesetzt werden, beispielsweise Alkalimetall-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstorfsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- und insbesondere Jodwasserstoffsäur c, sowie der Thiocyansäure, oder organischen Säuren, vie NiederalkancarbonsSuren, z.B. Essigsäure. Vertreter sol-

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eher Salze sind beispielsweise Kaliumiodid und Kaliumthiocyanat. Auch Salze von geeigneten Anionenaustauschern, z.B. flüssige Ionenaustauscher in Salzform, wie z.B. Amberlit LA-I (flüssige sekundäre Amine mit einem Molekulargewicht von 351-393JCeI-IOsIiCh und Wasser-unlöslich; niAeq./g - 2,5-2,7, z.B. in Acetatform), mit Säuren, z.B. Essigsaure, können für diesen Zweck verwendet werden.

Quaternäre Anur.oniumgruppen R^ können vorteilhafterweise unter Verwendung eines Zv/ischenprodukts der Formel I, in welchem R₉ des Restes R. in einer Teilformel Ib

• <*- JL

fllr eine'substituierte, insbesondere fUr eine aromatisch substituierte Carbonylthiogruppe und in erster Linie für die Benzoylthiogruppe steht. .Ein solches Zwischenprodukt, das man z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I, worin ~S—A— fUr die Teilformel Ib steht,-worin R₂ im Rest R, eine veresterte Hydroxygruppe, und in erster Linie eine Acyloxy-, insbesondere eine Niederalkanoyloxy- z.B. Äcetyloxygruppe bedeutet, mit einem geeigneten Salz, vie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumsalz, einer Thiocarbonsäure, wie einer aromatischen Thiocarbonsäure, z.B. Thiobenzoesäure, erhaltexi kann, wird mit dem tertiären Amin, insbesondere einer tertiären heterocyclischen Base, wie

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einem gegebenenfalls substituierten Pyridin, umgesetzt, wobei man die quaternäre Ammoniumverbindung erhält. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Entschwcfelungsmittels, insbesondere eines Quecksilbersalzes, z.B. Quecksilber-II-perchlorat, und eines geeigneten LÖsungs- . oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden". So kann man Salze von .Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen·, wie Alkalimetallsalzen von"geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der cc-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stcJchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säurcadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, 2.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit

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schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionen-

austauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.. · .

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Aüsführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden...

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, sind bekannt oder können nach bekannten

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Methoden· hergestellt werden. ·

So kann man Verbindungen der Formel II erhalten, wenn man in entsprechenden Verbindungen der Formel

H . H

I I

H₀N

I (VIII)

-A ο

die Aininogruppe, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Diazotierungsmittel, insbesondere mit salpetriger Säure oder mit Stickstofftetroxid, in die Diazogruppe überführt,. die Diazoverbindung reit einem Haiogenazid, z.B. Bromazid, behandelt und die so erhältliche 6-Azido-6-halogen-penam- bzw. y-Azido-y-halogen-a-cephem-Verbindung, worin Halogen in erster Linie für Brom steht, und die gegebenenfalls in Form des 6- bzw. 7-Epimerengemisches vorliegen kann, mit einem geeigneten Silbersalz, wie Silber-I-bortetrafruorid, in Gegenwart von Methanol umsetzt. Man erhält so die 6ß-Azido-occ-methoxy-penam- bzw. 7ß-Azido-7cc-methoxy-3-cephemverbindung, in welcher man die Azidogruppe reduktiv, z.B.

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durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Platinoxid oder Palladium-auf-Kohle, und, wenn notwendig, eines Aktivierungsmittels, wie eines Cobaltsalzes, z.B. Cobalt-II-acetat, in die Aminogruppe Überführt. Diese Reaktion3folge wird u.a. z.B. von Caina et al, J. Am. Chem. Soc, Bd. 94, S.--1408 (1972) beschrieben. . · " ■

In einem erhaltenen Ausgangsinaterial der Formel II kann die freie Aminogruppe z.B. durch Silylieren oder Stannylieren, wie durch Behandeln mit einem geeignet substituierten SiIy!halogenid,' z.B. Trimethylsilylchlorid, oder durch Behandeln mit einem Aldehyd, insbesondere mit einem Arylcarboxaldehyd, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Benzaldehyd, in eine, die Acylierung zulassende, substituierte Aminogruppe umgewandelt werden.

Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt oder können

nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann man z.B. die 5-Am-Methyl-2-thienyl- oder 5-Am-Methyl-2-furylessigsäure-Verbindungen erhalten, indem man ein entsprechendes Am-Methylthiophen oder -furan, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z.B. durch eine der genannten Schutzgruppen ge-.

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schlitzt ist, oder ein Säureadditionssalz davon, wie das Hydrochlc rid, durch Behandeln mit einem geeigneten-Acetylierungsmittel, ä.B. mit' einem Essigsäureanhydrid, inkl. einem Acetylhalogenid, wie Acetylchlorid, oder bevorzugt mit Acetanhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einer Lewissäure, z.B. Aluminiuachlorid oder -bromid, oder einer Säure, wie Polyphosphors'äure, oder bevorzugt Trifluoressigsaure, sowie deren Anhydrid acetyliert. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlen-V7asserstoff, z.B. Benzol, oder einem Ueberschuss der eingesetzten flüssigen Reagentien, z.B. einem Ueberschuss an Trifluoressigsäure oder Essigsäure und/oder deren Anhydride durchgeführt werden. Bei Verwendung von TrifluroessigSciure bzw. Trif luroressigs'äureanhydrid kann gleichzeitig eine freie Aminogruppe durch den Trifluoracetylrest acyliert werden

Eine acetylierte Am-Methylthiophen- oder -furanverbindung, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, z.B. durch den Trifluoracetylrest, geschützt ist, kann beispielsweise nach der Methode von Willgerodt oder Willgerodt-Kindler, z.B. durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem

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primären oder sekundären Amin, wie Morpholin, und anschliessende Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden.

Andererseits kann eine acetylierte Am-Methyl-thiophen- oder -furan-Verbindung, insbesondere eine -solche Verbindung, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in der angegebenen Weise,z.B. durch den Trifluoracetylrest,geschützt ist, durch Erwärmen mit Thallium-(Ill)-nitrat in Gegenwart eines Niederalkanols, insbesondere Methanol, und einer Säure, z.B. Perchlorsäure, in einen Kiederalkylester, z.B. den Methylester, einer Säure der Formel III umgewandelt werden, aus dem durch Hydrolyse die freie Säure hergestellt werden kann.

Bei der Hydrolyse eines nach Willgerodt oder Willgerodt-Kindler erhaltenen Thioamids oder eines nach der Thallium-(III)-nitrat-Methode erhaltenen Esters können je nach den Hydrolysebedingungen und der Art einer gegebenenfalls vorhandenen Aminoschutzgruppe, diese ebenfalls abgespalten oder, wenn erwünscht, umgewandelt werden. Die vollständige Hydrolyse zu einer Verbindung der Formel III und gegebenenfalls eine anschliessende Einführung einer Aininoschutzgruppe kann auch in einem Schritt erfolgen. Beispielsweise kann ein erhaltener Methylester einer Verbindung

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der Formel III, worin eine Aminogruppe Am₅ wenn notwendig, z.B.mit der Trifluoracetylgruppe acyliert ist, durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in Wasser oder Wasser zusammen mit einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, zunächst hydrolysiert und, wenn erwünscht oder notwendig, hierauf im gleichen Reaktionsgemisch, z.B. mit tert.-Butyloxycarbonylazid, behandelt werden, worauf nach Ansäuren und üblicher Aufarbeitung' die gewünschte Thiophen- oder Furanessigsäure mit einer, durch tert.-Butyloxycarbonyl geschützten Am-Methylgruppe erhalten werden kann.

Ferner kann man z.B. 4-Am-Methyl-2-thienyl- oder 4-Am-Methyl-2-furylessigsäure-Verbindungen erhalten, wenn man 2-Acetyl-thiophen oder 2-Acetyl-furan, z.B. durch Behandeln mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, halogenmethyliert, insbesondere chlorinethyliert, in der so erhältlichen 2-Acetyl-4-halogenmethyl-thiophen- oder 2-Acetyl-4-halogenmethyl-furan-Verbindung, worin Halogen in erster Linie Chlor bedeutet, Halogen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem Amin der Formel Am-H (XI) in eine Aminogruppe Am umwandelt und dann den Acetylsubstituenten, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, in den gewünschten Carboxymethylrest um-

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wandelt.

In einer Verbindung der Formel ΙΪΙ mit einer ungeschützten Aminogruppe Am kann diese, wenn notwendig, nach irgendeiner bekannten Methode in eine der genannten geschlitzten Aminogruppen Am umgewandelt werden. So kann man in eine sekundäre Aminogruppe Am z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren, ferner auch durch Behandeln mit einer Kohlensäurehalogenid- oder Kohlensäureazidverbindung, wie tert.-Butyloxycarbonylazid, einen Acylrest als Aminoschutzgruppe einführen. Ferner kann eine sekundäre Aminogruppe Am mit einer Di- oder Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester.eines Di- oder Triarylmethanols,wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin,"substituiert werden.

Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführen einer

Silyl- und Stannylgruppe geschlitzt werden. Solche Gruppen

verden in an sich"bekannter Weise eingeführt j-z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmiutel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkyl-

• silyl-halosenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylchlorid, oder einem gegebenenfalls N-mononiederalkylierten, N.N-di-nicde-ralkyliertcn, K-trinie-

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deralkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-trini-eder- " alkylsilylierten K-(Tri-niecleralkyl-silyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsniittel·, v?ie einem Bis-(tririiederalky lzinn) -oxyd, z.B. Bis- (tri-n-butyl-'zi.nn) -cxyd, einem Tri-nicderalkyl-zj.nnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinnhydroxyd, einer Trj-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetraniederalkoxy-zinn- oder Teti'ctniederalkyl.-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenD.d, z.B. Tri-'nbutyl~z5.nnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107). * " - .,■

Eine Aminogruppe Am kann auch durch Einführung einer 2-Carbonyl-l-vinylgruppe geschützt werden, wobei Enaminverbindungen gebildet werden. Solche Gruppen können beispielsweise durch Behandeln des Amins mit einer 1,3-Dicarbonylverbindung, z.B. mit Acetessigsäuremethylester oder Acetessigsäure-N,N-dimethylamid, in einem wasserfreien Medium, z.B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, erhalten werden.

Arylthio oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylschutzgruppen können in geeignete Aminogruppen Am durch Behandeln mit einem entsprechenden

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Ärylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylhalogenid, z.B. -chlorid,·eingeführt werden.

Die reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivate einer Säure der Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt -werden. Säurehalogenide werden z.B. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III, V7enn notwendig mit geschlitzter Aminogruppe, oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise mit einem S'äurehalogenid, wie -fluo::id oder -chlorid, einer anorganischen, phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, timsetzt. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem nicht-wa'ssri gen Lösungsmittel-oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäurearnid, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt. Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt zu werden, sondern kann direkt mit dem Ausgangsmaterial der Formel II zur Reaktion gebracht werden, wobei z.B. die gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden können, die bei der Herstellung des Säurehalogenids angewendet werden.

Symmetrische Anhydride oder von Halogeniden verschiedeiie gemischte Anhydride von Verbindungen der

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Formel III, wenn notwendig, mit geschlitzter Aminogruppe, können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe, vorzugsweise ein Salz j insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer geeigneten Säure, z.B. einem Halogenameisensäure niederalkylester, z.B. Chlorameisensä'ure-isobutylester, oder einem Kiederalkancarbonsäurehalogenid, z.B. Trichloressigsäurechlorid, umsetzt.

Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel III, wenn notwendig₉ mit geschützter Aminogruppe, können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in Gegenwart eines Carbodiimide, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls, 2.B. durch Kifro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenol, wie"einem 'Nitrophenol, z.B. 4-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol, oder einem Polyhalogenphenol, z.B. 2,3,4,5, 6-Pentachlorphencl, umsetzt.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV, die ebenfalls Wirkungen gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen,

wie den im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I genannten, aufweisen, und deshalb ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, können durch Einführung der Gruppe der Formel

Il

Am CH₂ H- -H CH₂-C- (HIa)

^X

worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, in die Aminogruppe einer Verbindung der Formel VIII, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin die Gruppierung der Formel —S~A ~ die oben gegebene Bedeutung hat, in erster Linie durch Acylieren, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren von Ausgangsstoffen der Formel II, hergestellt verden. * -

Die Ausgangsstoffe der Formel IVb kann man z.B. erhalten, wenn man von einer 6ß-Amino-penam- bzw. 7ß-Amino-3-cephem-verbindung der Formel νΠΙ,ν.-orin vorhandene funktioneile Gruppen, wie z.B.eine Carboxylgruppe der Formel —C(=0)—R, vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegen, ausgeht, und diese durch Umsetzen mit einem Aldehyd, ins-

besondere einem aromatischen Aldehyd, wie Benzaldehyd, in die Schiff sehe Base umwandelt und diese mit einem Anionbildenden Mittel, v.⁷ie einem, vorzugsweise sterisch gehinderten Alkalimetall-niederalkahoat, wie Kalium-tert. -butylat, einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, einer Alkalimetall -Kohlenwasserstoff -Verbindung, z.B. n-Butyllithium oder Phenyllithium, oder einer geeigneten Alkalimetallverbindung einer sekundären organischen Base, wie z.B. der Lithiumverbindung eines Diniederalkylamins oder Kiederalkylenamins^_ wie Lithiumdiäthylamid, vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Tempera-· türen von etwa -30⁰C bis etwa 0⁰C, und in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie Glycoldimethyl-Hther, umsetzt. In das so erhältliche Anion kann man die ver'ätherte Mercaptogruppe der Formel R — S~ direkt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Thiolsulfonsäurester, \?ie einem Niederalkylthiolsulfonsäure-niederalkylester, z.E. Methanthiolsulfonsäuremethylester, oder mit einem SuIfenylhalogenid, wie Niederalkylsulfenylhalogenid, z.B. Methylsulfenylchlorid, oder indirekt über die entsprechende 6a-Fluor-penam- bzw. 7ct-Fluor- 3-cephem-Schiff' sehe Base einführen; letztere erhält man z.B. durch Behandeln mit

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Fluorperchlorat und kann sie durch Umsetzen mit einem Mercaptan, V7ie einem Niederalkylmercaptan, z.B. Methylmercaptan, in Gegenwart einer starken Säure, wie einer gegebenenfalls halogenierten Niederalkancarbonsäure, E.B. Trifluoressigsäure, in die gewünschte 6a-R -Thio-penam bzw. 7or-R — Thio-3.-cephem~Schiff'sehe Base umwandeln. In einem solchen Zwischenprodukt wird das Stickstoffatom der Methylenaminogruppierung durch Einfuhrung der Gruppe der Formel IHa, worin eine Äminogruppe Am, V7enn notwendig, in. geschlitzter Form vorliegt, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren acyliert, und man erhält so das Ausgangsmaterial der Formel IVb. Diese Reaktionsfolge wird z.B. nach den von Slusarchyk et al., J. Org. Chem«, Bd. 38, S. 943 (1973)^ und Spitzer und Goodson, Tetrahydron Letters, S. 273 (1973) beschriebenen Methoden durchgeführt.

Das Ausgangsmaterial der Formel V kann z.B. erhalten V7erden, wenn man-in einer Verbindung der Formel

(CH ) "
.0

« 1

— CH — C — R

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worin die Carboxygruppe in einem Rest der Formel -S~A —

üblicherweise in geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe im 5~Amino-5-carboxy-valerylrest in eine geschützte Aniinogruppe Am überführt und in das Stickstoffatom der Amidgruppierung einer so erhältlichen Verbindung den Acylrest der Formel HIa, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Abspal txing von derjenigen der geschützten Aminogruppe Am unte^ scheidet, z.B. durch Acj'lieren nach dem oben beschriebenen Verfahren einführt, z.B. durch Behandeln mit einem Saurehalogenid, z.B. -chlorid, einer Verbindung der Formel III ■und einem geeigneten Silylierungsmittel, wie eines mono- oder disilylierten Säureamid, wie einem gegebenenfalls halogenierteii K-Monotriniederalkylsilyl- oder N,N-Bis-triniederalkylsilyl-niederalkancarbonsa'ureamid, wobei letzteres auch in der NjO-bis-triniederalkylsilylierten Enolform des Amids vorliegen kann, z.B. Bis-trimethylsilyl-essigsSureamid oder K-Trimethylsilyl-trifluoressigsä'ureamid, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, und wenn notwendig, unter Erwärmen, in einem geschlossenen Ge-

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fass und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre. Die Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel V nach dem obigen Verfahren kann z.B. nach der von Sletzinger et al., J.Am. Chem. Soc.', Bd. 94, S. 1410 (19.72), beschriebenen Methode durchgeführt werden.

Das Ausgangsmaterial der Formel VI ist bekannt oder kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Acylieren der Aminogruppe in einer Verbindung der Formel II durch Behandeln mit einer Säure der Formel

CH₂-C-OH (XII)

oder einem geeigneten Derivat, wie einem gemischten Anhydrid, insbesondere einem Halogenid, z.B. Chlorid davon, z.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren.

Ausgangsstoffe der Formel VIII können nach einem der vorbeschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erhalten werden, z.B. indem man in einer Verbindung der Formel II die primäre Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel

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worin die Aminogruppe vorzugsweise, z.B. wie angegeben, in geschlitzter Form vorliegt oder einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon oder einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, oder in die 6a- bzw. 7a-Steilung einer Penam- bzw, 3-Cephem-Verbindung der Formel

' ■ B H

H₂N-CH₂ JP=Jf-CH₂- j-H» —i—l S

A,

worin Amino der Aminomethylgruppe vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt und der Rest der Formel ~S—A — die oben gegebene Bedeutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R vorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, oder eines Salzes davon, die Methoxygruppe einführt, und, wenn notwendig, die Aminogruppe im Aminomethylsubstituenten freisetzt. Die obigen Reaktionen werden analog den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt.

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2-Cephem-Ausgangsstoffe der Formel X können ebenfalls analog den oben im Zusammenhang mit der Herstellung der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. indem man in einer Verbindung der Formel

OCH₀ H

I ³ » s

(XV)

die primäre Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel III, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivat davon oder einem Salz einer solchen Verbindung acyliert. Die obige Acylierungsreaktion kann z.B. analog den oben- beschriebenen Methoden durchgeführt werden.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, ferner in der Herstellung der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktioneile .Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in den verfahrensgerriä'ss erhältlichen Verbindungen wie oben beschrieben, z.B. freie Aminogruppen durch Acylieren, Tritylieren oder Silylie·

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ren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen ζ.B, durch Vera* thorn "oder Verestern, und"freie Carboxylgruppen z.B. durch . Veresterung, inkl. Silylicrung, in an sich bekannter Y?eise vorübergehend geschlitzt und jeweils nach erfolgter ■Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise

durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine v?irk3ame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im ■ Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, -die sich vorzugsweise zur parenteralen Verabreichung eignen. - . - - " Vorzugsweise verwendet man die pharinakologisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von injizierbaren, z.:

intravenös, verabr.eichbaren Präparaten oder von Infusions-Ib'sungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz' allein .oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mann5.t, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert

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Bein und/oder Tjilfsstoffe, z.B. Konservier-,"Stabilisier-,-

Netz- und/oder Emulgiermittel, Lb'slichkcitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lypophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,17o bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von etwa 0,5 g bis etwa 5 g s.c. zur Behandlung von Warmblütern von etwa 70 kg Gewicht.

Wenn nicht anders definiert, bedeutet der im Zusammenhang mit der Definition von organischen Resten oder Verbin-

düngen verwendete- Ausdruck "nieder", z.B. in.Kiederalkyl, Niederalkanol und dergleichen, dass die betreffenden Reste bzw. Verbindungen bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 KohlenstoffaCome aufweisen. ' ■

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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- Ill -

Beispiel 1:

Man löst 5,00 g S-Acetyloxymethyl^ß-[2-(5-N-tert.-butylox3,⁷carbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 350 ml Tetrahydrofuran, kühlt die Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf -70 bis -75° und fügt unter Rühren innerhalb von 1 Minute eine Lösung von Lithiummethoxid in Methanol zu, die man durch Auflösen von 0,150 g Lithium in 50 ml Methanol erhält. Nach 3 Minuten gibt man 0,955 g tert.-Butyl-hypochlorit zu, rührt während 20 Minuten bei -70 bis -75° weiter, neutralisiert mit 3 ml Essigsäure und engt am Wasserstrahlvakuum auf etwa 70 ml ein. Man versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert zweimal mit je 300 ml Essigsäureäthylester. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird an 2*5O g Silicagel chrömatographiert, wobei man mit einem 3:2-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester den 3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß- [2- (5-N-tert.-butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem- 4-carbonsäure-tert.-butylester eluiert; DUnnschichtchroma-

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togrammtogramm (Silikagel): Rf = 0,40 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:2).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 5,0 g 2-(5-tert.-Butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure und 20,9 g Methyljodid in 100 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Dimethylformamid versetzt man unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20-25° portionenweise mit 2,3 g einer el wa 55%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl. Man rührt während 7 Stunden bei 20-25°, fügt zur Reaktior.slösung 5 ml Aethanol und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt; man extrahiert mit Essigsäureäthylester, stellt die wässerige Phase mit 20%-iger Phosphorsäure auf pH 2 und extrahiert zweimal mit je 100 ml Essigsäureäthylester.

Die beiden organischen Extrakte werden mit einer konzentrierten wässrigen'Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert und ergibt die 2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure, F. 100 - 101°; Dünnschicht chroma togramm (Silikagel): Rf = 0,24 (System: Chloroform/Essigsäureäthylester/Essigsäure 80:19:1); Ultra-

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- 113 - . ■--..-

Violettabsorptionsspektrum (Aethanol) : ^ = 242 mu

(c~ 9300); Infrarotabsorptionsspektrum (Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,77^iund 6,O3u.

Eine Lösung von 4,80 g 2-(S-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 250 ml Methylenchlorid (über Phosphorpentoxid destilliert) wird mit 1,70 g 4-Methyl-morpholin versetzt, man kühlt auf -20° ab und fügt tropfenweise 2,30 g Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 5,25 g 3-Acetyloxymethyl-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester in 25 ml Methylenchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei -15° bis -20° gehalten wird. Man entfernt anschliessend das Kühlmittel und belässt die Reaktionslösung während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend versetzt man mit 100 ml Wasser, stellt mit Dikaliumhydrogenphosphat auf pH 8,0 und trennt die Methylenchloridlösung ab. Die wässrige Phase wird nochmals mit Methylenchlorid extrahiert und die beiden organischen Phasen werden mit einer konzentrierten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so den 3-Acetyloxymethyl-7ß-[2-(5-N-tert .-butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl^-thienyl^acetylaminol-S-cephem^-carbonsäure tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,45 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 2:1)·, Ultra-

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Violettabsorptionsspektrum (in 96% wässrigem Aethanol): = 245 rau ( <£ = 14600); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,93^i, 5,73u, 5,78;i, 5,90μ, und 6,63,U.

Beispiel 2:

Der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltene 3-Acetylox3⁷methyl- 7ß- [ 2- (5-N- tert. -butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester wird mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt und während 30 Minuten stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch, enthaltend das Trifluoressigsäuresalz der 3-Acetyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure, wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Triäthylamin neutral gestellt. Man erhält so das innere Salz der 3-Acetyloxymethyl-7amethoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]- 3-cephem-4-carbonsäure; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel)^: Rf = 0,28 (System: tert.-Butanol/lsopropanol/Wasser 35:35:30); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in ' Wasser): }\ = 242 rau (£ = 14800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): charakteristische Banden bei 5,67u, 5,75;i, 6,0lu und 6,55;i. 509885/1237

Beispiel 3:

Eine Lösung von 0,670 g 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3- (l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephein-4-carbonsäuretert.-butylester in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei -70° mit einer Lösung von 0,025 g Lithium in 20 ml Methanol und unmittelbar danach mit 0,130 ml tert.-Butylhypochlorit versetzt. Nach 15-minütiger Reaktionszeit bei -70° wird 1 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Essigsäureäthylester aufgenommen; die organische Lösung wird mit verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlösung und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit 40 ml Petroläther langsam verdünnt; der Niederschlag wird abfiltriert und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so den 7p-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-amlnoir.ethyl-2-thienyl)-acetylaminö] -7a-methoxy-3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,21

609885/1237

(System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:2).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Man löst 1,54 g 2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 60 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,60 ml N-Methyl-morpholin, kühlt die Lösung unter Feuchtigkeitsausschluss auf -20° ab und gibt tropfenweise 0,785 ml Chlorameisensäureisobutylester zu. Nach 30 Minuten tropft man eine aus 1,97 g 7ß-Amino-3-(l-methyl-5-

tetrazoljT-i.thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 2,82 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 60 ml Methylenchlorid bereitete Lösung zu, worauf man das Reaktionsgemisch während einer Stunde bei -20° und während 4 Stunden unter langsamer Erwärmung auf Raumtemperatur weiterrührt und anschliessend unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird in Wasser unter Zugabe von Natriumhydrogencarbonat bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 gelöst. Man i^äscht mit Essigsäureäthylester, säuert die abgetrennte wässrige Lösung mit 20%-iger wässriger Phosphorsäure auf pH 2 an und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit gesättigter wässriger NatriumchlorrcHLösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält so die

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7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aniinomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf= 0,34 (System: n-Butanol/Essigsäure/Wasser 75:7,5:21, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid: charakteristische Banden bei 2,95^i, 5,58u, 5,84;i, 6,55^.

Ein Gemisch von 2,0 g Dicyclohexylcarbodiimid, 0,86 g tert.-Butylalkohol und 0,02 g Kupfer-(I)-chlorid wird während 5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhältliche Suspension des 0-tert.-Butyl-N,N'-dicyclohexyl-isoharnstoffs wird mit 10 ml Methylenchlorid verdlinnt und zu einer bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 2,5 g 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 5 Stunden wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit Essigsäureäthylester den' 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-methyl -aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -3- (1-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester eluiert; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,24 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 3:2).

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^r' . · ^530339

Beispiel 4:

Eine Lösung von O₃44 g 7ß-[2-(5-N-tert.-Butyloxycarbonyl-

N-methyl-aminomet.hyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsaure- tert.-butylester in 10 ml Ameisensäure und 2 ml Trifluoressigsäure wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen .und dann unter Zugabe von Toluol am Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben vnd das so erhältliche Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[2-(5-Methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]^a-methoxy^-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure am Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet und dann in 20 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Essigsä'ureäthylester gewaschen, mit Triäthylamin auf einen pH-Wert von 6 gestellt und unter Wasserstrahlvakuum auf ein Volumen von etwa 2 ml eingeengt. Man verdlinnt durch tropfenweise Zugabe von 10 ml Aceton, lässt während 2 Stunden bei 4° stehen und filtriert den Niederschlag ab. Dieser wird mit Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet; man erhält so das innere Salz der 7ß-[2-(5-Methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-7a-methoxy-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3-

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cephem-4-carbonsMure, DUnnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,12 (System: n-Butanol/EssigsMure/Wasser 45:45:10). In analoger Weise kann man bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:

3-Acetyloxymethyl-7ß- [2- (5-dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acetyl amino J ^a-methoxy-3-cephem-4~ carbonsäure:

7a-Methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylaminoJ-

3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsä'ure;

7ß- [2- (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -7amethoxy-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-

4- c arb on s ä*ur e;

7ß- [2- (5-Dimethylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -7amethoxy-3-(l-methyl-5-tetra2olylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsSure; und

3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-cephem-4-carbonsäure;

die üblicherweise in Form ihrer inneren Salze erhalten werden.

509885/1237

Beispiel 5:

Trockenampul1en oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes der S-Acetyloxymethyl-ya-methoxy^p-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -3-cephein-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

yß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -S-cephem-A-carbonsä'ure, inneres Salz · 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der S-Acetyloxymethyl-ya-methoxy-yß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-aeetylamino]-3-cephem-4-carbonsä'ure und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials verschlossen und geprüft.

h? 509886/1237'"*

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1.) Verfahren zur Herstellung von 6β-Acylamino-6α-metho· xy-penam-3-carbonsa'ureverbindungen und 7ß-Acylamino-7α-methoxy-3-cephem-4-carbonsä\ireverbindungen der Formel

   - · -CH₂-O-HK OCH, H ρ (D • Am-CH₂ - — A 0 — Ϊ

   worin Am für eine Aminogruppe der Formel

   steht, in welcher eine der Gruppen R und IL für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die andere für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in

   welcher R und R, zusammen gegebenenfalls substituiertes Niea D

   deralkylen bedeuten, und X für Schwefel oder Sauerstoff oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel

   80988S/1237

   ν /\

   O=C-R * <^Ia) ■ (Ib)

   bedeutet, in welchem R^ Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH₂-R₂ darstellt, worin-R, Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quaternäre Airmoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, sowie Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

   OCH₃ η " ■ - '. .

   Γ"!

   N A

   Viorin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine, die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert sein kann, und worin

   509885/1237

   clic Gruppierung der Formel -S-A — einen Rest der Formel

   oder CH,

   \i\Y XH₀ Ζ C-R_n

   O=C-R₀ , ^

   ) (lib) .

   bedeutet, worin R die Bedeutung von R hat oder für einen, mit der Carboxylgruppe der Formel -CO=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrcst steht, oder in

   einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandeln mit einer der Formel

   Am-CH₂ —ff '-J]-Ch₂-S-OH (IH) ι

   worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, oder mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivat davon oder mit einem Salz einer solchen Verbindung acyliert, oder in die 6cc- bzw. 7a-Stellung einer Penam- bzw, 3-Cephem-Verbindung der Formel

   609885/1237

   O =:

   II

   -S

   Λ,

   (IV)₁

   worin eine Aminogruppe-Am," wenn notwendig, in geschlitzter Form vorliegt, und der Rest der Formel —S-A — die oben gegebene Bedeutung hat, v?obei eine Carboxylgruppe der Formel —C (=0)— R_ovorzugsweise in geschlitzter Form vorliegt, 'oder eines Salzes davon die Hethoxygruppe einfuhrt, oder in einer.Verbindung der Formel

   κΛ- Ν

   O=C I

   Am

   uJ_

   0 It

   609885/1237

   - 125 - · '

   worin Am eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R einen, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)-eine vorzugsweise geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in einer geschützten Form vorliegt, die sich in ihrer Art der Uebarführung in die freie Aminogruppe von derjenigen der geschütz ten Aminogruppe Am unterscheidet, d:.e Gruppe Am₀In die freie Amiriogruppe überführt, wobei unter den Reaktionsbedindungen der S-Amino-S-carboxy-valerylrest abgespalten wird, oder eine Verbindung der Formel

   OCH₀ H

   -s

   I (VI)

   V7orin der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene

   Bedeutung hat, wobei .eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R. vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, mit

   509885/1237

   einer Verbindung der Formel Am-H (VII), wobei in einer durch

   gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl monosubstituierten Aminogruppe Am das zusätzliche Wasserstoffatom durch eine Aminoschutzgruppe ersetzt ist, und mit Formaldehyd in Gegenwart einer starken, höchstens wenig nucleophilen Säure umsetzt, oder in einer Verbindung der Formel

   R₂N- CH₂ —π- CH₂-^-HN- [—S _(VIII)

   oder in einem Salz davon die freie Aminogruppe H_?N- in eine substituierte Aminogruppe Am umwandelt, oder eine 2-Cephem-Verbindung der Formel

   I! OCH, H CK₂-C-KN_n! ³ !

   vorin eine Aminogruppe Am und/oder eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R , wenn notwendig oder erwünscht, in geschützter Form vorliegt, zur entsprechenden 3-Cephem-Verbindung isomerisiert, und in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte

   509885/1237

   Aminogruppe im Am-Methylrest in die Gruppe Am Überfuhrt, und, wenn notwendig oder erwünscht, eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R in eine Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine Gruppe R-in eine andere Gruppe R₁ umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt. .

   2 . - Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass in einem Ausgangsmaterial de'r Formel II gegebenenfalls vorhandene, die Acylierung der Aminogruppe erlaubende Reste organische Silyl- oder Stannylgruppen oder Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe eine Schiffsche Base bilden, sind.

   3« Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 _t dadurch gekenn-

   zeichnet, dass e'ine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R_o in einem Ausgangsmaterial eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe,worin R für eine verlitherte Hydroxygruppe steht, darstellt.

   509885/1237

   . . £530339

   *· 128 - ~-

   '4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangcmaterial gegebenenfalls ausser einer Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R_o vorhandene, freie funktioneile Gruppen in geschützter, vorzugsweise leicht spaltbarer Form vorliegen.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial eine Aminogruppe Am, wenn notwendig oder erwünscht, durch eine, vorzugsweise leicht abspaltbare. Aminoschutzgruppe geschützt ist.

   _-6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5,

   . dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einer Sciure der Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt. . ·

   • ·

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche l-5^_: dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem Anhydrid, inkl. einem gemischten oder inneren'Anhydrid, einer SSure der Formel III, insbesondere dem Anhydrid einer solchen

   S0988B/1237

   Säure mit einer Halogenwasserstoffsäure, Stickstoffwasserstoffsäure, einer phosphor- oder schwefelhaltigen Säure, Cyanwasserstoffsäure, mit einer gegebenenfalls, z.B. durch

   Halogen, substituierten Niederalkancarbonsäure oder mit einem Halbester der Kohlensäure," durchfuhrt.

   8. . Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, ' ^ : dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung eines Ausgangsmaterials der Formel II durch Behandeln mit einem aktivierten Ester einer Säure der Formel III durchführt.

   9."__ Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7a-Steilung einer Penam- bzw. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einführt, indem man eine Acylimino-Verbindung der Formel

   O H

   CH₀-C

   O J N A

   -A

   worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschützter Form vorliegt, und der Rest der Formel -S-A - die oben gegebene Be-

   S0988S/1237

   253033a

   deutung hat, wobei eine Carboxylgruppe der Formel -CC=G)-R in geschützter Form vorliegt, mit Methanol behandelt.

   10.. Verfahren nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IVa gemäss Anspruch -9 in Gegenwart von Methanol herstellt, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin Amino der Aminomethylgruppe und die Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit einem Anion-bildenden Mittel, gefolgt von einem N-Halogenicrungsmittel behandelt, und, wenn notwendig,

   mit einer llalqgenv/asserstoff-abspaltenden Base umsetzt, odcr eine Verbindung der Formel

   — _Λ -S-R° H

   ; ι

   Am-CH₀ ■ J- ~f-Cm- C-HN r i— S

   ₂JJ₂ jj

   worin R für einen organischen Rest steht, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die Carboxylgruppe der Formel ~C(=Ö)-R , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktioneile Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit Halogen, gefolgt von einer Base behandelt, wobei diese Reaktionen in Gegenwart von Methanol durchgeführt werden,

   509885/1237

   und man so zu einer oct-Methoxy-penam- bzw. ycc-M Verbindung gelangt, an welcher man, wenn notwendig,

   oder erwünscht, die im Anspruch 1 angeführten Zusatzschritte

   durchfuhrt. * '". " "

   . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anion-bildendes Kittel eine metallorganische Base, wie ein Alkalimetall-, insbesondere Lithiumalköholat, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumniederalkanolat, wobei eine solche Base gleichzeitig als Halogenwasserstoffabspaltendes Mittel dienen kann, und als N-halogenierendes Mittel ein sterisch gehindertes organisches Hypohalogenit, vie ein tert.-Riederalkylhypohalogenit, verwendet.

   •lJJ. Verfahren nach AnspruchlO , dadurch gekennzeichnet, dass R- in einem Ausgangsmaterial der Formel IV b gemäss AnspruchlO einen. Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl, darstellt.

   1.3. Verfahren nach Anspruch 10· oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel IV b gema'ss AnspruchlO mit Chlor, gefolgt von einer organischen Base, wie einem tertiären aliphatischen Amin, z.B. einem Triniederalkylaiain, umsetzt.

   509885/1237

   14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Methoxygruppe in die 6a- bzw. 7cc-Steilung einer Penam- bzv7. 3-Cephem-Verbindung der Formel IV einfuhrt, indem man eine Verbindung der Formel IV b gemäss Anspruch 10, worin R die im Anspruch 10 bzw. 12 gegebene Bedeutung hat, und worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, und die.Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R , , sowie gegebenenfalls zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in geschlitzter Form vorliegen, mit Methanol in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels umsetzt.

   15. Verfahren nach Anspruch 14 , dadurch gekennzeichnet, dass man als Entschwefelungsmittel eine Silber- oder Quecksilberverbindung, wie ein Silber- oder Quecksilberoxid oder ein Silber-I- oder Quecksilber-II-salz verwendet.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche l_und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel V eine geschützte Aminogruppe Am durch eine Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio-, Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppe geschützt ist.

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   17. Verfahren nach Anspruch 16 , dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe Am , je nach Art der Schutzgruppe., in verschiedenartiger Weise, insbesondere durch Solvolyse oder Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt wird.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4,.. dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel VII die"Aminoschutzgruppe einer mononsubstituierten Aminogruppe Am eine in Gegenwart'der starken, höchstens wenig nucleophilen Säure, nicht abspaltbare Acylgruppe ist.

   Ϊ9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3,. 4 und 18",-dadurch gekennzeichnet, dass Formaldehyd in Form eines reaktionsfähigen Derivates davon, insbesondere eines Polymeren verwendet wird. '"

   2Öv Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3, 4, 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke, höchstens wenig nucleophile Säuren starke organische Carbonsäuren, wie vorzugsweise Halogen-substituierte Niederalkancarbonsäuren, insbesondere Trifluoressigsäure verwendet.

   Γ Λ t\& A F 1 Λ *\ Λ *1

   21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und-4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel VIII mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R-OH (IXa) bzw. R^OH (IXb) oder eines Diols der Formel HO-(R,+R_b)-0H (IXc) behandelt.

   22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der

   Formel VIII mit einem gegebenenfalls substituierten Kiederalkanal oder Niederalkanon mit gleichzeitiger oder nachträglicher Behandlung mit einem Reduktionsmittel umsetzt.

   23«,. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Cephem-Verbindung de: Formel χ " . isomerisiert, indem man sie mit einem schwachbasischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch die entsprechende 3*-Cephemverbindung isoliert.

   24. Verfahren nach einem der Ansprüche !.und 3-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 2-Cephem-Verbindung der Formel . X isomerisiert, indem man diese in 1-Steilung

   cnaaat;

   oxydiert, wenn erwlkischt, ein erhältliches Isomerengemisrh der 1-Oxide von entsprechenden 3-Cephemverbindungen trennt, und die so erhältlichen 1-Oxide der entsprechenden 3-Cephemverbindungen reduziert.

   25. Verfahren nach einem" der Ansprüche .1-24, dadurch gekennzeichnet, dass man' in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Aminogruppe Am, wenn notwendig, in geschlitzter Form vorliegt, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einem Rest der Formel Ib entspricht, in an sich bekannter Weise die Gruppe IL."durch einen anderen Rest R_n ersetzt oder in einen anderen Rest R₁ umwandelt.

   26 · Verfahren nach Anspruch 25 , dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, worin R, eine Gruppe der Formel -CH₂-R₂ bedeutet, und R₂ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung einen solchen Rest R₂ durch eine ver'ätherte Mercaptogruppe R₂ ersetzt. *

   S0988S/1237"

   27. Verfahren, nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R- die Gruppe -ClU-IU bedeutet, und R_ für freies Hydroxy steht, mit einer Isocyanat- oder Carbaminsäure-Verbindung umsetzt und so zu einer Verbindung der Formel I gelangt, worin die Gruppe -S-A- die Teilformel Ib darstellt, und R- die Gruppe -CIUR₂ bedeutet, wobei R_· für eine, durch ein gegebenenfalls substituiertes Halbamid der Kohlensäure veresterte Hydroxygruppe steht. · . ·

   28. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I mit einem Rest der Formel Ib als Gruppierung der Formel -S-A-, \7orin R₁ eine Gruppe der Formel -CH₂-R₂ bedeutet, und R^ einen, durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest darstellt, oder in einem Salz davon, vorteilhafterweise unter Bildung eines Zwischenprodukts,durch Behandeln mit einer tertiären organischen Base einen solchen Rest R₂ durch eine quaternäre Arcmoniumgruppe ersetzt.

   509885/1237

   29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-28, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.

   30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-29, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am" für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, worin Niederalkyl bis

   zu 4 Kohlenstoff atome enthält, oder für Nieder alkyl enaraino steht, worin Niederalkyl en 4 bis 6 Kettenkohlenstoff atome enthält, X die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemäss Anspruch 1 steht,worin R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und R., für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH₂-R₂ steht, worin R₂ Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasser-

   c λ ft β ar i λ α «* «ι

   Stoffrest vetä'therte Hydroxy- oder Mercaptogrtippe, eine durch; einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom an- c%n Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 Ms< 4 Ringstickstoff atomen und* gegebenenfalls einem weiteren= Riihgfteteroatom'der Gruppe Sauerstoff und Schwefel vera^lrerte iiercaptOgruppe, eine, durch eine niederaXiphatische: ©arbowslure od^?er durch eine gegebenenfalls N-saabstituierte Carb-arainsäure veresterte BFydroxy- oder Hercaptogru|i^e:_fc efne^ dtirch BenzoesSure oder du-rch eine lieterioeyciiie&e; e-arbons^aure, woxin der heterocyclische Teil efeen gegebWenfalls substituierten, ifber ein Ringkohlenßtoffatom ata* c%n ScBiwefel gebundenen, heterocyclischen Rest

   X bis 4 Ringeticicstoffatomen und¹ gegebenenfalls einem weiteren^ Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, veresterte Carboxygruppe oder eine, von einer tertiären organischen- Ba-se abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem? Hethylkohienstof f atom verbundene_i quaternäre.

   darsitellt.

   32. FeÄahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch

   gekennzeichnet,, d'ass man Verbindungen der Formel I geraäss An-

   t: ■* ^: «V Λ

   Spruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeutet, worin Niederalkyl bis zu Kohlenstoffatome enthält, X für Sauerstoff oder Schwefel oder für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2- oder -3-thienyl, Am-Methyl-2-furyl oder Am-Methylphenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss Anspruch' 1 darstellt, worin R.. Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CHpPv₂ bedeutet, wobei R_? Wasserstoff, Niederälkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes oder N-halogen-niederalkyliertes Carbanioyloxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Ringkohlenstoff atom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoff atome und gegebenenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatorn, Ringschwefelatom oder Ringstickstoffatorn enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen unge- .·; sSttigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der Über ein Ringkohlenstoff atom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome

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   enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatorn eine Oxogruppe enthält, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl sub- · stituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem^Verbindungen der Formel I gemä'ss-Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am Methylamino oder Dimethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-thie- nyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A-den Rest der Formel Ib gemä'ss Anspruch 1 bedeutet, worin R, für Kiederalkoxy mit bis zu ^Kohlenstoffatomen oder für den Rest der Formel -CH₂-R₂ steht, wobei R₂ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy,, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder .Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-

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   alkoxy oder Halogen substituiertes, über ein Ringkohl en stoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazmyl- thio, oder gegebenenfalls durch Carbaraoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Cephem- Verb indungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin Am Methylamino oder Dimethylamine darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemä'ss Anspruch 1 bedeutet, worin R^ für Methoxy oder den Rest der Formel -CH -R2 steht, wobei R~ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbaraoyloxy, Methylcarbamoyloxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chloräthylcarbamoyl- oxy, Methylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l-Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Acetyloxymethyl-ya—methoxy-7ß-

   • - 142 -

   [2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   36. · Verfahren nach einem der Ansprüche 1-30, dadurch gekennzeichnet, dass man 7a-Methoxy-7ß-[2-(5-methylaminomethyl-2-thienyl)-acefcylamino]i-3-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl>3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon herstellt.

   37. Dass« in den Beispielen 1 bis 4 beschriebene Verfahren.

   38. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1-37 herstellbaren Verbindungen.

   39. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis 4 herstellbaren Verbindungen.

   40. 6ß -Acylamino - 6 α-me thoxy- ρ enam- 3 - carbon s äur ev erb in düngen und 7ß -Acylamino- 7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsä"ureverbindungen der Formel

   worin Am fffir eine Aminogruppe der Formel

   -4V3-

   steht., in welcher eine der Gruppen R und R, für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl und die -andere für Wasserstoff , oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, oder in ; welcher R und R^ zusammen gegebenenfalls substituiertes Niederalkylen bedeuten>und X für Schwefel oder Sauerstoff oder • für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und worin die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel

   j£ oder CH₂

   \ir \h. c~r,

   V-/ ^x

   O=C-R x; ^/ ■

   O=C-R (Ia) (Ib)

   bedeutet, in welchem R₁ Wasserstoff, eine verStherte Hydroxygruppe oder einen Rest der Formel -CH₂-R₂ darstellt, worin;R₂ Wasserstoff, eine freie, verStherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine quatern'äre'Ammoniumgruppe bedeutet, und R Hydroxy oder eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=0)- eine, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe darstellt, und ihre Salze.

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   41. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 40 , worin Am für Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, V7orin Niederalkyl bis zu 4. Kohlenstoffatome enthält, oder für Niederalkylenamino steht, worin Niederalkylen 4 bis 6 Kettenstoff atome enthält, X die im Anspruch 42 gegebene Bedeutung hat, und der Rest der Formel -S-A- für die Teilformel Ia oder Ib gemäss Anspruch 40. steht", worin R die im Anspruch 40 gegebene Bedeutung hat, und R, für Wasserstoff, eine verätherte Hydroxygruppe oder die Gruppe der Formel -CH„R„ steht, worin R₂ Wasserstoff, Hydroxy, eine durch einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoff rest verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen eine durch einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Ringstickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatoin'der Gruppe Sauerstoff und Schwefel veräthei'te Mercaptogruppe, eine, durch eine niederaliphatische Carbonsäure oder durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbaminsäure veresterte Hydroxy,- oder Mercaptogruppe, eine, durch Benzoesäure oder durch eine heterocyclische Carbonsäure, worin der heterocyclische Teil einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringkohlenstoff atom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen Rest mit

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   1 bis 4 Rings ticks toff atomen' und gegebenenfalls einem v/eiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, veresterte Carboxygruppe oder eine, von einer tertia'ren organischen Base abgeleitete, über das Stickstoffatom mit dem Me thy !kohlenstoff atom verbundene^ quaternä're Ainmoniumgruppe darstellt.

   42. Verbindungen der Formel I gema'ss Anspruch 40,

   worin Am Niederalkylamino oder Diniederalkylamino bedeutet, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, X für Sauerstoff oder Schwefel od.er für Aethenylen der Formel -CH=CH- steht, und der Am-Methyl-substituierte Rest Am-Methyl-2- oder -3-thienyl oder Am-Methyl-2-furyl oder Am-Kethylphenyl darstellt, die Gruppierung der Formel -S-A- einen Rest der Formel Ia oder Ib gemäss*Anspruch"40 darstellt, vorin R^ Niederalkoxy oder die Gruppe der Formel -CH^R« bedeutet, wobei R_ Wasserstoff, Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls N-niederalkyliertes oder N-halogen-niederalkyliertes Carbanioyl- oxy, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylthio, worin Heterocyclyl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbunden ist, und der 2 oder 3 Ringstickstoff atome und gege-

   benenfalls zusätzlich ein Ringsauerstoffatom, Ringschwefelatom oder Ringstickstoffatom enthält, wobei ein solcher Rest gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert sein kann, oder worin Heterocyclyl einen unge- .- . sättigten monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelätom verbunden ist und 2 Ringstickstoff a tome

   enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatorn eine Oxidogruppe od^.r ein Ringkohlenstoff atom eine Oxogruppe enthalt, und wobei ein solcher Heterocyclylrest gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein kann, oder einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Carboxy, Carbarnoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R für Hydroxy steht.

   43,. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 40, worin Am Methylamino oder Dimethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-izhienyl- oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch 40 bedeutet, worin R₁ für Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für

   den Rest der Formel -CHp-R₂ steht, wobei R„ Wasserstoff, Acetyloxy, C arbamoyl oxy, N-Niederalkyl-carbamoyloxy,, N-Halogenniederalkyl-carbamoyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes, Über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Thioschwefelatom verbundenes N-Oxidopyridazinyl- thio, oder gegebenenfalls durch Carbamoyl substituiertes Pyridinium bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

   44. - Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 40, worin Am Methylamino oder Dirnethylamino darstellt, X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, und der Am-Methylsubstituierte Rest Am-Methyl-2-thienyl oder -2-furyl bedeutet, die Gruppierung der Formel -S-A- den Rest der Formel Ib gemäss Anspruch bedeutet, worin R₁ für Methoxy oder den Rest der Formel

   -R₉ steht, wobei R„ Wasserstoff, Acetyloxy, Carbamoyloxy, Methyl c arbamoyl oxy, Aethylcarbamoyloxy, 2-Chlora'thylcarbamoyl- oxy, Methylthio, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio oder l~Methyl-5-tetrazolylthio bedeutet, und worin R Hydroxy darstellt.

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   45. S-Acetyloxymethyl^cc-methoxy^ß-[2-(5-*methylaminomethyl-2-thienyl) -acetylaraino] -S-cephem^-carbonsa'ure.

   46. 7oc-Methoxy-7ß- [2- (5-methylaminomet:hyl-2- thienyl) - acetylamino]-?-(l-methyl-5-tetrazolylthiomethyl)-3~cephem-4-carbonsäure·

   47. Salze von Verbindungen gem'äss Ansprüchen 40-46

   48. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 40-46.

   49. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der

   in den Ansprüchen 40-46 und 48 beschriebenen Verbindungen.

   50. Verwendung der in den Ansprüchen 40-46 und 48 beschriebenen Verbindungen in Form von antibio.tisch wirksamen Präparaten.

   51.. Die in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen neuen

   Verbindungen.

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