SU608478A3 - Способ получени 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей или функциональных производных - Google Patents
Способ получени 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей или функциональных производныхInfo
- Publication number
- SU608478A3 SU608478A3 SU742028801A SU2028801A SU608478A3 SU 608478 A3 SU608478 A3 SU 608478A3 SU 742028801 A SU742028801 A SU 742028801A SU 2028801 A SU2028801 A SU 2028801A SU 608478 A3 SU608478 A3 SU 608478A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- cephem
- ethyl acetate
- added
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- LNNWVLSWVBRUMI-QIMFLAQGSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]12)CC=C(C(O)=O)N1C(=O)C2NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 LNNWVLSWVBRUMI-QIMFLAQGSA-N 0.000 title 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 237
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 3-methylthioureido Chemical group 0.000 claims description 44
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 41
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 40
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 31
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 15
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCC(Cl)(Cl)Cl QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-HWZXHQHMSA-N 0.000 claims description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C(C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-IOJJLOCKSA-N 0.000 claims 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZSQNHFZZFCEKB-UHFFFAOYSA-N (1,5-dimethylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C1)(CN)C HZSQNHFZZFCEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFIJRNZZUJWBI-LLVKDONJSA-N (2R)-2-(butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound C(CCC)OC(=O)N[C@@H](C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)O)[N+](=O)[O-] DFFIJRNZZUJWBI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- QVLAWKAXOMEXPM-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrachloroethane Chemical compound ClCC(Cl)(Cl)Cl QVLAWKAXOMEXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUXGRUARUUIQCT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-nitroanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 CUXGRUARUUIQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWHLZEDAVGTMRR-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)-2-[3-(methanesulfonamido)phenyl]acetic acid Chemical compound C(CCC)OC(=O)NC(C(=O)O)C1=CC(=CC=C1)NS(=O)(=O)C OWHLZEDAVGTMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKEHYOBISWZGGG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-3h-1,2-oxazol-5-yl)benzenesulfonic acid Chemical group O1N(CC)CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 IKEHYOBISWZGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNYKZSCPFPIMQQ-MPKXYMLHSA-N CC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)N)SC1CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)O Chemical compound CC1=C(N2[C@@H](C(C2=O)N)SC1CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)O MNYKZSCPFPIMQQ-MPKXYMLHSA-N 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N Cl[P] Chemical compound Cl[P] OKSUCCKLAIZTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1C1=C2CNC(C2=C(C=C1)C=1NC(=CN1)C)=O)NC(=O)NC1=C(C=C(C=C1F)F)F MWHHJYUHCZWSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
производным, замещенным у карбоксильной группы. Замещенными у карбоксильной группы производными соединени U могут быть такие соли, как магниева , кальциева соль триэтиламина и т.д., такие эфиры как метиловый, этиловый,пропиловый, бутиловый, амиловый, триметилсилиловый , 2-мезидэтиловый, 2-йодэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, бензиловый, 4-метоксибензиловый, 4-нитробензиловый , фенациловый, фенэтиловый, тритиловый , дифенилметиловый, бис-(метокси фенил) -метиловый, 3,4-диметоксибензиловый , (1-циклопропил)-этиловый этинилоБЫй , 4-окси.-3,5-ди-трет.-бутилбензиловый и т.д., активированный ами ангидрид кислоты, галоидангидрид и т.п. Замещенные у аминогруппы производные соединени Д могут представл ть собой продукты реакции соединени 1 и такого снлилпроизводного, как бис- (триметилсилил)-ацетамид и т.п. Реакционноспособными производными замещенными у карбоксильной группы замещенного фенилглицидина формулы IJJ могут Ьыть галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активи рованный сложный эфир и т.п. , Реалсцию обычно ведут в таком раст ворителе, как ацетон, диоксан, адето нитрил, хлороформ, хлористый метилен хлористый этилен, тетрагидрофуран, этилацетат, диметилформамид, пиридин или другой органический растворитель инертный в услови х реакции. Гидрофильные растворители .из указанных вы ше можно примен ть в смеси с водой. Когда замещенный фенилглицин формулы Ш примен етс в форме свободной кислоты или соли, реакцию ведут предпочтигельно в присутствии такого конденсирующего агента, как М,Н-дициклогексика рбодиимид , N -циклогекси -.N -морфолиноэтилкарбодиимид, N -ци клогексил- N -(4-диэтиламиноциклогек сил)-карбодиимид, N, N -диэтилкарбодиимид , М/ N -диизопропилкарбодиимид, N -ЭТИЛ- N -(2-диметиламинопропил)-карбодиимид , N, N-карбонилди-(2-метилимидазол ), пентаметиленкетен- -циклогексила .шн, дифенилкетен- N ;;7Циклогексиламин , алкоксиацетилен-1-алкоксн-1-хлорэтилен , триалкилфос фит, этилполифосфат, изопропилполифосфат , хлорокись фосфора, треххлори тый фосфор, хлористый тионил, хлорис тый оксалил, трифенилфосфин, соль 2-этил-7-оксибензоксазолин, внутримолекул рна соль гидроокиси 2-этил 5- (метасульфофенил)-изоксазоли , хл ристый днметИламмоний и т.п. Можно также примен ть соль замещенного фенилглицина формулы Ш в виде соли щелочного или щелочноземельного мета ла, аГ|«4ОНИ , и такого органического основани , как триметиламин, дициклогексиламин и т.д. Реакцию можно вести в присутствии такого основани , как бикарбонат щелочного металла, N, N -диалкилбензиламина, пиридина и т.п. Когда основание или конденсирующий агент представл ет собой жидкость, то его можно примен ть в качестве растворител . Температура реакции не ограничена, и обычно реакцию ведут при охлаждении или при комнатной температуре. Некоторые группы, защищающие аминогруппу , представленные X в формуле замещенного фенилглицина формулы Щ , удал ть во врем реакции или при последующей обработке и получать непосредственно целевые соединени формулы I , имеющие свободную аминогруппу . Когда продукт реакции имеет защищенную аминогруппу, защитную группу можно удал ть, примен соответствующую реакцию. Реакцию удалени аминозащитной группы можно осуществл ть обычными способами , например, разложением кислотой, восстановлением с помощью катализатора и т.п. в зависимости от вида защитной группы. Осадок, образующийс во врем реакции , выдел ют из реакционной смеси обычным способом и продукт реакции очищают, например, перекристаллизацией из подход щего растворител или смеси растворителей. Предлагаемое соединение можно превращать в соли взаимодействием с гидроокисью , бикарбонатом или к.арбонатом щелочного металла или с органическими основани ми, предпочтительными вл ютс натриевые соли. Предпочтительный способ получени солей состоит в растворении кислоты в растворителе , в котором соль не раствор етс . К полученному раствору добавл ют раствор образующего соль соединени или основани ,, В результате этого в осадок выпадает соль. П р и.м е р 1. 2,97 г Н -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-метокси-4-оксифечил )-глицина и 1,01 г триэтиламина добавл ют к 50 мл хлористого метилена и смесь охлаждают до-10 - . К этой смеси добавл ют при перемешивании раствор 1,17 г хлористого пивалоила в 5 мл хлористого метилена и смесь перемешивают при температуре от О до в течение 2 часов. После охлаждени до -20°С к полученной смеси добавл ют за один прием раствор 3,34 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового .эфира 7-а лин-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,94 г 2,6-лутидина в 30 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 1,5 часа при -10°С и 1час пр комнатной температуре. После удалени растворител из реакционной омеси при пониженном давлении к остатку добавл ют 80 этилацетата и 80 мл серной кислоты и смесь взбалтьовают, Этилацетатный сло.1 отдел ют и промывают 40 мл 5%-ной серной кислотой, на сьвценным водным раствором хлористого натри , три разапо 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , и, наконец, один раз насыщенныгл водным раствором хлористого натри . Раст вор высушивают сульфатом магни , обрабатывают активированным углем, удал ют растворитель при пониженном давлении , полученный остаток измельчают в диизопропиловом эфире и получают 4,86 г порошка. Порошок очищают на хроматографической колонке с 120 г силикагел с применением смеси бензол ацетон 5;1 дл элюировани . Получают 3,58 г 2,2,2-трихлорэтиловый эфир -трет.бутоксикарбонил- 5 -2-(3-метокси-4-оксифенил )-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. И.К.(нуйол): 3370, 1788, 1583,1740см H.M.P.ffCDCe ; 1,41 (9Н,с), 2,,с 3,30 (2Н, АВ-кв), 3,83 ЗН,с}, 4,88 (2Н, ЛВ-кв) , 4,94 (1Н, § :i 4 гц) , 5,15 (1Н, Д, ГЦ), 5,6-5,0 (ЗН,м) , 6,8-7,1 (ЗН,м). Пример 2. 3,35 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- t N трет.буток сикарбонил- Э -2-(З-метокси-4-оксифенил )-глицинамидj-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты (3,25 г), полученного , как описано в примере 1, 3 г цинкового порошка и 3 мл лед ной уксусной кислоты добавл ют к 30 мл диме тилформамида и смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 часа.. Фильтрат этой реакционной смеси добав л ют при перемешивании к смеси 60 мл этилацетата и 60 мл 3%-ной сол ной кислоты. После тщательного смещени отдел ют этилацетатньай слой, который промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают над сул фатом магни и концентрируют при пони женном давлении. Получают 2,31 г 7-f N -трет.бутоксикарбонил- В -2-(3-метокси-4-оксифенил )-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. И.К.(нуйрл: 3350,1780,1700,1518 см Я.М.Р. d 1,38 {9Н,с), (ЗН,с), 3,4 ( 2Н, 4 В-кв), 3,78 (ЗН,с}, 4,99 .(1Н, д-,а«4,5гц), 5,21 (lH,g-, 3 8 Ц) , 5,62 (lH,tf,A3 4 ГЦ , 7гц), 6,6-7,2 (4Н,м) , 8,93 (lH,g-, J9 ГЦ). П ри м е р 3. 3,43 г -трет, бутоксикарбонил- D -2-(З-метокси-47 , -оксифенил)-глицинамидЗ-З-метил-31цефем-4-карбоновой кислоты, полученной , как описано в примерах 1 и 2, до бавл ют к муравьиной кислоте и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После удалени муравьиной кислоты при пониженном давле нии остаток растирают в порошок в эфи ре и добавл ют к нему 20 мл 5%-ного водного раствора ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают 30минут, а затем фильтруют и получают порошок светложелтого цвета. Этот шорошок промывают последовательно ацетонитрилом и эфиром, высушивают. Получают 7- D -2- (З-метокси-4-окси-фенил)-глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 183-185 С Тразл,). , . И,К.(нуйол):2500,3500,1775,1697,1570см ;м.P.,lO (ЗН,с) , 3,36(2Н, ДВ-кв), 3,93-{ЗН,с), 5,08 {1Н,д,4гц) 5,32 (1Н,с), 4,70 (1Н,д,), 7,07 ,3 {ЗН,м). У.Ф. Я (рН 6,4, фосфатный буфер) 237 м , Е 274 Я (рН 6,4, фосфатный буфер) 266 MXJ, Е 193 П е р 4. 2,97. г, N -трет бутоксикарбонил-ВЬ -2-(3-мeтoкcи-4-oкcифeнил )-глицинa и 1,11 г триэтиламин добавл ют к 25 мл .тетрагидрофурана, смесь охлаждают до и добавл ют раствор 1,36 г хлористого пивалоила в 5 МП тетрагидрофурана, перемешивают при 10 мин. К полученной смеси добавл ют за один прием при перемешиваНИИ раствор 2,14 г 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,01 г триэтаноламина в 30 мл.50%-ного водного ацетона при 0®С и перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре, После удалени при пониженном давлении органического растворител из реакционной смеси к остатку добавл ют 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри и 50 мл этилацетата. При добавлении 10%-ной сол ной кислйты до рН 2 водного сло , отдел ют ацетатный слой. Водный слой дважды (50мп) экстрагируют этилацетатом и полученный экстракт объедин ют с ранее полученным этилацетатным раствором. После сушки раствора над сульфатом магни удал ют этилацетат при пониженном давлении . Остаток измельчают до порошко,образного состо ни в диизопропиловом эфире. Получают 3 г -трет.бутоксикарбонил- BU -2-(3-метокси-4-оксифенил )-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 127-130 С (разл.). И.К.{нуйол) 3350, 2650, 1770, 1718, 1695, 1680, 1518, 1275, 1250, 1160, 1055, 1032, 860, 782, 720 см Пример5.2,0 г -трет. бутоксикарбонил-UU -2-(З-метокси-4-оксифенил ) -глицинамид}- 3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной , как описано в примере 4, раствор ют в 20 мл муравьиной кислоты и раствор перемешивают 4 часа при 40°С. После удалени из раствора муравьиной кислоты при пониженном давлении, остаток измельчают в порошок в ацетонитриле. этот порошок добавл ют при растирании стекл нной палочкой к 10%-ному водно му ацетонитрилу, а затем фильтруют. Полученный порошок промывают ацетони тр лом и эфирюм, высушивают. Получаю 1,1 г )L -2-(З-метокси-4-оксифенил )-глицинамидЗ 3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 193-197 (разл.). И.К.(нуйол): 1760, 1690 см. У.Ф.А(рН 6,4 фосфатный буфер) 237м Е 275 мАке ( 6,4 фосфатный буфер) 2б5,5 м/, Е «189. Примере. 5 гЫ -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-нитро-4-оксифенил -глицина раствор ют в 100 мл безводного хлористого метилена. К раствору добавл ют 1,9 г 2,6-лутидина и смесь охлаждают до 10 - -15°С. К этой смеси по капл м добавл ют 1,9 г хлористо го пивалоила и смесь перемешивают 3 ч са при . Затем к этой смеси добавл ют за один прием раствор, полученный прт; добавлении 10 мл бис-триметилсилил-ацетамида к суспензии 3,4 7-амине-3-метил 3-цефем-4-карбоновой кислоты и 50 мл хлористого метилена и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа, а затем еще 3 ча са при температуре от -10 до -15 С. После удалени растворител при пониженном давлении к остатку добавл ю этилацетат и 5%-ную серную кислоту и отдел ют этилацета .ный слой, к которому добавл ют водный раствор бикарбоната натри и отдел ют водный слой Этот слой подкисл ют серной кислотен и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают последо вательно водой и водным насыщенным раствором хлористого натри , высушивают нал сульфатом магни и после уд лени растворител при пониженном да лении получают порошок 7-Г -трет. бутоксикарбонил- D -2-(З-нитро-4-оксифенил )-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 150-155с (разл.). И.К.СнуйСл): 1755, 1700, 1690,1670см Я.М.Р.(УТ)М50 1,40 (9Н,с), 2,03 {ЗН,с), 3,38 (2Н, широк.с), 4,99 (1Н д,), 5,32 (1Н,д, 3«8,5 ГЦ), , f,60 (H,g-,A 3 5,8 ГЦ)-, 7,10 (1Н, А 7,2-7,55 (1Н,м), 7,65 {lH,g-, g- 3 2 ,0 , 8,0 ГЦ), 8,05 (1Н,А а 2 гц), 9,13 (1Н, А, 3 9 ГЦ) . Пример7. 5 г 7-IN -трет. бутоксикарбонил- 1) -2-(З-нитро-4-оксифенил )-глицинамид -3-метил-3-цефем -4-карбоновой кислоты, полученной ка описано в примере 6, раствор ют в 40 муравьиной кислоты и раствор перемеши ают при комнатной температуре 4,5 часа. После удалени растворител при пониженном давлении остаток измельчают до порошкообразного состо и в эфире, фильтруют и получают по рошок, который промывают последовательно эфиоомг этилацетатом и ацетонитрилом , а затем суспендируют в 40мл ацетонитриле. К суспензии добавл ют при перемешивании 4 мл воды и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 час. Образовавшиес кристаллы отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, высушивают. Получают 2,64 г -2-{З-нитро-4-оксифенил )-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 170-172 С (разл.). И.К.(нуйол): 3200, 1763, 1702, 1628, 1546 см . H.M.P.DjOtCES : 2,15 (ЗН,с), 3,4 (2Н, А, 3 4 ГЦ) , 5,13 (1Н,А , 3 5 ГЦ) , 5,54 (1Н,с), 5,70 (1Н,А, гц) , 7,38 (1Н,А, 3« 5 ГЦ), 7,91 (lH,A,g-3 2,5, 8,5 гц) , 8,45 (1Н,А,,5 гц),.; У.Ф. (рН 6,4 фосфатный буфер) 242 М(0, Е- 434. .Пример8. К раствору 1 г N -трет .бутоксикарбонил- D -2-(3-нитро-4-оксифенил )-глицина в 20 мл хлористого метилена добавл ют 0,38 г 2,6-лутидина и смесь охлаждают до температуры от -10 до . К этой смеси по капл м добавл ют раствор 0,385 г хлористого дивалоила в 1 мл хлористого метилена и смесьперемешивают 2 час при -20 С. К этой смеси при той же температуре в один прием добавл ют раствор, полученный при добавлении О,64г 2,6-лутидина к суспензии 1,91г пара-толуолсульфоната 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты 20 мл хлористого метилена при охлаждении льдом, и перемешивают в течение 15 минут. Эту смесь продолжают перемешивать 3,5 часа при -20 С, затем удал ют растворитель при пониженном давлении и к остатку добавл ют этилацетат и воду. Отфильтровывают нерастворимые вещества , фильтрат промывают этилацетатом. Получают 0,27 г 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7-L N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-нитро-4-оксифенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. После фильтровани продукта этилацетатный слой и этилацетат, использованный дл промывки, объедин ют, промывают 5%-ной сол ной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водой, высушивают над сульфатом магни и удал ют растворитель при пониженном давлении. Полученный гелеобразный остаток промывают эфиром. Получают 1,09 г целевого продукта. Общий выход 1,36 г. И.К.(нуйол): 3320, 3270, 1775, 1735, 1685, 1665, 1630 см Я.М.Р.УТ),40 (9Н,с) , 2,10 () , -3,49 (2Н, широк.с), 5,05 (2Н, АВ-кв) , 5,07 (1Н, А а 4,5 гц) , 5,35 (1Н,А , ГЦ), 5,69 (lH,g-,g-, ,5 гц. 8,0 ГЦ), 7,10 (1Н,.А, ,5 гц) , 7,27 ,5 (1Н,м), 7,63 (1Н,А,д, ,0, 8,5 ГЦ), 8,04 (1Н,.Д/ 3 2 гц) , 9,2 (1Н,А, D 8 ГЦ). ПримерЭ. К суспензии 3820 мг гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефемг-4-карбоновой кислоты в 50 мп безводного хлористого метилена по капл м добавл ют 810 мг триэтиламина и 245 мг N,N -диметиланилина при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 м нут. 3440 мг Б - N -трет.бутоксикарбонил-2- (3-мезиламинофенил)-глицина, 1010 мг триэткламина и 4 капли Н,М-ди метилбензиламина добавл ют к 50 мл безводного хлористого метилена и смес перемешивают при охлаждении льдом. К этой смеси по капл м в течение 10 мин .добавл ют раствор 1085 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 мл безводного хлористого метилена при температуре в пределах от -25 до -30° Всю смесь перемешивают при этой температуре 15 минут, а затем к ней добавл ют в один прием ранее полученную смесь, охлажденную до -15°С. Полученную смесь перемешивают при температуре от -25до 4 часа, и промывают последовательно водой, 3%-ной сол ной кислотой и водой. Отделенный органическуй слой.промывают 3%-ным водным раствором бикарбоната натри и водой и высушивают. После удалени хлористо го метилена при пониженном давлении остаток раствор ют в 10 мл этилацетата , К раствору добавл ют эфир и образовавшиес кристаллы отфильтровывают. Получают 4195 мг 2,2,2-трихлорэтилового эфира - N -трет.бутоксикарбонил-2-{3-мезиламинофенил )-глицин амид -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 204-205с (разл.), 3985мг полученного таким образом 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-ГН -трет .бутоксикарбонил- В -2-(3-мези тиламинофениЛ)-глицинамидЗ-3-метил-3-цефем-4-карбЬновой кислоты раствор ют в 17 мл дйметйлформамида. К раст вору при перемешивании и охлаждении льде добавл ют 5,0 мл уксусной кисло ты и 3985 мг цинкового порошка и смесь перемешивают при указанной-температуре 2 часа. После удалени фильт рованием нерастворимых веществ фильтрат промывают 3 мм дйметйлформамида. Промывную жидкость и ранее полученный фильтрат объедин ют и добавл ют к 100 5%-ной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Затем добавл ют 50 мл воды и полученную смесь экстрагируют трижды 50 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, трижды экстрагируют 50 мл 5%ного водного раствора бикарбоната натри и водный слой подкисл ют сол ной I кислотой, Водный раствор снова экстра гируют этилацетатом, экстракт промывают водой и высушивают. После удалени растворител пониженном давлении остаток раствор ют в 10 мл эт лацетата . Раствор выдерживают при комнатной температуре 1 час и добавл ют к нему эфир. Получают 2687 кристаллов 7-1N-трет .бутоксикарбонил- D -2-(3-мётиламинофенил )-глицинамидЗ-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 187189С (разл.). При м ер 10. К суспензии 26,8 г гидрохлорида 2,2,2- трихлорэтилового эфира7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты а 500 мл безводного хлористого метилена добавл ют при охлаждении льдом раствор 7 г триэтиламина и 25 мл безводного хлористого метилена и раствор 2,14 г 2,6-лутидина в хлористом метилене. Затем постепеннй добавл ют 26,0 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-метиламинофенил)-глицина, 15 г дициклогексилкарбодиимида и смесь перемет ивают при охлаждении льдом 1,5 часа. После удалени фильтрованием нерастворимых веществ фильтрат промывают 4 раза 100 мл охлажденной льдом 5%-ной сол ной кислоты; один раз водой, три раза 10%-ным водным раствором бикарбоната иатри и один раз насыщенным водндал раствором хлористого натри , а затем высушивают над сульфатом магни . Раствор обрабатывают активированным углем и удал ют растворитель при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 100 мл этилацетата и раствор вьщерживают при комнатной температуре 16 час. Образовавшиес кристаллы отфильтровывают . Получают 31,3 г в форме бесцветных пластинрк 2,2,2-трихлорэтил вого эфира 7-ГМ -трет.бутоксикарбонил- Б -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамид - 3 -метил-3-цефем- 4 -карбоновой кислоты, т,пл. 189-191°С (разл.), 12,01 г полученного эфира раствор ют в 40 мл дйметйлформамида. К раствору последовательно добавл ют при охлаждении льдом 15 мл лед ной уксусной кислоты и 12 г цинкового порошка и смесь перемешивают при той же температуре 1 час. После окончани реакции нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают этилацетатом. Фильтрат к промывную жидкость выливают в 300 мл 3%-ной сол ной кислоты при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют три раза 150 мл этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают водой и снова экстрагируют три раза 150 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . Водный раствор промывают этилацетатом и при добавлении 10%-ной сол ной кислоты устанавливают рН 2. Полученный продукт экстрагируют три раза 150 мл этилацетата . Экстракт промывают водой, высу (инвают над сульфатом магни и удал ют растворитель при пониженном давлении. Полученные кристаллы промывают этилацетатом и. эфиром. Получают 8,38 г 7- N -трет.бутоксикарбонил- D -2-(3-мезиламинофенил )-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 188-189°С (разл.). И.К. (нуйол): .3330, 3290, 3240, 1769, 1720, 1690, 1668, 1524, 1308, 1220, 1146, 912, 890, 772 см. fi.M.P.cfDMSOdj, : 1,40 (9Н,с), 2,00 (ЗН,с), 2,99 (ЗН,С), 3,37 (2Н, широк.с 4,96- (1Н, А 4,4 ГЦ), 5,30 (1Н, ши рок, А 3 8гц), 5,63 (1Н,АД, 3 ГЦ) 6,0-7,50 (4Н,м). 8,28 г полученной таким образом ки лоты добавл ют к 140 мл муравьиной кислоты при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температур 1,5 часа. После удалени муравьиной кислоты при и пониженном давлени остаток раствор ют в 30 мл 5%-ной сол ной кислоты, раствор промывают 20 м этилацетатсм, обрабатывают активированным углем и добавл ют к нему 10%ный водный раствор гидроокиси натри до рН 2. Образовавшиес кристаллы отфильтровывают, промывают водой, высушивают . Получают 6,18 г -{3-меэиламинофенил )-глицинамид -3-метил -З-цефем-4-карбоновую кислоту, т.пл. 199-199, (разл.). э +131 (С 1, о,1н. нее ), У.ФЛмАкс (РН 6,4 фосфатный буфер) 263,5м Е 172., АЛА.КС (рН 6,4 фосфорный буфер) 228м ,0, Е 299. Я.М.Р.с D O+DCb; 2,08 {ЗН,с) , 3,19 (ЗН,с), 3,21, 3,44 (2Н, АВ-кв Л« 18гц 5,04 (1Н, А, 3 5 ГЦ) , 5,37 {1Н,с) , 5,6 ( 1Н, А, 3 5 ГЦ), 7,4-7,67 {4Н,м). И.К.(нуйол): 3610, 3510, 3330, 1750, 1700, 1600, 1526, 1380, 1366, 1328см Пр и м е р 11. Раствор 1,32 г эти лового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл безводного хлористого метилена охлаждают до . К этому раство ру по капл м в течение Ю минут добавл ют раствор 4,4 г N -трет.буток сикарбонил- В -2(3-этансульфамидофеНил )-глицина и 1,22 г триэт ламина в. 20 мл хлористого метилена и 2 капли К, N -диметидбензиламина.. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 час. . . . . 3,82 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,9 г триэтиламина и 0,1 N( N -бис- (триметилсилил-.) -ацетоамида раствор ют в 40 мл безводного хлористого метилена. Этот раствор по капл добавл ют в течение 10 мин к ранее по лученной смеси при -15°С. Полученный перемечшвают при той же темпе ратуре 2 часа, затем дважды промывают 2%-ной сол ной кислотой, водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . После удалени растворител при пониженном давлении остаток измельчают до порошкообразного состо ни в небольшом количестве этанола. Получают 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 7- N -трет, бутоксикарбонил- D -2-(З-этансульфами дофенил)-глицинамид -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. . И.К.(нуйол): 3400, 3230, 1762, 1735, 1690 см Я.М.Р. : 1,28 (ЗН, т, 3 « 7 гц) , 1,38 (9Н,с), 2,16 (ЗН,с), 2,75-3,50 (Н,м) , 4,82, 4,92 (2Н, АВ-кв, ), 4,95 (1Н, д, 3 5 ГЦ), 5,24, (1Н, д, 3 6 ГЦ), 5,81 (1Н, д,Д, ГЦ, а8 ГЦ), 7,25 (4Н,с). 4,2 г полученного эфира раствор ют в смеси 15 мл безводного диметилформамида и 45 мл уксусной кислоты. К раствору добавл ют при-охлаждении льдом . 3,6 г цинкового порошка и смесь перемешивают 2 часа. Затем фильтрованием отдел ют цинковый порошок, фильтрат выливают в смесь 40 мл сол ной кислоты и 40 мл этилацётата, а затем отдел ют этилацетатный слой. Водный слой дополнительно экстрагируют 20 мл этилацётата. Этилацетатный слой и экстракт объедин ют, промывают 20 мл 2%ной сол ной кислоты и 20 мл насыщенного водного раствора хлористого натри и высушивают над сульфатом магни . После удалени растворител при пониженном давлении остаток промывают диизопропиловым эфиром. Получают в виде маслообразного продукта 3,2 г -трет.бутоксикарбонил- Б -2-(3-этинсульфамидофенил )-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты.И .К. (пленка): 3300, 1765, 1700 Я.М.Р. : 1,22 (ЗН, т, ,5 ГЦ) , 2,09 (ЗН,с), 2,75-3,75 (4Н,м), 4,96 ( 1Н, д, 34,5 ГЦ), 5,26 (1Н,с), 5,67 ( 1Н, д, ,5 ГЦ), 7,25 .(4Н,с). Раствор 3,1 г полученной 7-1 -трет .бутоксикарбонил- D -2-3-этинсульфамидофенил )-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл муравьиной кислоты перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Затем из раствора удал ют муравьиную кислоту при комнатной температуре и пониженном давлении. Остаток растирают в порошок в эфире и отфильтровывают. Этот порошок добавл ют к 20 мл 10%-ного водного раствора ацетонитрила, перемеищвают в течение 1 часа при охлаждеНИИ льдом и образовавшиес кристаллы отфильтровывают. Получают 1,7 г 7-)-2- (3-этансульфамидофенил)-глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбаминовой кисоты в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 179-182 С (разл.). 1и.К. (нуйол) : 1770, 1695, 1600 смЛ H.M.P. NcKHCO,: i,29 (ЗН, Т, 2 7,5 ГЦ), 1,90 (ЗН,с), 2,75-3,67 (4Н м) , 4,96 (1Н, д, 3- 4,5 ГЦ), 5,25 {1Н,с), 5,59 (1Н, д, J 4,5 ГЦ), 7, (4Н,с). Пример12, 1г 2,2,2-трихлор зтилового эфира 7- N -трет.бутоксикарбонил- Л -2-(3 мезиламинофенил)-глицинамид 3-метил-3-цефем-4-карбо новой кислоты добавл ют к 20 мл охлажденной льдом муравьиной киолоты и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 часа. После удалени му равьиной кислоты при пониженном давлении к маслообразному остатку добавл ют воду. При добавлении и охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натри устанавливают рН8-9. Образовавшиес кристаллы отфильтровывают и высушивают над п тиокисью фосфора. Получают 0,78 г 2,2,2 -трихлорэтилового эфира -2-(3-мезиламинофенил )-глицинамид -3-метил -З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 107-ИО°С (разл.). И.К.(нуйол): 3350, 1785, 1740, l685cм Пример 13. К суспензии 5,9 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилйвого эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-.4-карбоновой кислоты в 100 мл хлористого метилена добавл ют раствор 1,55 г три этиламина в 10 мл хлористого метилена и раствор 0,16 г 2,6-лутидина в 10 мл хлористого метилена. К полученному раствору при охлаждении льдом добавл ют 5,8 г N -трет.бутоксикарбонил- 13 -2-(4-мезиламинофенил)-глицина и 3,5 г дициклогексилкарбодиимида. Смес перемешивают при той же температуре 3 часа, а затем профильтровывают, Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавл ют 200 мл этилацетата. Эту смесь промывают по следовательно 5%-ной сол ной кислотой водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водой, су1лат и концентрируют раствор. Получают 10,8З 2,2,2-трихлорэтилового эфира -трет .бутоксикарбонил- D -2-(мезилами нофенил)-глицинамид -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты; пл, 129-136, ( разл..) .. И.К. (нуйол) : 3.290 , 1770 , 1680 см . Я.М,Р.:С1)Сез : 1,43 (9Н,с), 2,20 (ЗН,с), 3,32 (2Н, АВ-кв), 4,8-5,0 (ЗН,м), 5,2-6,6 (ЗН,м), 7,0-7,7 (4Н,м Г7,9 (1Н, широк.с) . 12,5 мл уксусной кислоты и 10 г цинкового порошка добавл ют при охлаждении льдом к раствору 10 г 2,2/2-трихлорэтилового эфира 7- N -трет, бутоксикарбонил-I) -2-(4-мезиламинофенил )-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 33 мл диметил формамида. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, а затем фильтруют, фильтрат добавл ют к 100 мл смеси 5%-ной сол ной кислоты, 50 мл лед ной воды и 100 мл этилацетата и экстрагируют трижды 100 мл этилацетата. Экстракт дважды экстрагируют 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . Водный слой промывают зтилацетатом, добавл ют к нему 10%-ную сол ную киолоту до рН 2 и экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают водой и высушивают , затем удал ют растворитель при пониженном давлении. Получают 7,8 г -трет.бутоксикарбонил-D° -2-(4-мезиламинофенил)-глицинамид}-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 180-200°С (разл.). И.К.(нуйол): 3300, 1770, 1710 (плечо), 1695, 1680 . Я.М.Р.( Зб : 1,40.(9Н,с), 2,02 (ЗК,с), 2,95 (ЗН,с), 3,2-3,7 (2Н,м), 4,97 (1Н,д), 5,2-5,8 (2Н,м), 7,30 (4Н, АВ-кв). 4,6 г -трет.бутоксикарбонил- Ъ -2(4-мезиламинофенил)-глицинамид|-3-мет1Ш-3-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют к 70 мл муравьиной кислоты при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивают при той же температуре 2 часа , а затем концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавл ют воду . Водную смесь промывают этилацетатом , добавл ют к ней водный раствор бикарбоната натри до рН 6, выпаривают до половины первоначального объема, абсорбируют на 460 г смолы Амберлайт ХАД-2, предварительно промытой етанолом и водой, и элюируют водой и ме-. танолом. Элюат концентрируют, фильтруют образовавшиес кристаллы и промывают их метанолом. Получают 2,1 г -2(4-мезиламинофенил)-глицинамидЗ-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 205-207 0 (разл.). И.К.(нуйол): 3175, 1760, 1670 см. H.M.P.dD.Oa : 1,80 (ЗН,с), 3,05 (ЗН,с) , 3,15 (2Н, АВ-кв), 4у85 (1Н, д), 5,12 (1Н,с), 5,54 (1Н,Д), 7,35 (4Н, АВ-кв). Приме р.14. 2,066 г N -трет, бутоксикарбонил-.и -2- (3-мeзилaминoфet) НИЛ)-глицина, 0,606 Р триэтиламина и 15 мл N, N -диметилбензиламина добавл ют к 20 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают до температуры в пределах от -10 до . К этой смеси при той же температуре по капл м добавл ют в течение 2 мин раствор 0,820 г изобутиловогр эфира хлормуравьиной кислоты в 10 МП тетрагидрофурана и перемешивают при той же температуре 30 мин., 1,070 г 7-амино-3-метил-3-цефем-4карбоновой кислоты и 0,581 г триэтиламина добавл ют к 30 мл 50%-ного водного раствора тетрагидрофурана при охлаждении льдом. Этот раствор в один прием добавл ют к ранее полученной смеси, охлажденной до -€°С. Полученную- смесь перемешивают в течение ча с.а при охлаждении льдом и в течение 5 час при комнатной температуре, после чего удсщ ют тетрагидрофуран при пониженном давлении. К остатку добавл ют 15 мл насыщенного- водного раствора 6и .карбоната натри и полученный водный раствор прсфйлвают дважды 10 мл этилацетата . Проливную жидкость экстрагируют 10 МП насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Водный экстракт объедин ют с полученным ранее водным раствором и добавл ют 30 мл этилацетата . Добавлением 10 %-нрй сол ной кислоты устанавливают рн 2. Водный слой и этилацетатный слой тщательно смешивают при взбаЛтБгеан и и фильтруют. От делив этилацетатный слой, годный слой дважды экстрагируют 20 мл этилацетата Этот экстракт и ранее полученный этилацетатный слой объедин ют и промывают 10-мл воды, промывную воду дважды экстрагируют 5 мл этилацетата и полученный экстракт объедин ют с этилацетат-ным раствором, полученным ранее. Смешанный раствор промывают 10 мл насыщенного водного раствора хлористого натри , высушивают над сульфатом магни , обрабатывают активированным углем и после удалени растворител получают 3,47 г пастообразного остатка. 3,42 г этого остатка добавл ют к 30 мл безвод ного эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час. Образовавшиес кристаллы высушивают. Получают 2г326 г ,Н -трет.бутоксикарбонил- В -2-(З-мезиламинофенйл)-гли цинамид -3-метил-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. (разл.). ) 57°(С-1, метанол). Пример 15. N.-трет.бутоксикарбонил- В -2-СЗ-мезиламинофенил)-глицина и 1,01 г триэтиламина раствор ют в 25 мл безводного хлористого ме тилена. Этот, раствор по капл м в течение 5мин добавл ют к раствору 1,36г изобутилового эфира хлормурэвьиной кислоты в 35 мл безводного хлористого метилена при температуре в пределах от -10 до -15 С и перемеишвают при той же температуре 15 мин. 3,5 г N,N -бис-(триметилсилил)- . ацетамида раствор ют в суспензии 3,44 7-амино-З- (5-Л5етил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой ки . лоты в 30 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь по капл м добавл ют к ранее приготовленному раст вору смешанного ангидрида при -15 С и перемешивают при той же температуре 1,5 часа, а затем при еще 3 часа Полученную смесь промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой, высушивают и удал ют растворитель. Маслообразный : остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем при элюировании хлороформом. Получают 3,8 г маслообразной 7г N -трет.бутоксикарбонил-D- .2- {3-мезиламинофенил) -глицинамид -3- (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. И.К. (пленка): 3300, 1780, 1728, 1685, 1670 см-. 2,23 г этой кислоты раствор ют в 35 мл муравьиной кислоты и перемешивают 4 часа при 18-20 с. Полученную смесь измельчают до порошкообразного состо ни в этилацетате, фильтруют и получают 1,95 г -2-(3-меэиламинофенил )-глидинамидЗ-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил )-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Этот продукт добавл ют к 30 мл ацетона, перемешивают 1 час при 15-20®С, выдерживают в спокойном состо нии и отдел ют декантацией надосадочный слой. К остатку добавл ют 30 МП ацетона и смесь перемешивают 3 часа при 15-20 С, а затем отфильтровывают осадок, который промывают ацетоном и эфиром. Получают чистый целевой продукт в виде светло-желтого порошка.( И.К.(нуйол): 1765, 1690, 1605 см . Я.Н..Ъ О-йИ : 2,97 (ЗН,с), 3,01 (ЗН,с), 3,38, 3,78 (2Н,.АВ-кв,) , 4,26, 4,47 (2Н, АВ-кв, гц), 5,12 (1Н, д, а « 4 ГЦ), 5,35 {1Н,с), 5,71 (1Н, д, J 4 ГЦ). При м е р 16. 2,0 г дициклогексилкарбодиимида добавл ют при перемешивании и охлаждении льдом к раствору 5,2 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2- (З-мезиламин-4-оксифенил)-глицина. 5,52 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,74 г 2,6-лутидина в 180 мл безводного хлористого метилена. Полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 час, а затем при комнатной температуре еще 3 часа , отфильтровывают нерастворимый продукт , фильтрат конденсируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат и с помощью фосфорной кислоты устанавливают рН 2. Затем отдел ют этилацетатный слой, промывают его водой и высушивают над сульфатом магни . После удалени из раствора этилацетата остаток измельчают в изопропилсаом эфире до порошкообразного состо ни и получают 6,75 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира -трет.бутоксикарбонил- I) -2-(З-мезиламин-4-оксифенил )-глицинамидЗ-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата; т.пл. 185-188,5°С (разл.). И.К.(нуйол): 1766 см Я.М.Р. i40 (9Н,с) , 2,16 СЗН,с), 3,01 (ЗН,с), 3,34,3,59 (2Н, . АВ-кв, 0 18 ГЦ), 4,87, 5,07 (2Н, АВ-кв, ,5 ГЦ), 5,07 (1Н, д, 3 4,5 ГЦ), 5,35 1Н, Д, а 8 ГЦ), 5,80 (1Н, Д, Л 4,5 ГЦ), 6,3-6,5 (1Н,м),.
17 6,90 (IH, д, 3- 8 ГЦ), 7,20 (IH, д, 3 2 ГЦ) , 7,52 (111, д, 3 2 ГЦ) , 8,0-8,3 (2Н,м). 3,5мл уксусной кислоты и 2,6г цинкового порошка добавл ют при охлаждеНИИ льдом к раствору 3,0 г 2/2,2-трихлорэтилового эфира -трет.бутоксикарбонил- D -2-(З-мезиламин-4-оксифенил )глицинамид -3-метил-3цефем-4-карбоновой кислоты в 9 мл диметилформамида. Смесь перемешивают при той же температуре 40 минут. После окончани реакции цинковую пыль от фильтровывают, промывают небольшим ко личеством диметилформамида, а затем фильтрат и промывную жидкость объедин ют . К смеси добавл ют этилацетат и разбавленную фосфорную кислоту и отдел ют этилацетатный слой. Экстракт промывают водой и экстрагируют водным раствором бикарбоната натри . Водный раствор подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магни , а затем удал ют растворитель при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают порошкообразную 7-j N-трет .бутоксикарбонил- D -2-(3-мезиламин-4-оксифенил )глицинамид -3-метил -З-цефем-4-карбоновую кислоту. И.К.(нуйол): 1765 . H.M.P.DjO.-tNoHCOj. 1,40 (9Н,с) , 1,90 ( ЗН,с), 3,05 (ЗН,с), 3,00, 3,39 (2Н, АВ-кв, 3 18 ГЦ), 4,90 (1Н, Д, 3 4,5 ГЦ), 5,08 (1Я,с), 5,52 (1Н, д, . 3 4,5 ГЦ), 6,8,7,4 (ЗН,м). Раствор 1,45 г 7- N -трет.бутокси карбонил- D -2-(З-мезиламин-4-оксифенил )-глицинaмид -3-мeтил-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты в 6 мл муравьиной кислоты перемешивают 1,5 часа при 40°С. После окончани реакции удал ют муравьиную кислоту при пониженном дав лении и к остатку при перемешивании добавл ют 30 мл ацетонитрила и 0,5 мл воды и смесь перемешивают 30 минут. Образовавшийс порошок фильтруют, про мывают ацетонитрилом и эфиром и получают 1,13 г -2-(3-мезиламин-4-6к сифенил)-глицинамид -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 186-192 (разл.). И.К. (нуйол): 1760 см . Я.М.Р.ЗЧ)20 i-nct : 2,12 (ЗН,с), 3,20 ( ЗН,с), 3,25, 3,50 (2Н, АВ-кв, 5,09 (1Н, Д, 3« 4,5 ГЦ), 5,33 (1Н,С) 5,66 (1Н, Д, ,5 ГЦ), 7,15 (1Н, Д, 3« 8 ГЦ), 7,40 (1Н, д,д, 32 гц), 7,53 (1Н, д, 3 2 ГЦ). Пример 17. Раствор 140 мг три этиламина в 5 мл хлористого метилена и 15 мл 2,6-лутидина добавл ют к раст вору 540 г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл безводного хлористого метилена при
18 перемешивании и охлаждении льдом, К ЭТОЙ смеси добавл ют при перемешивании и охлаждении льдом раствор 530 мг трет, бутоксикарбонил- 1) -2-(3-этилa шнocyльфaмидoфeнил )-глицинa в 5 мл хлористого метилена. После добавлени 330 мг N, N-дициклогексилкарбодиимида смесь перемешивают при комнатной температуре 3 часа. После удалени фильтрованием нерастворимого продукта фильтрат промывают хлористым метиленом. Фильтрат и промывную жидкость объедин ют и смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавл ют этилацетат и фильтруют нерастворимый продукт. Этилацетатный слой промывают холодной 5%-ной сол ной кислотой, водой , насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насьцценным водным раствором хлористого натри и высушивают . К раствору добавл ют этилацетат и отфильтровывают нерастворимый продукт. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и получают 1,07 г аморфного 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- N -трет.бутоксикарбонил- ТЗ -2-(3-этиламиносульфамидо-г фенил)-глицинамид3-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 70-73 С (разл.). , И.К.(нуйол): 3290, 1770, 1680 см . 1,2 мл уксусной кислоты и 0,96 г цинкового порошка добавл ют при охлаждении льдом к раствору 0,94 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира -трет, бутоксикарбонил- -2-(3-этилам1 но; сульфамидофенил)-глидинaмид -3-мeтил-3-цeфeм-кapбoнoвoй кислоты в 5 мл диметилформамида . Смесь перемешивают при той же температуре I час. Прсле окончани реакции цинковую пыль отфильтровывают , промыЬают этилацетатом и промывную жидкость объедин ют с фильтратом . Полученную смесь выливают в 20 мл 5%-ной сол ной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насьрценным водным раствором хлористого натри и экстрагируют 5%ным водным раствором бикарбоната натри . Водный слой отдел ют, добавл ют к нему 10%-ную сол ную кислоту до рН 1-2 и двазкды экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натри , высушивают , концентрируют при пониженном давлении. Получают 0,68 г аморфного 7- N -трет.бутоксикарбонил-2- (3-этиламиносульфамидофенил)-глицинамид -З-метил З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 122-128 с (разл.). И.К.(нуйол): 3300, 1765, 1690 см . Я.М.Р.ВгО+NaHCOj:i,03 (ЗН,т), 1,40 (9Н,с), 1,93 (с), 2,4-3,5 (4Н,м), 5,0 (1Н, д), 4,30 (1Н,с), 5,60 (JH, д), 7,30 (4Н,м).
Смесь 500 мг 7.I N -трет„бутоксикарбонил- D -2(3 зтиламиносульфамидофенил )-глицин 1мид 3-мехил-3-цефем-4-карбоцовой кислоты и 8 мл муравьиной кислоты перемешивают при комнат- 5 ной температуре 2 часа, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток раствор ют Б.воде. К полученному раствору добавл ют этилацетат и смесь взбалтывают. JQ После концентрировани отделенного вод ного сло к остатку добавл ют 5%-ный ВОДО1ЫЙ раствор гидроокиси натри , адсорбированный на смоле ХАД-2 (фирмы Роом и Гаас) , npoivMsaioT его водой и . элюнрух т метанолом, Метанольный экстракт концентрируют при пониженном давлении и о,статок промывают ацетонитрилом . Получают 350 мг ;2(3- . -этиламиносульфамидофенил)-глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 162-16б°С.
И,К.(нуйол); 3200, 176Q, 1690 см. Я.М.Р.бЧЗгО 1.1,03 (ЗН,Т) , 3,03 (2Н, KB), 3,0 j,45 (2Н, д, д, 3 19 гц), 4,95-{1Н, д), 5,27 (1Н, широк.с), 5,6l25 (1Н,д), 7,30 (4Н,м).
Пример 18. К суспензии 3,61г гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амин-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого ме 30 тилена добавл ют за один прием 0,95 г триэтиламина при 5°С. К этой смеси при перемешивании в течение часа при комнатной температуре добавл ют 3,37 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-3-(3- 35 -метилуреидо-)-фенилглицина и 2,88 г , ,M,N-дициклогексилкарбодиимида. Не ,растворимый продукт отфильтровывают и остаток концентрируют, а затем к нему добавл ют этилацетат. Полученный pacT- Q вор промывают трижды 5%-ной сол ной кислотой., водой, три раза водным раст-teopOM бикарбоната натри , водой и три раза, водным раствором хлористого натри , а затем высушивают и концентри-. руют. Концентрат выдерживают на и образовавшиес кристаллы отфильтровывают . Получают 3,96 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7 { N. -трет.бутоксикарбонил- D -2- 3- (3-мети.луреидо) -фенилЦ-глицинамидо 5-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 152-160 С (разл.).
И.К,(нуйол): 3320, 1782, 1731 см . Я.М.Р.(БМ60 (Зб : 1,42 (9н,с) , 2,08 (ЗН,с), 2,63 {ЗН, д, 3 5 ГЦ) , 3,47 55 (2Н, т, 3 20 ГЦ) , 4,8-5,4 (4Н,м) , 5,95 (1Н, д, ГЦ), 6,7-7,6 (4Н,м), 8,37 (1Н,с), 9,05 (1Н,- д, 3 7 гц) .
5,7 г цинкового порошка и 5,7.мл лед ной уксусной кислоты добавл ют npiT 5®С к раствору 5,7 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-{ N -трет.бутокси- . карбонил- ТЗ -2- З- (3-метилуреидо-) -фенилЗ-глицинамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 57 мл диме- 65
тилформамида. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и фильтруют, к фильтрату добавл ют немного льда, 5%-ной сол ной кислоты и этилацетата. ОтделенньШ органически слой дважды промывают водой и экстрагируют водным раствором бикарбоната натри . Отделенный водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магни и удал ют растворитель. Получают 3,29 г 7--J N -трет.бутоксикарбонил- D -2- З-(З.-метилуреидо)-фенил -глицинамид -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 143-150 с
(разл.).
И.К.(нуйол): 3370, 1780 см .
Я.М.Р. dgj 1,38 (9Н,с), 1,99
(8Н,с), 2,63 (ЗН, д, ГЦ), 3,28, 3,45 (2Н, АВ-кв, 3 1В ГЦ), 4,96
(1Н, д, ГЦ), 5,28 (1Н, широк.д,
ГЦ) , 4,62 (1Н, д,д,.3 5 гц, 837ц 5,97 (1Н, широк.д,3 5 гц) , 6,8-7,6
(4Н,м), 8,44 (1Н,с), 9,02 (1Н, широк , д, . ГЦ) .
3,18 г 7- N -трет.бутоксикарбонил- и (3-метилуреидо)-фенилЗ-глицинамидо -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют к 60 мл муравьиной кислоты при перемешивают при комнатной температуре 2 часа и концентрируют при пониженном давлении . Остаток измельчают до порошкообразного состо ни в 70 мл эфира, фильтруют и добавл ют к 10 мл 5%-ного Водного ацетонитрила. Раствор перемешивают 30 минут, а затем фильтруют. Получают 2,2 г кристаллов. 7-| D -2 -{З- (3-метилуреидо) -фенил -глицинамидо -З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислОты . т.пл. 215-218 С (разл.). И.К.(нуйол): 3350, 1760 см. Я.М.Р.(}Ч))Се- : 2,2 (ЗН,с), 2,85
(ЗН,с), 3,23, 3,51 (2Н, АВ-кв, 4,95 (1Н, д, 3- 5 гц), 5,33 (1Н,с), 5,7 (1Н, д, ГЦ), 7,2-7,7 (4Н,м).
Claims (1)
- П р и м е р 19. Раствор 1,79 г этилового эфира хлоругольной кислоты 10 мл хлористом метилене добавл ют к раствору 6,46 г N -трет.бутоксикарбонил- D -2-р-(3-метилтиоуреидо)-фенил -глицина и 1,82 г триэтиламина в 75 мл хлористого метилена при температуре в пределах от -25 до в течение 10 мин и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. К полученной смеси при температуре за один прием добавл ют раствор 5,73 гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,52 г триэтиламина в 65 мл хлористого метилена. Полученную смесь постепенно нагревают до О С в течение 4 час прн непрерывном перемешивании , концентрируют при пониженном давлении и остаток раствор ют в 150 мл этилацетата. Раствор промывают 5%-ной сол ной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлористого натри , затем удал ют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке с силикагелем, элю иру смесью бензола и ацетона (5:1). Получают 3,83 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- { -треТрбутоксикарбонил- Б -2-Сз-(3 метилтиоуреидо)-фени л -глицинамидо -3-метил-3-цефем 4-карбоновой кислоты т.пл. 121-130с, И.К.(нуйол): 3320, 1778, 1680, 1535, 1367, 1306, 1243, 1217, 1162, 1110, 1950, 787, 718 Я.М.Р.(БМ50 d : 1,39 {9Н,с) , 2,08 (ЗН,с), 2,91 (ЗН, д, 3 4 ГЦ), 3,41 {2Н, широк.с); 4,8-5,1 (2н,м), 5,28 (1Н, широк.д, ГЦ), 5,5-5,8 (1Н,с 7,0-7,75 (5Н,м), 9,10 (1Н, широк.д, 3 7 ГЦ) , 9,48 {1Н,с) , К раствору 3,55 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- N -трет.бутоксикарбонил- Б (3-метилтиоуреидо)-фенил3-глицинамидо -3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 3 мл лед ной уксусной кислоты в 15 мл диметилформамида добавл ют 3,0 г цинкового порош ка и смесь перемешивают при охлаждении льдом 1,5 часа. После окончани реакции цинковый порошок фильтруют, промывают 50 мл этилацетата и объедин ют промывную жидкость и фильтрат. Смесь промывают водой, водный слой от дел ют и дважды экстрагируют 30 мл этилацетата. Экстракт объедин ют с ра нее полученным этиладетатнам слоем, который промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и четыре раза экстрагируют 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Водный слой промывают этилацетатом, добавл ют к нему 10%-ную сол ную кислоту до рН 2 и экстрагируют п ть раз 60 мл этилацетата. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магни а затем удал ют из него растворитель при пониженном давлении. Получают порошкообразную 7- N -трет.бутоксикарбонил- D-2- З-(3-метилтиоуреидо)-фенил -глицинамидо -3-метил-3-цеФем-4-карбоновой кислоты. И.К.(нуйол): 3320, 1700, 1670, 1540, 1370, 1250, 1165, 1110, 1056, 866, 718 см. H.M.P.iJ-BMSO а : 1,40 (9Н,с) , 2,00 (ЗН, широк.с), 2,92 (ЗН,с), 3,1-3,7 (2Н, широк.с), 4,99 {1Н, д, 3 5 гц) 5,33 (1Н, широк.д, ГЦ), 5,5-5,8 {1Н,м), 7,0-7,0 {4Н,м), 9,07 {1Н, широк .Д, ГЦ), 9,50 (1Н, широк.с). Раствор 2,1 г 7- N -трет.бутоксикарбонил-Б (3- метилтиоуреидо)-фенилЗ-глицинамидо}-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 20 мл муравьи ной кислоты перемешивают при комнатной температуре 3 часа. После окончани реакции муравьиную кислоту удал ют при пониженном давлении и остаток смешивают с 20 мл lp%-Horo водного ацетонитрила . Полученный осадок отфильтровывают , промывают ацетонитрилом, высушивают. Получают 1,21 г 1- D-2- З- (3-метилтиоуреидо)-фенил -глицинамидо -3--метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты т.пл. 198-199°С(разл.) . И.К.(нуйол): 3500, 3430,3230, 260-270, 1767, 17.00, 1500, 1412, 1328, 1280, 1230, 1178, 1160, ИЗО, 978, 812, 788, 757, 711 см.Я .М.Р.(1), : 2,07 (ЗН,с) , 3,02 (ЗН,с), 3,34, 3,37 (2Н, АВ-кв:,), 5,09 (1Н,д.., ,5 ГЦ), 5,3 (1Н,с) , 7,52 (4Н, широк.с). Пример 20. 4,76 г натриевой соли ,N -(1-этоксикарбонил-1-пропен-2-ил )- 13 -2-(3-мезиламинофенил)-глицина суспендируют в 35 мл метиленхло .рида. К суспензии добавл ют 2 капли -N,N -диметилбензиламина и раствор 6 мл метиленхлорида, содержащего 2,75г этилхлороформиата, при температуре от -14 до и смесь перемешивают 10 мин при той же температуре и затем охлаждают до -50°С. Одновременно к суспензии 2,25 г 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбрновой кислоты в 45 мл метанола добавл ют 4,3 мл триэтиламина , и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. К раствору добавл ют 13,5 гп метанола, содержащего сол ную кислоту (0,795 ммоль/мл). Раствор добавл ют по капл м к полученному ранее раствору при -50с в течение 10 мин, и смесь перемешивают при той же температуре один час, при -ЗОс 2 часа и затем при в течение 30 мин. После удалени растворител из полученного раствора при пониженном давлении, осадок раствор ют в илацетате и водном бикарбонате натри , и водный слой отдел ют. Органический слой экстрагируют водным бикарбонатом натри и водные слои смешивают, довод т рН раствора до 3,5 с помощью 10%-ной сол ной кислоты. Раствор промывают дважды этилацетатом и помещают в колонку, заполненную 150 мл смолы Amber Cite ХА-4. Колонку промывают водой и элюируют 10%-ным водным раствором изопропилового спирта. Элюат концентрируют до объема 200 мл при пониженном давлении и лиофилизуют. Получают 2,96 г порошка 7- D -2-(3-мезиламинофенил )-глицинамидо-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт раствор ют в 1 н. сол ной кислоты , и рН раствора довод т до 4-4,5 с помощью 1 н водной гидроокиси натри . После выстаивани раствора в охлаж-. даемом месте, выпавшие кристаллы фильтруют и высушивают до получени бесцветных игл чистого конечного соединени ; т.пл. 198-200с (разл.). И.К.(нуйол): 3310, 1747, 1695, 1600, 1140 см Я.М.Р.(1ЭСе ЙаО : 2,06 (ЗН,с), 3,17 (ЗН,с), 3,13, 3,50. (2Н, AB-KBj , 3--18ГЦ 5,0 (lH,g- 34,5 ГЦ), 5,41 (1Н,с) , 5,65 (1Н, g-, ГЦ), 7,46 {4И,м . (РН 6 f 4фосфатный буфер) 263 МД1 , Е г 170,5. П р и м е р 21. К раствору 955,7 м натрневой соли Ы - (1-метоксикарбонил -1-пропен-2-ил)- S -2(3 мезиламино фенил)-глицина в 10 мл этилацетата добавл ют 2 капли бис-(триметилсилил) -ацетамида и 393,3 мг изобутилхлорформиата и смесь перемешивают один ча К смеси по капл м подавл ют при темпе ратуре от -16 до -11 С суспензию 764м 2, 2 д2-трихлорзтил-7-амино-3-метил-3 -цефем-4-карбоксилатгидрохлорида, 212 мг триэтиламина и 15 мл этилацетата , и смесь перемешивают при той же температуре 2 часа. После добавлени 1 мл 1 н сол ной кислоты, органически растворитель удал ют при пониженном давлении. К осадку добавл ют 5 мл метиленхлорида и раствор перемешивают при комнатной температуре одиЕ час. Осажденные кристаллы фильтруют и высушивают п тиокисью фосфора, Получают 1,0525 г 2,2,2-трихлор.этил-7- 13 -2- (3-мезиламинофенил)-глицинамидо1-3 -метил-З цефем-4-карбоксилатгид.рохлорида; т.пл. 150-155°С (раэл,), И.К.(нуйол): 3300, 3200, 1777, 1730, 1698, 1680, 1150 см . H.M.P.dCDjOD ; 2,15 (ЗН,с), 3,02 (ЗН,с), 3,18, 3,56 (2Н, АВ-кв, 4,59, 5,08 (2Н-, АВ-кв, 3 12гц), 5,0,: (1Н, g- , 3 4,5 ГЦ) , 5,10 (III,с) , 5,73 (1Н, g- , 3 4,5 ГЦ), 7,25-7,50 (4Н,м). У.ф, ,. 270 , ,5. К раствору 517,8 мг 2,2,2-трихлорэтил-7- Э -2-(3-мезиламинофенил)-гли .цинамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлорида в 5 NWI 90%-ной уксусн кислоты добавл ют 1 г порошка цинка, и смесь перемешивают при охлаждении льдом 3 часа. Реакционную смесь фильт руют и промывают дважды 5 мл 90%-ной уксусной кислоты. Фильтрат и промывные воды совмещают и концентрируют при пониженном давлении. К осадку до бавл ют толуол, затем толуол удал ют при пониженном давлении. Осадок раст вор ют в 3 мл воды и 6 мл этилацетат и рН раствора довод т до 4 с помощью 20%-ного водного раствора гидроокиси натри . После встр хивани раствора водный слой отдел ют, промывают этил ацетатом и обрабатывают активированным углем. Раствор концентрируют до объема 2 мл и кристаллизуют при охлаждении льдом. Выпавшие кристаллы фильтруют, прО14Ывают водой, ацетоном и затем эфиром. Получают 212,4 г -2-(3-мезиламинофенил)-глицинамидо -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл, 194,5-195,5С (разложение ) . Пример 22. К раствору 4,66 г -трет.бутоксикарбонил- В -2-(3-мезиламинофенил )-глицина, 1,21 г триэтиламина и 0,1 г N,N -диметилбензиламина в сухом тетрагидрофуране добавл ют 1,64 г изобутилхлороформиата при температуре от -10 до 13°С и раствор перемешивают при той же температуре 30 мин. Раствор 3,13 г 7-амино-3- (1Н-1,2,З-триазол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,1бг триэтиламина в 30 мл тетрагидрофурана и 30 МЛ воды добавл ют сразу весь к раствору, полученному ранее, при температуре от -10 до -13С при перемешивании . Смесь перемешивают при -5°С час, и затем при комнатной температуре 2 час. После удалени из полученного раствора тетрагидрофурана, осадок промывают зтилацетатом. После выливани этилацетата в воду, в-одный ; слой подкисл ют до рН 2, и хорошо встр хивают . После отделени сло этилацетата , водный слой экстрагируют этилацетатом дважды. Слой этилацетата ji экстракты соедин ют, промывают водой и водным.раствором хлорида натри и затем высушивают надсульфатом магни . Раствор концентрируют до образовани 6.8г пастообразного масла 7- N -трет . бутоксикарбонил- -2-(3-мезиламинофенил )-глицинамидо -3-(1Н, 1,2,3-триазол-5-ил ) -тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты . Продукт очищают в хроматографической колонке на силикагеле ,элюент этилацетат:бензол:уксусна кислота 5:5:1. Получают 1,4 г чистого продукта; т.пл. выше 160°С (разл.) Я.М.Р. , ацетон- cig 1,4 (9Н,с) , 2.9(ЗН,с), 3,40, 3,85 (2Н, АВ-кв, 3- 16 ГЦ), 3,9, 4,1 (2Н, АВ-КВ, 3 16 ГЦ) , 5,0 (1Н, g- , а« 5 ГЦ) , 5,4 ( 1Н, g- , ГЦ), 5,75 (4Н, g;g- , а 5 ГЦ, 10 ГЦ), 7,15-7,5 (4Н,м), 8,55 (1Н,с). 1,35 г 7- tN -трет.-бутоксикарбонил- Т -2-(3-мезиламинофенил)-глицииамидо -3- (1Н-1,2,З-триазол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют к 13,5 мл муравьиной кислоты и перемешивают при комнатной темпе- . ратуре 2,5 часа. После удалени муравьиной кислоты из полученного раствора , продукт высаживают 95%-нь)м ацетонитрилом . Порошок отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Получают 1,1Зг -2- (3-мезиламинофенил)-глицинамидо -3-(1Н-1,2,З-триазол-5-ил)-тиометил-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. выше 175°С (разл.). Я.М.Р. ,)20: 3,15 (ЗН,с), 3,6 (2Н, широкое, с), 3,65, 4,25 (2Н, АВ-кв, а 16 ГЦ); 5,1 (1Н, g , 3 з,5 ГЦ) , 5,4 (1Н,с) , 5,7 (1Н, g , ,5 Гц), 7,5 (4Н, широкое, с), 8, (1Н,с). Формула изобретени Способ получени 7-фенилглицинами до-З-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей общей формулы CHj-Rj где нитро-, алкокси-, алкансульфонамидо- , алкиламиносульфонамидо-, алкилуреидо- или алкилтиоуреидогрупп Rj - водород или оксигруппа, при усл вии, что ti OKCKVpynna, когда ни трогруппа или алкоксильна группа; RJ - водород или гетероциклическа тиогруппа, где гетероциклическа гру па может быть замещена алкилом, при условии, что В, - водород, когда К алкоксильна группа и В - оксигрупп X - аминогруппа или защищенна амино группа, М - водород или катион, или их функциональных производных, от личающийс тем, что 7-амин -З-цефем-4-карбоновую кислоту формул rr-1 ,,R, где Bg и М имеют вышеуказанные значе ни -, или ее соответствующее функциональное производное подвергают взамодействию с замещенным фенилглициом формулы J J -соон ш . X где R, Bj и X имеют вышеуказанные значени , или его реакционноспособным производным с последующим выделением . целевого продукта в виде свободной кислоты, соли или функционального производного . Источники информации, прин т ые во внимание при экспертизе: l.Chanvette R-U-jPemeing-ton Р-А- etc-CheBnistrv of сер tia toaponn Auti bioticsb Org-. Chem:, 5 (1971). 10.05.73 при R - нитро- или алкоксильна группа , Sj- оксигруппа. К,- водород и X амино- или защищенна аминогруппа. 06.07.73 при В - алкансульфонамидогруппа, Bjводород , Hj - водород или гетероциклическа тиогруппа, в которой гетероциклическа группа может быть замещена алкилом, и X - амино- или защищенна аминогруппа. 07.02.74 алкансульфонамидогруппа, Н оксигруппа, Bj- водород и X - аминоили защищенна аминогруппа. 08.02.74 HJ- алкиламиносульфонамидогруппа, алкилуреидо- или алкилтиоуреидогруппа, ЕЛ-, водород, Rg- водород ИЛИ гетероциклическа тиогруппа, котора может быть замещена алкилом и X - аминогруппа или защищенна аминогруппа.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5231273A JPS49135989A (ru) | 1973-05-10 | 1973-05-10 | |
| JP48076785A JPS5934715B2 (ja) | 1973-07-06 | 1973-07-06 | ７−置換アシルアミノ−３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 |
| JP49016552A JPS5857438B2 (ja) | 1974-02-07 | 1974-02-07 | ７− ジチカンフエニルグリシンアミド −ルカ メチル −３− セフエム −４− カルボンサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ |
| JP1655074A JPS5716116B2 (ru) | 1974-02-08 | 1974-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU608478A3 true SU608478A3 (ru) | 1978-05-25 |
Family
ID=27456595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU742028801A SU608478A3 (ru) | 1973-05-10 | 1974-05-08 | Способ получени 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей или функциональных производных |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (2) | AR205537A1 (ru) |
| AU (1) | AU499409B2 (ru) |
| BE (1) | BE814727A (ru) |
| CH (1) | CH603667A5 (ru) |
| CS (1) | CS195680B2 (ru) |
| DD (1) | DD111683A5 (ru) |
| DE (1) | DE2422385C2 (ru) |
| FR (1) | FR2228476B1 (ru) |
| GB (1) | GB1473672A (ru) |
| HU (1) | HU172016B (ru) |
| IE (1) | IE39968B1 (ru) |
| NL (1) | NL7406319A (ru) |
| SE (2) | SE421128B (ru) |
| SU (1) | SU608478A3 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4007173A (en) * | 1973-05-07 | 1977-02-08 | Smithkline Corporation | α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins |
| IL48090A0 (en) * | 1974-09-19 | 1975-11-25 | Merck Patent Gmbh | Cephem derivatives,their preparation and compositions containing them |
| CH622802A5 (ru) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| EP0016900B1 (de) * | 1977-07-18 | 1983-11-16 | Ciba-Geigy Ag | Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporinderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung |
| US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3489750A (en) * | 1967-09-05 | 1970-01-13 | Bristol Myers Co | 7-amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives |
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| IL38099A (en) * | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253682A patent/AR205537A1/es active
- 1974-05-06 AU AU68654/74A patent/AU499409B2/en not_active Expired
- 1974-05-07 CH CH618874A patent/CH603667A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-08 BE BE144069A patent/BE814727A/xx unknown
- 1974-05-08 CS CS743339A patent/CS195680B2/cs unknown
- 1974-05-08 SU SU742028801A patent/SU608478A3/ru active
- 1974-05-09 HU HU74FU00000327A patent/HU172016B/hu unknown
- 1974-05-09 SE SE7406237A patent/SE421128B/xx unknown
- 1974-05-09 DE DE2422385A patent/DE2422385C2/de not_active Expired
- 1974-05-09 IE IE979/74A patent/IE39968B1/xx unknown
- 1974-05-09 DD DD178389A patent/DD111683A5/xx unknown
- 1974-05-09 GB GB2063774A patent/GB1473672A/en not_active Expired
- 1974-05-09 FR FR7416107A patent/FR2228476B1/fr not_active Expired
- 1974-05-10 NL NL7406319A patent/NL7406319A/xx not_active Application Discontinuation
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258488D patent/AR204577A1/es active
-
1978
- 1978-10-03 SE SE7810360A patent/SE7810360L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR205537A1 (es) | 1976-05-14 |
| CH603667A5 (ru) | 1978-08-31 |
| DE2422385C2 (de) | 1983-04-28 |
| CS195680B2 (en) | 1980-02-29 |
| DE2422385A1 (de) | 1974-11-28 |
| NL7406319A (ru) | 1974-11-12 |
| IE39968L (en) | 1974-11-10 |
| SE421128B (sv) | 1981-11-30 |
| FR2228476B1 (ru) | 1977-07-08 |
| FR2228476A1 (ru) | 1974-12-06 |
| IE39968B1 (en) | 1979-02-14 |
| AU6865474A (en) | 1975-11-06 |
| AU499409B2 (en) | 1979-04-12 |
| SE7810360L (sv) | 1978-10-03 |
| AR204577A1 (es) | 1976-02-12 |
| HU172016B (hu) | 1978-05-28 |
| BE814727A (fr) | 1974-11-08 |
| DD111683A5 (ru) | 1975-03-05 |
| GB1473672A (en) | 1977-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3989694A (en) | 7-Acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| WO1996035692A1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| CA1041085A (en) | 7-(.alpha.-AMINO-.alpha.(UREIDOPHENYL)ACETAMIDO)CEPHALOSPORINS | |
| US4252952A (en) | 7-(α-Substituted glycinamido)-3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives | |
| SU608478A3 (ru) | Способ получени 7-фенилглицинамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей или функциональных производных | |
| US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
| GB1573004A (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| FI56843C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7-(alfa-amino-p-hydroxifenylacetamido)-3-heterocykliska tiometylcefalosporiner | |
| US4350692A (en) | 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| SU715029A3 (ru) | Способ получени 7 - / -2-амино-2-(3-метилсульфониламино-фенил)-ацетиламино /-3-метокси -3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей | |
| US4220644A (en) | 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4977257A (en) | DMF solvates of a β-lactam antibiotic | |
| US4093723A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins | |
| US4101656A (en) | 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them | |
| GB1580481A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4126682A (en) | 7-acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins and antibacterial compositions and methods employing them | |
| JPS5934715B2 (ja) | ７−置換アシルアミノ−３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法 | |
| US4211703A (en) | Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols | |
| US4178445A (en) | 7-(α-Substituted glycinamido)-3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| SU1705291A1 (ru) | Производные 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, обладающие антибактериальной активностью, производное 3-йодпропенилцефема в качестве промежуточного продукта дл синтеза производных 3-аммониопропенилцефем-4-карбоксилата, 2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-фторметоксииминоуксусна кислота в качестве промежуточного продукта дл синтеза п-метоксибензил-7- @ -[2-(5-тритиламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (Z)-(2-фторметоксииминоацетамидо)3-(Е)-(3-йод-1-пропен-1-ил)]-3-цефемкарбоксилата | |
| KR800000043B1 (ko) | 7-(치환페닐글리씬아미도)-3-치환-3-쎄펨-4-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| GB1570093A (en) | Cephalosporins | |
| US4112086A (en) | 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins |