WO1998015523A1

WO1998015523A1 - Procede de production de derives de depsideptides et leurs nouveaux intermediaires

Info

Publication number: WO1998015523A1
Application number: PCT/JP1997/003417
Authority: WO
Inventors: Ryo Yamanishi; Masaru Ohgaki
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 1998-04-16
Also published as: PT953563E; CA2267376A1; JP4035852B2; CA2267376C; EP0953563A1; BR9712279A; DE69721055T2; EP0953563B1; EP0953563A4; ATE237583T1; CN1205177C; DE69721055D1; US6235875B1; ES2191852T3; CN1232446A; DK0953563T3

Description

明細書デブシぺプチド誘導体の製造法およびその新規中間体技術分野

本発明は、駆虫活性を有する環状デブシぺプチド誘導体の別途製造法及びこのようなデブシぺプチド誘導体を合成する新規中間体に関するものである。背景技術

本発明における環状デプシペプチド誘導体は、下記の一般式（I) により示されるが、該化合物は、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性をもつ化合物として公知である。従来このような環状デプシペプチドを合成する際、環化反応は全てアミド結合を結ばせる事により環状構造を構築している（W093Z 1 90 5 3号公報、特開平 5 - 3 20 1 48、 E P— 626 37 5、 E P— 626376等）。

例えば、その環化方法としては、次のルートによる方法が知られている (WO 93X 1 9053号公報）。

従来法のルー卜：

発明の開示

発明者等は、これらの環状デプシペプチドの生産過程において、エステル結合による環化反応を検討し、本発明を完成するに至った。

この発明のデプシペプチド誘導体は、下記の一般式（I ) で表わされる。

( I ) この発明によれば、目的化合物（I ) またはその塩は下記の一連の工程で示される方法により製造することができる。

製造法 1

工程 1

(Π) (m)

もしくはカルボキシル基におけるもしくはアミノ基における

反応性誘導体またはその塩反応性誘導体またはその塩

の塩

工程 2

キシル基におけるたはその塩

におけるはその塩

またはその塩

またはその塩工程 4

( ffi)

もしくはカルボキシル基における

反応性誘導体またはその塩

( I )

またはその塩

(式中、それぞれは水素またはヒドロキシ保護基、 R₂はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、 R₃、 R₄> R₇および R_aはそれぞれ低級アルキル基、ァリール基または置換もしくは非置換のァラルキル基、 R₅、 R₆、 R₉および。はそれぞれ低級アルキル基、 RHは水素またはアミノ保護基を意味する。）

上記工程における化合物（ I I ) は公知および新規化合物を含み、化合物 (I V) 、 (V I I) および化合物（V I I I) 、その反応性誘導体またはその塩は新規物質である。

本明細書を通じてアミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤等は、この技術分野においては普通に使用される I UP AC— I UB (生化学命名法委員会）による略号によって示すことにする。

さらにまた特に指示がなければ、アミノ酸及びそれらの残基がそのような略号によって示される場合には、 L型配置の化合物及び残基を意味し、 D型配置の化合物及び残基は D—なる記載によって示される。

この発明に用いる略語を以下に示す。

M e L e u ：メチルロイシン

p— Mo r PhL a c ： 2—ヒドロキシー 3— (4—モルホリノフヱニル）プロピオン酸 [ — （p モルホリノフヱニル）乳酸]

L a c ： 2—ヒドロキシプロピオン酸し酸]

MOM：メトキシメチル

B 0 c ： t ブトキシカルボニル

B z 1 ：ベンジル

化合物（ 1 ) 、（ 1 1 ) 、（ 1 1 1 ) 、（ I V) 、（V) 、（V I ) 、 (V I I) および（V I I I) の好適な塩類は、慣用の無毒性の塩すなわち各種塩基との塩ならびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニゥム塩のような無機塩基との塩；有機アミン塩（例えば、トリヱチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノ一ルァミン塩、ジシクロへキシルアミン塩、 N， N' —ジベンジルエチレンジァミン塩等）等のような有機塩基との塩；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等）；有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩等）；塩基性または酸性アミノ酸との塩 (例えば、アルギニン塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が挙げられる。

本明細書の以上の記載および以下の記載において、本発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例と説明とを以下に詳細に説明する。

好適な「ヒドロキシ保護基」としては、例えばァシル基、後述の置換もしくは非置換のァラルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、力ルバモイル基、シリル基等が挙げられる。

上記の好適な「ァシル基」としては、脂肪族ァシル基および芳香環または複素環を含むァシル基が挙げられる。それらのァシル基の好適な例としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、プチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ォキサリル、スクシニル、ビバロイル等の低級アルカノィル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 1 ーシクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボ二ル等の低級アルコキシカルボニル基；

例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アル力ンスルホニル；

例えばべンゾィル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のァロイル基；

例えば、フヱニルァセチル、フヱニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノィル基；

例えば、ベンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル等のアル (低級）アルコキシ力ルポニル等が挙げられる。

上記ァシル基は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素のような適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよい。

また、上記の好適な低級アルコキシ（低級）アルキル基としては、 1 一メチル一 1—メトキシェチル、メトキシメチル、メトキシプロピル等が挙げられる。好適な「保護されたカルボキシル基」としては、「エステル化されたカルボキシル基」が下記のものであるようなエステル化されたカルボキシル基が挙げられる。エステル化されたカルボキシル基のエステル部分の好適な例としては、適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよい低級アルキルエステルが挙げられる。その例として、例えばメチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、 t e r t— ブチルエステル、ペンチルエステル、 t e r t—ペンチルエステル、へキシルェステル等の低級アルキルエステル；例えばァセトキシメチルエステル、プロピオニルォキシメチルエステル、ブチリルォキシメチルエステル、バレリルォキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、へキサノィルォキシメチルェステル等の低級アルカノィルォキシ低級アルキルエステル；例えば 2—ョ— ドエチルエステル、 2， 2， 2— トリクロ口ェチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例えばビニルエステル、ァリルエステル等の低級アルケニルエステル；例えば、ベンジルエステル、 4—メトキシベンジルエステル、 4一二トロべンジルエステル、フエネチルエステル、トリチルェステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフヱニル）メチルエステル、 3， 4ージメトキシベンジルエステル、 4ーヒドロキシ一 3， 5—ジ一 t e r t —プチルペンジルエステル等のような 1またはそれ以上の置換基を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル等のようなものが挙げられる。

上記の「保護されたカルボキシル基」における保護基には、アミノ酸やべプチド化学の分野で通常使用されるカルボキシル基を一時的に保護する目的で用いられる保護基が含まれる。

「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子 1〜 6個、好ましくは 1〜4個の範囲を意味する。

好適な「低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 t e r t—プチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等のような炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が挙げられる。好適な「ァリール基」としては、例えばフエニル、ナフチル、低級アルキル置換フエニル（例えば、トリル、メシチル、クメニル、キシリル、ジェチルフエ二ル、ジイソプロピルフヱニル、ジー t e r t—ブチルフエニル等）等を挙げることができる。

「置換もしくは非置換のァラルキル基」は、前記のような低級アルキル基の任意の炭素原子にァリール基が結合したものであり、その好適な例としては、ベンジル、フヱネチル、 3—フヱニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられる。

R ₃、 R ₇における「ァラルキル基」は、 1または 2以上の置換基を有していてもよい。

さらに上記の「置換もしくは非置換のァラルキル基」のうち「置換基を有するベンジル基」における好適な置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ、複素環低級アルコキシ、低級アルキル、ァミノ、モノまたはジ置換低級アルキルァミノ、環状ァミノ、ニトロ、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、等の基が挙げられ、これら置換基は 1または 2以上有していてもよい。上記の好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、へキシルォキシ、等の基があげられる。

上記の好適な「低級アルコキシ低級アルコキシ」としては、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、メトキシプロボキシ、エトキシイソプロポキシ等の基があげられる。

上記の好適な「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキン」としては、メトキシメトキシエトキシ、メトキシェトキシェトキシ、メトキシェ卜キシプロボキシ、エトキシメトキシイソプロポキシ等の基があげられる。

上記の好適な「複素環低級アルコキシ」の例としては、ピリジルメトキシ、フラニルメトキシ等の基が挙げられる。上記の好適な「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」としては、ァミノ基に例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t—ブチル基、 t—ペンチル基などの低級アルキル基が 1または 2個置換した基が挙げられ、その好適な例として、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジ一 n —プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基などが挙げられる。

上記の好適な「環状アミノ基」としては、ヘテロ原子として窒素原子を 1個以上有する芳香環式または脂環式基であって、飽和または不飽和の、単環式または縮合多環式のいずれであってもよく、また、当該環内に更に一または二以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のへテロ原子を含んでいてもよい。さらに、この環状ァミノ基はスピロ環式であっても橋かけ環式であってもよい。この環状ァミノ基の構成原子数は特に限定されないが、例えば単環式の場合は 3 8員環であり、二環式の場合は 7 1 1員環である。

かかる環状アミノ基の例としては、 1—ァゼチジニル基、ピロリジノ基、 2— ピロリン一 1 ーィル基、 1 一ピロリル基、ピペリジノ基、 1 , 4 —ジヒドロピリジン一 1—ィル基、 1 2 5 6 —テトラヒドロピリジン一 1 —ィル基、ホモピペリジノ基などのへテロ原子として窒素原子を 1個含有する飽和または不飽和の単環式基、 1—イミダゾリジニル基、 1—イミダゾリル基、 1—ピラゾリル基、 1ートリアゾリル基、 1ーテトラゾリル基、 1 —ピペラジニル基、 1 —ホモピペラジニル基、 1 2—ジヒドロピリダジン一 1 —ィル基、 1 , 2 —ジヒドロピリミジン一 1 —ィル基、ヒドロピリミジン一 1 —ィル基、 1 , 4—ジァザシクロヘプタン一 1ーィル基、などのへテロ原子として窒素原子を 2個以上含有する飽和または不飽和の単環式基、ォキサゾリジン一 3 —ィル基、 2 3—ジヒドロイソォキサゾ一ル— 2—ィル基、モルホリノ基などのへテロ原子として窒素原子 1 3個と酸素原子 1 2個を含有する飽和または不飽和の単環式基、チアゾリジン一 3—ィノレ基、イソチアゾリンー 2 —ィル基、チオモルホリノ基などのヘテロ原子として窒素原子 1 3個と硫黄原子 1 2個を含有する飽和または不飽和の単環式基、ィンド一ルー 1—ィル基、 1 , 2 —ジヒドロべンズイミダゾ一ル一 1 一ィル基、パーヒドロピロ口 [ 1 , 2 — a ] ピラジン一 2 —ィル基などの縮合環式基、 2 —ァザスピロ [ 4 , 5 ] デカン一 2 —ィル基などのスピロ環式基、 7—ァザビシクロ [ 2 , 2 1 ] ヘプタン— 7 —ィル基などの橋かけへテロ環式基等が含まれる。

上記の「置換基を有していてもよい環状アミノ基」のさらに好適な具体例を挙げると、ピロリジノ基、モルホリノ基、 1—ピペラジノ、 4—メチルビペラジノ、ピぺリジノなどが挙げられる。

「ァミノ保護基」としては、例えばホルミル、ァセチル、プロピオニル、ビバロイル、へキサノィル等の低級アルカノィル基、例えばクロロアセチル、ブロモァセチル、ジクロロアセチル、トリフルォロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノィル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、 t 一ブトキシカルボニル、 t 一ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボ二ル等の低級アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基、例えばべンゾィル、トルオイル、ナフトイル等のァロイル基、例えばフエ二ルァセチル、フエニルプロピオニル等のアル（低級）アルカノィル基、例えばフヱノキシカルボニル、ナフチルォキシカルボニル等のァリールォキシカルボニル基、例えばフエノキシァセチル、フエノキシプロピオニル等のァリールォキシ（低級）アルカノィル基、例えばフエニルグリオキシロイル、ナフチルグリォキシロイル等のァリ一ルグリォキシロイル基、例えばべンジルォキシカルボニル、フエネチルォキシカルボニル、 p—二トロべンジルォキシカルボ二ル等の、適当な置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニル基、等のァシル基、例えばべンジリデン、ヒドロキシベンジリデン等の置換基を有するまたは非置換アル（低級）アルキリデン基、例えばベンジル、フヱネチル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（またはジまたはトリ）フエニル（低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が挙げられる。

上記ァミノ保護基にはァミノ酸やべプチド化学の分野でよく使用されるアミノ基を一時的に保護する作用を持つ保護基が含まれる。

目的化合物（ I ) の製造法を次に詳細に説明する。工程 1

化合物（ I V) またはその塩は、化合物（ I I ) もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（ I I I ) もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。

この反応は、カルボキシル基をアミド結合

CH₃

(一 CON一）に変える常法により行うことができる。

化合物（I I ) のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性ィ匕エステル等が挙げられる。その好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフヱニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チォ硫酸、硫酸、アルキル炭酸、低級アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、 2—ェチル酪酸、トリクロ口酢酸等）もしくは芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；ィミダゾール、 4—置換ィミダゾ一ル、ジメチルビラゾ一ル、トリァゾ—ルもしくはテトラゾ―ルとの活性化ァミド；活性化エステル（例えばシァノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル [ ( C H ₃) ₂ N ' = C H— ] エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、 p—ニトロフヱニルエステル、 2 , 4—ジニトロフェニルエステル、トリクロロフヱニルエステル、ペンタクロロフヱニルエステル、ペン夕フルオロフェニルエステル、メシルフヱニルエステル、フエ二ルァゾフエニルエステル、フヱニルチオエステル、 p —ニトロフヱニルチオエステル、 p —クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ビラニルエステノレ、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、 8—キノリルチオエステル等）；もしくは N—ヒドロキシ化合物（例えば N， N—ジメチルヒドロキシルァミン、 1 -ヒドロキシ一 2— （1 H) —ピリドン、 N—ヒドロキシスクシンィミド、 N ーヒドロキンフタルイミド、 1ーヒドロキシ一 1 H—べンゾトリアゾ一ル等）とのエステル等を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物 ( I I ) の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。

化合物（ I I I ) のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物 ( I I I ) をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型ィミノまたはそのェナミン型互変異性体；化合物（ I I I ) をビス（トリメチルシリル）ァセトアミド、モノ（卜リメチルシリル）ァセトアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体；化合物（I I I ) を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げることができる。

反応は通常、水、アルコール（例えばメタノ—ル、エタノ―ル等）、ァセ卜ン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロロメタン、塩^エチレン、酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒中、親水性溶媒は水との混合物として使用することもできる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。

本反応において、化合物（I I ) を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行なうことが好ましく、縮合剤の例としては、カルポジイミド類またはその塩（例えば N， N' —ジシクロへキシルカルボジイミド、 N—シクロへキシルー N' —モルホリノェチルカルポジイミド、 N— シクロへキシルー N ' — （4—ジェチルアミノシクロへキシル）カルボジイミド、 N， N' ージェチルカルポジイミド、 N， N' ージイソプロピルカルボジィミド、 N—ェチルー N' — （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミドまたはその塩酸塩、ジフエニル燐酸アジド、ジェチル燐酸シアニド、塩化ビス（2— ォキソ— 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン等）；トリアゾール類（例えば 1― ( p —クロ口ベンゼンスルホニルォキシ）一 6—クロ口一 1 H—ベンゾトリァゾ —ル、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾ—ル等）；ィミダゾ—ル類（例えば N， N' 一カルボニルジイミダゾール、 N， N' —カルボニルビス— （2—メチルイミダゾ一ル等）；ケテンイミン化合物（例えばペンタメチレンケテン一 N—シク口へキシルイミン、ジフヱ二ルケテン一 N シクロへキシルイミン等）；ェトキシアセチレン； 1 アルコキシ 1—クロロエチレン；亜リン酸トリアルキル；ポリ燐酸ェチル；ポリ燐酸ィソプロピル；ォキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；ジフエニル燐酸ク口リド；トリフヱニルホスフィン；三塩化燐；塩化チォニル；塩化ォキサリル；ハロピリジニゥム塩（例えばヨウ化 2—クロロー 1 —メチルピリジニゥム等）；塩化シァヌル；ハロ蟻酸低級アルキル（例えばクロ口蟻酸ェチノレ、クロ口蟻酸イソプロピル等）； 2 ェチル 7 —ヒドロキシベンゾイソォキサゾリウム塩； 2—ェチルー 5— (m スルホフヱニル）イソォキサゾリゥムヒドロキシド '分子内塩； N， N—ジメチルホルムアミドと塩化チォニル、ホスゲン、クロ口蟻酸トリクロロメチル、ォキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤ—試薬；等を挙げることができる。

本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等）、アル力リ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等）、アル力リ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム等）、トリ（低級）アルキルァミン（例えば、卜リメチルァミン、トリェチルァミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 4 一ピロリジノピリジン、 4—ピペラジノピリジン、 4— ( 4—メチルピぺリジノ）ピリジンまたはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩等）、 N （低級）アルキルモルホリン（例えば、 N—メチルモルホリン等）、 N, N—ジ（低級）アルキルベンジルァミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。

工程 2

化合物（V I I ) またはその塩は、化合物（V) もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（V I ) もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによつて製造することができる。

この反応は、工程 1の反応と実質的に同じ態様で行うことができる。従って、この反応の方法や条件（例えば溶媒、反応温度等）は工程 1の説明を参照すべきである。工程 3

化合物（V I I I ) またはその塩は、化合物（V I I ) もしくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物（I V) もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩と反応させることによつて製造することができる。

この反応は、工程 1の反応と実質的に同じ態様で行うことができる。従って、この反応の方法や条件（例えば溶媒、反応温度等）は工程 1の説明を参照すべきである。

工程 4

化合物（I ) またはその塩は、化合物（V I I I ) またはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を閉環反応に付すことによつて製造することができる。

化合物 (V I I I ) のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、工程 1で例示したものと同じでよい。

この反応は通常の閉環反応に用いられる方法、例えば加熱または縮合剤の存在下で行われる。好ましい縮合剤は、工程 1で例示したものと同じでよい。

本反応は、またアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等）、アル力リ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等) 、アル力リ金属重炭酸塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム等）、トリ（低級）アルキルァミン（例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン等）、ピリジンまたはその誘導体（例えば、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 4 一ピロリジノピリジン、 4—ピペラジノピリジン、 4— ( 4—メチルピぺリジノ）ピリジンまたはそれらの塩酸塩、臭化水素酸塩等）、 N— （低級）了ルキルモルホリン（例えば、 N—メチルモルホリン等）、 N, N—ジ（低級）アルキルベンジルァミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。

この縮合剤の存在下の反応は、通常、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、アルコール（例えば、メタノール、エタノ一ル、プロパノール等）、ァセトニトリル、ピリジン、 4ーメチルー 2—ペンタノン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。

加熱下における閉環反応は、上記のような有機溶媒中で、使用した溶媒の沸点以下に加熱して行うことができる。

また、化合物（ I V ) 、（V I 1 ) 、（V I I I ) またはその塩において R ₂または R Hが保護されている場合は、これらのヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基またはアミノ保護基の脱離反応に付してもよい。

この脱離反応はヒドロキシ保護基、カルボキシ保護基またはアミノ保護基を脱離させることができる加水分解、還元等の慣用の方法に従って行われる。

加水分解は、塩基または酸（ルイス酸も含む）の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、例えばアル力リ金属（例えばナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、それらの金属の水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、アルカリ金属アルコキサイド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムェトキサイド、カリウム t ブトキサィド等）、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ土類金属燐酸塩、アルカリ金属燐酸水素塩（例えば燐酸水素ニナトリウム、燐酸水素二力リウム等）、トリ（低級）了ルキルアミン（例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン等、ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリン、ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン等）、 N （低級）アルキルモルホリン（例えば N メチルモルホリン等）、 1， 5— ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 . ] オクタン、 1， 8 ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン、キノリン等の無機および有機の塩基を挙げることができる。

好適な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等）を挙げることができる。トリハロゲン化酢酸（例えばトリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸等）等を使用した脱離反応は、陽イオン捕捉剤（例えばフエノ— ノレ、ァニソール等）の添加によって加速される。この加水分解は通常、水、アルコール（例えばメタノ—ル、エタノール等）、ジェチルエーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸ェチル等の慣用の溶媒中またはそれらの混合物中、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。上記の塩基または酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。

この脱離反応に適用できる還元法としては、化学的還元および接触還元が挙げれる。

化学的還元に使用される好適な還元剤としては、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機または無機の酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、 P— トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せを挙げることができる。

接触還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等）パラジゥム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、コロイドパラジウム、酸化パラジウム、ラジウム一炭素、 ⁰ラジウム一硫酸バリウム、パラジウム一炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（例えば還元二ッケル、酸化二ッゲル、ラネーニッケル等）コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネ一鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）等を挙げることができる。

還元は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール等）、 N N—ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない溶媒中またはそれらの混合物中で行われる。また化学的還元に使用する上記の酸が液体である場合には、そららもまた溶媒として使用することができる。さらに、接触還元に使用される好適な溶媒としては、上記の溶媒のほか、ジェチルェ—テル、ジォキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の溶媒またはそれらの混合物を挙げることができる。

この還元の反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室温、または加温下で反応は行われる。

上記の各製造方法で得られた化合物は、抽出、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラフィ—、再晶出等の慣用の方法で単離、精製することができる。

上記の各工程の原料化合物は、例えば後記製造例に記載した方法により製造することができる。

化合物（I) 乃至（V I I I) は、不斉炭素原子に基づく 1またはそれ以上の立体異性体を含むことがある力そのような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。

デプシペプチド誘導体 (I) およびその医薬上許容しうる塩は、溶媒和 [例えば包接化合物（例えば、水和物等） ] を含む。

本発明により、動物及び人間の駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有する化合物である環状デプシペプチド誘導体（I) の工業的に優れた別途製造方法を得ることができる。

以下、製造例および実施例に従って、この発明をさらに詳細に説明する。製造例 1

(R) —2—ヒドロキシ一 3— (4—モルホリノフヱニル）プロピオン酸ベンジルエステル（1. 5 g) のジクロロメタン（15m l ) 溶液に氷冷下ジィソプ口ピルェチルァミン（ 1. 1 5m l ) クロロメチルメチルェ一テル（0. 5m l ) を加え、室温に戻し 1 9時間攪拌した。反応液に水（40m l ) を加え、酢酸ェチル（ 20 m 1 X 3 ) で抽出した。有機層を 5 %炭酸水素ナトリウム溶液（ 20 m 1 ) 、水（ 20 m 1 ) 、飽和食塩水 (20m l) で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一により精製し、へキサン、酢酸ェチル（1 ： 2 V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、（R) — 2—メトキシメトキシー 3— （4—モルホリノフヱニル）プロピオン酸べンジルエステル 1. 73 gを得た。

Ή-NMR (CDC 13； 5) 2. 84-3. 10 (2H, m) ， 3. 07 - 3. 1 9 (4H， m) ， 3. 1 3 (3H， s) ， 3. 80 - 3. 94 (4 H， m) , 4. 32 (1 H， d d, ) , 4. 53 ( 1 H, d) , 4. 64 ( 1 H, d) ， 5. 14 (2H， s) , 6. 8 1 (2 H, d) ， 7. 1 2 (2H， d) ， 7. 23-7. 4 1 (5 H, m)

AP C I一 MS (M + H) = 386

製造例 2

(R) 一 2—メトキシメトキシ一 3— （4一モルホリノフヱニル）プロピオン酸べンジルエステル（1. 66 g) のメタノール（8. 6m l ) 溶液に 10%— パラジウム炭素（0. 2 g) を加え、水素ガス雰囲気中大気圧下室温で 1時間 40分水素添加を行った。触媒を濾去した後、溶媒を減圧留去しさらにイソプロビルエーテル、へキサンの混液で共沸し、（R) — 2—メトキシメ卜キシ— 3— (4—モルホリノフエニル）プロピオン酸 1. 44 gを得た。

'Η— NMR (CDC 1 ； δ) 2. 88— 3. 10 (2Η, m) , 3. 08— 3. 1 0 (4H， m) , 3. 1 7 (3 H, s) , 3. 78 - 3. 92 (4 H, m) ， 4. 34 ( 1 H, d d) ， 4. 5 2 ( 1 H， d) , 4. 6 6 ( 1 H, d) ， 6. 86 (2 H， d) , 7. 18 (2 H， d)

実施例 1

MOM-D- p -Mo r P h L a c -OH (1. 1 8 g ) , H— Me L e u— D - L a c - O B z l ( 0. 8 7 g ) , N—メチルモルフォリン（ 1. 06m l ) 及びァセトニトリル（ 1 5 m 1 ) の混合液に氷冷下ジフヱニルリン酸クロリド（ 1. 29 g) を加えそのまま 1時間 30分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（40m l) を加えイソプロピルエーテル（20m 1 X3) で抽出した。ィソプロピルエーテル層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム溶液（ 2 0 m 1 ) 、水 (20m l ) 、飽和食塩水（20m l ) で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去しろ液をシリカゲル（2 g) に通した後、溶媒を減圧留去して MOM— D— p— Mo r PhL a c— Me L e u— D— L a c -OB z 1 2. 08 gを得た。

^- MR (C D C 1 ; 5) 0. 8 6 ( 6 H, d) ， 1. 4 6 (3 H， d) ， 1. 4 1— 1. 80 (3 H， m) ， 2. 78 - 3. 02 ( 5 H, m) , 3. 05 - 3. 22 (7 H, m) ， 3. 78 - 3. 93 (4 H， m) , 4. 42 一 4. 77 (3 H, m) ， 5. 0 1 - 5. 20 (3H， m) , 5. 38 - 5. 5 1 (1 H， m) ， 6. 87 (2 H, d.j , 7. 1 8 (2H， d) , 7. 20 7. 40 (5 H, m)

AP C I—MS (M + H) ' = 585

実施例 2

(R) 一 2—メトキシメトキシ一 3— (4—モルホリノフヱニル）プロピオン酸べンジルエステルの代りに MOM— D— p -Mo r PhL a c -Me L e u- D-L a c -OB z 1 (2. 0 6 g ) を用いた以外は製造例 2と同様にして MOM— D— p— Mo r P h L a c— Me L e u—D— L a c—OH 1.

72 gを得た。

Ή-NMR (C D C 1 ； 5) 0. 87 ( 3 H, d) ， 0. 8 8 (3 H， d) ， 1. 49 ( 3 H, d) , 1. 50 - 1. 93 ( 3 H, m) , 2. 78— 3. 30 (1 2 H, m) , 3. 80— 3. 96 (4 H， m) , 4. 50— 4.

80 (3 H， m) ， 5. 1 0 ( 1 H, d d) ， 5. 3 1 ( 1 H, d d) , 6.

87 (2 H, d) ， 7. 1 7 (2 H, d)

実施例 3

MOM-D-p-Mo r PhL a c一 OHの代りに B o c— Me L e u— D— p— Mo r Ph L a c— Me L e u D - L a c— OH (2. 48 g) 、 H— Me L e u— D— L a c— OB z 1の代りに HC 1 · Η— Me L e u— OB z 1 (0. 95 g) を用いた以外は実施例 1と同様にして B o c— Me L e u— D— p— Mo r PhL a c— Me L e u— D L a c— Me L e u— OB z 1 4. 05 gを得た。

- NMR (CDC 1 ； δ) 0. 78— 1. 03 (1 8 H， m) ， 1. 2— 1. 98 (21 H, m) , 2. 73— 3. 20 ( 1 5 H, m) , 3. 80— 3.

97 (4 H, m) ， 4. 63 - 4. 80 (m) 及び 4. 91— 5. 04 (m) , 及び 5. 1 0 - 5. 34 (m) (7 H; , 6. 8 6 (2H， d) ， 7. 1 5

(2 H, d) ， 7. 20 - 7. 40 (5 H， m)

FAB -MS (M— B o c +H) = 795

実施例 4

B o c— Me L e u— D— p— Mo r PhL a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u -OB z 1 4. 0 4 gを氷冷下 4 N—塩酸—酢酸ェチル（1 8m l ) に溶解し、そのまま 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸ェチル、トルェンの混液で 2回共沸して、 2 H C 1 - H - M e L e u - D - p - M o r P h L a c -M e L e u - D - L a c -M e L e u ~ 0 B z 1 4. 1 6 gを得た。

Ή-NMR (CD C 1 3； δ) 0. 7 8— 1. 1 0 ( 1 8 H， m) , 1. 2 2 — 2. 0 0 ( 1 2 H, m) , 2. 5 8 - 3. 3 4 ( l l H， m) ， 3. 3 8— 3. 5 8 (4 H， m) ， 3. 7 6— 3. 9 2 ( 1 H, m) , 4. 1 3— 4. 4 1 ( 4 H， m) , 4. 5 8 - 4. 7 7 (m) 及び 4. 9 7 - 5. 6 3 (m) (6 H) ， 7. 1 0— 7. 4 2 (5 H, m) ， 7. 4 7 (2 H, d) , 7. 7 4 ( 2 H, d) ， 9. 3 5 - 9. 6 0 ( 1 H， m) , 1 0. 1 4 - 1 0. 5 0 ( 1 H, m)

実施例 5

MOM- D - p -Mo r P h L a c -M e L e u - D- L a c - OH ( 1. 7 1 g) , 2 HC 1 ' H— Me L e u D p Mo r P h L a c— Me L e u 一 D— L a c— Me L e u— OB z 1 (4. 1 5 g) ， N—メチルモルフォリン

( 1. 5 4m l ) 及びァセトニトリル（1 4 m l ) の混合液に氷冷下ジフヱニルリン酸クロリド（0. 9 g) を加えそのまま 3時間攪拌した。さらに N—メチルモルフォリン（0. 1 8m 1 ) 、ジフエ二ルリン酸クロリド（0. 4 5 g) を加えそのまま 3 0分攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（4 0m l ) を加え酢酸ェチル（2 0 m 1 X 3) で抽出した。酢酸ェチル層を 5 %炭酸水素ナ卜リゥム溶液

(2 0m l ) 、水（2 0m l ) 、飽和食塩水 (2 0m l ) で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルク口マトグラフィ一により精製し、へキサン、酢酸ェチル、エタノール（5 5/4 0 /5 V/V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、 MOM— D— p— Mo r P h L a c -M e L e u -D - L a c 一 Me L e u -D- p -Mo r P h L a c -Me L e u -D- L a c -Me L e u — OB z l 3. 3 9 gを得た。

Ή-NMR (CD C 1 a； δ) 0. 7 0— 1. 0 3 (24 H， m) , 1. 0 3 — 1. 92 ( 18 H, m) , 2. 72— 3. 21 (27 H， m) ， 3. 72— 3. 95 ( 8 H, m) , 4. 36— 4. 8 1 (m) 及び 4. 96— 5. 05 (m) ，及び 5. 05 - 5. 56 (m) ( 12 H) ， 6. 82 (4 H， d) ， 7. 03— 7. 42 (9 H， m)

FAB -MS (M + H) '= 1271

実施例 6

(R) — 2—メトキシメトキシー 3— （4一モルホリノフヱニル）プロピオン酸べンジルエステルの代りに MOM— D— p -Mo r PhLa c— Me L e u— D - L a c一 Me L e u— D— p— Mo r P h L a c-Me L e u-D-La c — Me L e u— OB z l (0. 21 g ) を用いた以外は製造例 2と同様にして MOM- D - p -Mo r PhL a c— Me L e u—D— La c— Me L e u— D — p—Mo r PhL a c -Me L e u-D-L a c -Me L e u-OH 0. 18 gを得た。

Ή-NMR (CDC 13 ; δ 0. 72 - 1. 04 (24 H， m) ， 1. 04 — 1. 91 ( 18 H, m) , 2. 71 -3. 21 (27H， m) ， 3. 79 - 3. 97 ( 8 H, m) , 4. 37 - 4. 8 1 (m) 及び 4. 90 - 5. 60 (m) ( 10 H) , 6. 82 (4 H, d) ， 7. 08— 7. 30 (4 H， m)

FAB -MS (M + N a) ⁺ = 1202

実施例 7

MOM— D— p—Mo r P h L a c -Me L e u— D— La c -Me L e u— D— p— Mo r PhL a c - Me L e u D— L a c— Me L e u— OH (0. 45 g) のジクロロメタン（2. 5m l) 溶液に氷冷下トリフルォロ酢酸 (2. 5m l ) を加えそのまま 1 8時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチル (20m l ) 、水（20m l) を加え 5 %炭酸水素ナトリウムで P Hを 7にした。酢酸ェチル層を分離後、水層を酢酸ェチル（20m 1 X2) で抽出し合わせた。酢酸ェチル層を飽和食塩水 (20m l) で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を減圧留去して H— D— p -Mo r P h L a c— Me L e u— D— L a c一 Me L e u— D— p—Mo r P h L a c一 Me L e u— D— L a c— Me L e u— OH 0. 46 gを得た。 ^!H-NMR (CDC 13； δ) 0. 70— 1. 05 (24 H， m) , 1. 16 — 1. 90 ( 18 H, m) , 2. 70- 3. 36 ( 24 H, m) , 3. 78— 3. 92 ( 8 H, m) ， 4. 50— 4. 78 (m) 及び 4. 83— 5. 0 1 (m) 及び 5. 18- 5. 56 (m) (8 H) , 6. 79 - 6. 94 (4 H, m) 7. 03-7. 21 (4H， m)

FAB -MS (M + H + N a) ^T= 1 159

実施例 8

エタノールを除去したクロ口ホルム（43. 7m l) に、ジシクロへキシルカルボジイミド（ 1 6 2. 8 m g ) , ジメチルァミノピリジン（ 1 4 5. 4mg) ，ジメチルァミノピリジン塩酸塩（125. 1 mg) を加え 75。Cで加熱還流させた混液に、 H— D— p— Mo r PhLa c-MeL e u-D-L a c -Me L e u -D - p -M o r P h L a c一 M e L e u— D—： L a c— Me L e u -OH (448mg) のクロ口ホルム（9m l) 溶液を 4時間 30分かけて加えた。そのまま 3時間 30分加熱還流させた後、ジシクロへキシルカルポジイミド（80mg) を加え 1時間加熱還流させた。さらにジシクロへキシルカルボジィミド（8 Omg) を加え 1時間 30分加熱還流させた。溶媒を減圧留去し、水（20m l) を加え酢酸ェチル（20m l) を加えて不溶物をろ去し、酢酸ェチル層と水層を分離した。水層を酢酸ェチル（20m l X2) で抽出し、酢酸ェチル層を合わせた。酢酸ェチル層を 5 Q/o炭酸水素ナトリゥム溶液 (20m l) 、水（20m l) 、飽和食塩水（20m l) で順次洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルク口マトグラフィ一により精製し、へキサン、酢酸ェチル、エタノール（45/50 /5 V/V/V) の混液で溶出した。所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、厂 MeLeu ~ D - p - MorPhLac - MeLeu— D— Lac - MeLeu - D - p - MorPhLac - MeLeu— D— Lac ~

(1 16. 2 m g) を得た。該当目的化合物の物理恒数は WO 93/ 19053 記載の恒数と一致した。 Ή-NMR (CDC 1 ； (5) 0. 64— 1. 1 0 ( 24 H, m) , 1. 20 一 2. 00 ( 1 8 H, m) ， 2. 62 - 3. 2 1 (24 H, m) , 3. 76 - 3. 9 5 ( 8 H, m) , 4. 4 1 - 4. 57 (m) 及び 5. 0 1 - 5. 7 2 (m) (8H) ， 6. 82 (4H， d) ， 7. 1 3 (4H， d)

Claims

請求の範囲式

(式中、は水素またはヒドロキシ保護基、 R₂はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、 R₃および R₄はそれぞれ低級アルキル基、ァリール基または置換もしくは非置換のァラルキル基、 R₅は低級アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩。

2. 式：

(式中、 R₂はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、 R₇および R₈ はそれぞれ低級アルキノレ基、ァリール基または置換もしくは非置換のァラルキル基、 R₆、 R₉および R,。はそれぞれ低級アルキル基、 R„は水素またはアミノ保護基を意味する。）で示される化合物またはその塩。

3. 式：

(式中、は水素またはヒドロキシ保護基、 R₂はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、 R₃、 R₄、 R₇および R₈はそれぞれ低級アルキル基、ァリール基または置換もしくは非置換のァラルキル基、 R₅、 R₆、 R₉および R₁₀ はそれぞれ低級アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩。

4. R₃、 R₄、 R₇および R_aがそれぞれ低級アルキル基または置換基を有するベンジル基である請求項 3記載の化合物またはその塩。

5. R₃、 R₄、 R₇および R₈がそれぞれ置換基を有するベンジル基またはメチル基で R_aと R₇および R₄と R₈がそれぞれ同一の基であり、 R₅、 R₆、 R_sおよび R ,。がいずれもイソブチル基である請求項 3または 4記載の化合物またはその

6. R ₃と R ₇がともに置換基を有するべンジル基である請求項 4または 5記載の化合物またはその塩。

7. R₃と R₇がともに置換基として環状ァミノ基を有するベンジル基である請求項 6記載の化合物またはその塩。

8.

一般式：

(式中、は水素またはヒドロキシ保護基、 R₂はカルボキシル基または保護されたカルボキシル基、 R₃、 R₄、 R₇、および R₈はそれぞれ低級アルキル基、ァリール基または置換もしくは非置換のァラルキル基、 R₅、 R₆、 R₉および R₁₀ はそれぞれ低級アルキル基を意味する。）で示される化合物もしくはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を環化反応に付すことにより一般式：

(式中、 R₃、 R₄、 R₇および R₈はそれぞれ低級アルキル基、ァリール基または置換もしくは非置換のァラルキル基、 R₅、 R₆、 R₉および。はそれぞれ低級アルキル基を意味する。）で示される化合物またはその塩を得ることを特徴とすド誘導体またはその塩の製造法。