KR100392172B1 - 환상 뎁시펩티드 화합물 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
본 발명은 인간 및 동물에 대한 구충제로서 탁월한 구충 활성을 갖는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 적당한 치환기를 갖는 벤질기,
Aa, B 및 D는 각각 저급 알킬기,
C는 수소 또는 저급 알킬기를 의미한다.
Description
뎁시펩티드 유도체의 제조법으로서 미생물을 사용하는 방법이 일본국 특개평 제3-35796호 및 동 특개평 제5-170749호 공보에 기재되어 있다.
구충 활성을 갖는 뎁시펩티드 물질로서, PF1022 물질(일본국 특개평 제 3-35,796호) 및 PF1022B 물질, PF1022C 물질, PF1022D 물질(일본국 특개평 제 5-170,749호)이 알려져 있으며, 이들 화합물 중 PF1022 물질의 유효성에 대해서는, 소화관내 기생충(위 또는 장에 기생하는 편충, 염전위충, 모양선충, 회충)에 대하여 분명해져 있다.
본 발명은, 소화관내 기생충에 더욱 강한 활성을 지니고, 또한 조직내 기생충(맥관에 기생하는 사상충 등, 폐에 기생하는 폐충 등, 간장에 기생하는 간질(肝蛭)등)에 대해서도 유효한 약제를 발견하는 것을 목적으로 한다.
발명의 개시
본 발명의 목적 화합물인 뎁시펩티드 유도체(I)은 다음 일반식으로 표시할수 있다.
상기 식에서,
A는 적당한 치환기를 갖는 벤질기,
Aa, B 및 D는 각각 저급 알킬기,
C는 수소 또는 저급 알킬기를 의미한다.
본 발명에 의하면, 목적 화합물인 뎁시펩티드 유도체(I)은 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
하기 제조 방법에서는 아래 사항을 지적해 둔다.
즉, D체, L체 및 DL체의 어느 경우에도 본 발명의 범위내에 포함된다. 그러나, 다음의 제조법의 설명에서는, 편의상 특정의 D체, L체의 경우에 대하여 설정한다.
제조법 1
제조법 2
제조법 3
제조법 4
제조법 5
제조법 6
제조법 7
제조법 8
상기 식에서,
A, Aa, B, C 및 D는 각각 상기한 바와 같은 의미를 지니며,
R은 수소 또는 아미노 보호기,
A1은 벤질기 또는 저급 알콕시기를 갖는 벤질기,
A2는 니트로기 또는 니트로기와 저급 알콕시기를 갖는 벤질기,
A3은 아미노기 또는 아미노기와 저급 알콕시기를 갖는 벤질기,
A4는 모노 또는 디저급 알킬아미노벤질기, 또는 모노 또는 디저급 알킬아미노기와 저급 알콕시기를 갖는 벤질기,
A5는 환상 아미노기 또는 환상 아미노기와 저급 알콕시기를 갖는 벤질기,
A6은 히드록시기 또는 히드록시기와 저급 알콕시기를 갖는 벤질기,
A7은 저급 알콕시기를 갖는 벤질기,
A8은 보호된 아미노기를 갖는 벤질기,
A9는 아미노기를 갖는 벤질기이다.
본 명세서에서 아미노산, 펩티드, 보호기, 축합제 등은 이 기술 분야에서 통상 사용하고 있는 IUPAC-IUB(생화학 명명법 위원회)에 의한 약호에 의해 표시하도록 한다.
또한, 특별한 지시가 없는 한, 아미노산 및 이들의 잔기가 이와 같은 약호에의해 표시되는 경우에는, L형 배치의 화합물 및 잔기를 의미하고, D형 배치의 화합물 및 잔기는 D-의 기재에 의해 표시된다.
본 발명에서 사용되는 약어를 이하에 표시한다.
p-Me2NPhLac : 3-(4-디메틸아미노페닐)-2-히드록시프로피온산
[β-(p-디메틸아미노페닐)락트산]
p-MorPhLac : 2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)프로피온산
[β-(p-모르폴리노페닐)락트산]
p-MeOPhLac : 2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로피온산
[β-(p-메톡시페닐)락트산]
Lac : 2-히드록시프로피온산
[락트산]
p-NO2PhLac : 2-히드록시-3-(4-니트로페닐)프로피온산
[β-(p-니트로페닐)락트산]
p-NH2PhLac : 3-(4-아미노페닐)-2-히드록시프로피온산
[β-(p-아미노페닐)락트산]
p-CbmNHPhLac : 2-히드록시-3-(4-메톡시카르보닐아미노페닐)-프로피온산
[β-(p-메톡시카르보닐아미노페닐)락트산]
화합물(1)의 적합한 염류는, 통상의 무독성 염 즉, 각종 염기와의 열 및 산 부가염을 들 수 있다. 더욱 구체적으로는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등), 알칼리토류 금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄 등과 같은 무기 염기와의 염, 유기 아민염(예를 들면, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌아민염 등)과 같은 유기 염기와의 염, 무기산 부가염(예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 유기 탄산 부가염 또는 유기 술폰산 부가염(예를 들면, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등), 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 염 (예를들면, 아르기닌, 아스파르긴산, 글루타민산 등) 등을 들 수 있다.
본 명세서의 이상의 기재 및 이하의 기재에 있어서, 본 발명의 범위내에 포함되는 여러가지 정의의 적절한 예와, 설명을 아래에 상세히 설명한다.
"저급"이란 특별한 지시가 없으면 탄소 원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 범위를 의미한다.
"치환기를 갖는 벤질기"에서의 적합한 치환기로서는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시, 저급 알콕시 저급 알콕시 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 보호된 아미노, 모노 또는 디치환 저급 알킬아미노, 한상 아미노, 니트로, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등의 할로겐 등의 기를 들 수 있으며, 이들 치환기를 1 또는 2이상 보유해도 좋다.
적합한 "저급 알킬기"로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제3급 부틸, 펜틸, 헥실기 등과 같은 탄소 원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 등을 들 수 있다.
적합한 "저급 알콕시"로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시 등의 기를 들 수 있다.
적합한 "저급 알콕시 저급 알콕시"로서는, 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시이소프로폭시 등의 기를 들 수 있다.
적합한 "저급 알콕시 저급 알콕시 저급 알콕시"로서는, 메톡시메톡시에톡시, 메톡시에톡시에톡시, 메톡시에톡시프로폭시, 에톡시메톡시이소프로폭시 등을 들 수 있다.
적합한 "환상 아미노기"로서는, 헤테로 원자로서 질소 원자를 1개 이상 갖는 방향환식 또는 지환식기로서, 포화 또는 불포화의 단환식 또는 축합 다환식 어느것도 좋으며, 또한 이 환내에 추가로 1개 또는 2개 이상의 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등의 헤테로 원자를 포함하여도 좋다. 다시, 이 환상 아미노기는 스피로 환식이거나 가교식 환식이어도 좋다. 이 환상 아미노기의 구성 원자수는 특별한 제한은 없으나, 예를 들면 단환식의 경우는 3 내지 8원환이며, 2환식의 경우는 7 내지 11원환이다.
이와 같은 환상 아미노기의 예를 들면, 1-아제티디닐기, 피롤리디노기, 2-피롤린-1-일기, 1-피롤릴기, 피페리디노기, 1,4-디히드로피리딘-1-일기, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일기, 호모피페리디노기 등의 헤테로 원자로서 질소 원자를 1개 함유하는 포화 또는 불포화의 단환식기, 1-아미다졸리디닐기, 1-이미다졸릴기, 1-피라졸릴기, 1-트리아졸릴기, 1-테트라졸릴기, 1-피페라디닐기, 1-호모피페라디닐기, 1, 2-디히드로피리다진-1-일기, 1,2-디히드로피리미딘-1-일기, 퍼히드로피리미딘-1-일기, 1,4-디아자시클로헵탄-1-일기 등의 헤테로 원자로서 질소 원자를 2개 이상 함유하는 포화 또는 불포화의 단환식기, 옥사졸리딘-3-일기, 2,3-디히드로이소옥사졸-2-일기, 모르폴리노기 등의 헤테로 원자로서 질소 원자 1 내지 3개와 산소 원자 1 내지 2개를 함유하는 포화 또는 불포화의 단환식기, 티아졸리딘-3-일기, 이소티아졸린-2-일기, 티오모르폴리노기 등의 헤테로 원자로서 질소 원자 1 내지 3개와 황 원자 1 내지 2개를 함유하는 포화 또는 불포화의 단환식기, 인돌-1-일기, 1,2-디히드로벤즈이미다졸-1-일기, 퍼히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일기 등의 축합 환식기, 2-아자스피로[4,5]데칸-2-일기 등의 스피로 환식기, 7-아자비시클로[2,2,1]헵탄-7-일기 등의 가교 헤테로 환식기 등이 포함된다.
"모노 또는 디저급 알킬아미노기"로서는, 아미노기에 예를 들면 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 제3급 부틸기, 제3급 펜틸기 등의 저급 알킬기가 1개 또는 2개 치환된 기를 들 수 있으며, 그 적합한 예로서 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디-n-프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기 등을 들 수 있다.
"아미노 보호기" 및 "보호된 아미노기"의 "아미노 보호기"로서는 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 헥사노일 등의 저급 알카노일기, 예를 들면 클로로아세틸, 브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등의 모노(또는 디 또는 트리) 할로(저급) 알카노일기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 제3급 부톡시카르보닐, 제3급 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등의 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 예를 들면 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등의 아로일기, 예를 들면 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등의 아르(저급) 알카노일기, 예를 들면 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등의 아릴옥시카르보닐기, 예를 들면 페녹시아세틸, 페녹시프로피오닐 등의 아릴옥시(저급) 알카노일기, 예를 들면 페닐글리옥시로일, 나프틸글리옥시로일 등의 아릴글리옥시로일기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐 등의 적당한 치환기를 가져도 좋은 아르(저급) 알콕시카르보닐기 등의 아실기, 예를 들면 벤질리텐, 히드록시벤질리덴 등의 치환된 또는 비치환 아르(저급) 알킬리덴기, 예를 들면 벤질, 펜에틸, 벤즈히드릴, 트리틸 등의 모노(또는 디 또는 트리) 페닐(저급) 알킬기와 같은 아르(저급) 알킬기 등을 들 수 있다.
상기 아미노 보호기에는 아미노산 및 펩티드 화학의 분야에서 많이 사용되는 아미노기를 일시적으로 보호하는 작용을 갖는 보호기가 포함된다.
적합한 "저급 알콕시로 치환된 벤질기"로서는, 예를 들면 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질, 2-에톡시벤질, 4-헥실옥시벤질 등의 저급 알콕시 치환 벤질기를 들 수 있다.
적합한 "할로겐으로 치환된 벤질기"로서는, 예를 들면 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2-브로모벤질, 2-브로모-4-클로로벤질 등의 할로겐 치환 벤질기를 들 수 있다.
적합한 "저급 알킬로 치환된 벤질기"로서는, 예를 들면 4-메틸벤질, 4-에틸벤질, 4-프로필벤질, 4-이소프로필벤질, 4-부틸벤질, 4-이소부틸벤질, 4-제3급 부틸벤질, 4-펜틸벤질, 4-헥실벤질, 2,3-디메틸벤질, 2,6-디메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질 등의 저급 알킬 치환 벤질기를 들 수 있다.
이와 같은 치환기를 갖는 벤질기의 적합한 예로서는, 예를 들면, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질, 2-에톡시벤질, 4-헥실옥시벤질 등의 저급 알콕시 치환 벤질기, 예를 들면 2-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2-브로모벤질, 2-브로모-4-클로로벤질 등의 할로겐화 벤질기, 2-히드록시벤질, 3-히드록시벤질, 4-히드록시벤질 등의 히드록시 치환 벤질기를 들 수 있다.
"치환기를 가져도 좋은 환상 아미노기"의 또다른 적합한 구체적인 예를 들면, 4-메틸피페라지노 등을 들 수 있다.
목적 화합물(I)의 제조법을 이하에서 설명한다.
제조법 1
목적 화합물(I) 또는 그의 염은, 화합물(II) 또는 아미노기 또는 카르복시기에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 폐환 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
출발 화합물(II), 그의 반응성 유도체 또는 그의 염은 신규이고, 후술하는 제조예에 기재된 방법 또는 그와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물(II)의 아미노기의 반응성 유도체로서는, 화합물의 아미노기와 알데히드, 케톤 등과 같은 카르보닐 화합물과의 반응에 의해 생성되는 시프의 염기형 이미노 또는 그의 에나민형 호변 이성체; 화합물의 아미노기와 비스(트리메틸실릴)아세토아미드, 모노(트리메틸실릴)아세토아미드, 비스(트리메틸실릴)요소 등과 같은 실릴 화합물과의 반응에 의해 생성되는 실릴 유도체; 화합물의 아미노기와 3염화인 또는 포스겐과의 반응에 의해 생성되는 유도체 등을 들 수 있다.
화합물(II)의 카르복시기에 있어서의 적합한 반응성 유도체로서는, 산 할로겐화물, 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등을 들 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예로서는, 산 염화물; 산 아지드; 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 트리클로로 아세트산 등의 지방족 카르복실산, 또는 예를 들면 벤조산 등의 방향족 카르복실산과 같은 산과의 혼합 산 무수물; 대칭 산 무수물 등을 들 수 있다. 이들의 반응성 유도체는, 사용되는 화합물(II)의 종류에 따라 상기의 화합물로 부터 선택할 수 있다. 이 반응은 통상의 폐환 반응에 사용되는 방법, 예를 들면 가열 또는 축합제의 존재하에서 실시된다. 화합물(II)의 R기가 아미노 보호기인 경우에는, 폐환 반응에 앞서, 아미노 보호기의 탈리가 수행될 수 있다.
바람직한 축합제로서는 카르보디이미드 또는 그의 염 [예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 또는 그의 염산염], 디페닐 인산아지드, 디에틸 인산시아니드, 염화비스(2-옥소-3-옥사조디닐)포스핀 등; N,N'-카르보디이미다졸, N,N'-카르보닐비스-(2-메틸이미다졸); 케텐이민 화합물(예를 들면 펜타메틸렌 케텐-N-시클로헥실이민, 디페닐케텐-N-시클로헥실이민 등); 에톡시아세틸렌; 1-알콕시-1-클로로에틸렌: 에틸폴리포스페이트; 이소프로필 폴리포스페이트; 옥시염화인; 삼염화인;티오닐클로라이드; 옥살릴클로라이드; 트리페닐포스핀과 사염화탄소 또는 시아젠 카르복실레이트와의 조합; 2-에틸-7-히드록시벤즈이소옥사졸륨염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨 히드록시드 분자내염; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; 1-히드록시벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드와 티오닐클로라이드, 포스겐, 옥시염화인 등과의 반응에 의해 조제된 소위 빌스마이어 시약 등을 들 수 있다.
이 축합제의 존재하의 반응은, 반응엔 악영향을 주지 않는 통상의 유기 용매(예를 들면 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세트니트릴, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 4-메틸-2-펜타논, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 또는 이들의 혼합 용매 중에서 실시된다. 또, 반응 온도는 특별한 제한은 없으나, 통상 냉각하 내지 가온하에서 실시된다. 또한, 가열하에서의 폐환 반응은 상기와 같은 유기 용매중에서 사용된 용매의 비점 이하에서 가열하여 실시할 수 있다.
제조법 2
목적 화합물(Ia) 또는 그의 염은, 화합물 (III)또는 그의 염을 니트로화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
출발 원료 화합물(III)은 공지(일본국 특개평 제5-170 749호) 및 신규 화합물을 포함하고, 이 신규 화합물은 하기 제조예, 실시예 및 이들과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
이 반응은, 화합물(III) 또는 그의 염에, 예를 들면 질산, 질산염, 질산에스테르, 질산아세틸, 니트로늄 테트라플루오로보레이트 등의 니트로화제를 작용시킴으로서 실시된다.
반응은 통상, 반응에 악영향을 주지 않는 통상의 용매(예를 들면 디클로로메탄 등)중에서 실시할 수도 있다.
반응 온도는 특별한 제한은 없으나, 통상 냉각하 내지 실온에서 실시된다.
이 반응은 후술하는 실시예 4의 기재 방법에 따라 실시할 수 있다.
제조법 3
목적 화합물(Ib) 또는 그의 염은, 화합물(Ia)또는 그 염을 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 니트로기를 아미노기로 환원할 때 사용되는 통상의 방법에 의해 실시된다. 화학적 환원 및 접촉 환원을 예로 들 수 있다.
화학 환원에 사용되는 적합한 환원제로는, 금속(예를 들면 주석, 아연, 철 등) 또는 금속 화합물 (예를 들면 염화크롬, 아세트산크롬)과 유기산 또는 무기산(예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산 등)의 조합을 들 수 있다.
접촉 환원에 사용되는 적합한 촉매로서는, 백금 촉매 (예를 들면 백금판, 백금 해면, 백금 블랙, 콜로이드 백금, 산화 백금, 백금선 등), 팔라듐 촉매(예를 들면 팔라듐 해면, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 팔라듐-탄소, 콜로이드 팔라듐, 팔라듐-황산 바륨, 팔라듐-탄산 바륨 등), 니켈 촉매(예를 들면 환원 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈 등), 코발트 촉매 (예를 들면 환원 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매 (예를 들면 환원 철, 라니 철 등), 동 촉매(예를 들면 환원 동, 라니 동, 울만 동등) 등을 들 수 있다.
환원은 통상, 반응에 악영향을 주지 않는 통상의 용매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 등의 용매 중에서 실시된다. 또, 화학 환원에 사용되는 상기의 산이 액상의 경우, 이들은 용매로서 사용할 수도 있다. 촉매 환원에 사용되는 적합한 용매로서는, 상기의 용매 및 그 이외의 통상의 용매, 예를 들면 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
환원의 반응 온도는 특별한 제한은 없으나, 통상 냉각 내지 가온하에서 반응이 실시된다.
제조법 4
목적 화합물(Ic) 또는 그의 염은, 제조법 3에서 수득된 화합물 (Ib) 또는 그 염을 단리하거나, 또는 단리하지 않고, 알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은, 알데히드와 환원제와의 조합 또는 알킬할라이드와 염기와의 조합에 의해 실시할 수 있다. 바람직한 환원제로서는 금속 수소 착화합물(예를 들면 수소화 붕소 나트륨, 수소화 시아노붕소나트륨, 수소화 붕소칼륨, 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 등), 또는 수소, 포름산 또는 포름산 암모늄 등 및 팔라듐 촉매 (예를 들면 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 팔라듐 등)를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는 무기 염기(예를 들면, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 유기 염기(예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민 등)를 들 수 있다.
이들의 반응은 통상, 반응에 악영향을 주지 않는 통상의 용매 중에서 실시된다.
알데히드와 환원제의 조합에 의한 반응은, 후술하는 제조예 2에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
또, 알킬할라이드와 염기와의 조합에 의한 반응은 후술하는 제조예 13에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
제조법 5
목적 화합물 (Id) 또는 그의 염은 제조법 3에 의해 수득된 화합물 (Ib) 또는 그의 염을 단리하거나, 또는 단리하지 않고, 환상 알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은, 분자중에 2개의 알데히드기를 갖는 화합물과 환원제와의 조합, 또는 2개의 할로겐기를 갖는 화합물과 염기와의 조합에 의해 실시할 수 있다.
제조법 6
목적 화합물(Ie) 또는 그의 염은, 제조법 3에 의해 수득된 화합물 (Ib) 또는 그의 염을 단리하거나, 또는 단리하지 않고, 디아조화 반응 및 이어서 계속되는 디아조 분해에 의한 히드록시화 반응을 시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은, 화합물(Ib) 또는 그의 염을 무기산 또는 유기산의 존재하에서, 아질산 나트륨과 반응시켜 생성하는 디아조늄염을 물 중 또는 유기산 중에서 실온으로부터 가열하여 분해하고, 필요에 따라 가수분해를 실시함으로써, 화합물(Ib) 또는 그의 염의 아미노기를 히드록시기로 변환시킴으로써 화합물(Ie)또는 그의 염을 제조할 수 있다.
바람직한 무기산으로서는 황산, 염산, 붕불화수소산 등을, 바람직한 유기산으로서는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
제조법 7
목적 화합물 (If) 또는 그의 염은, 제조법 6에 의해 수득된 화합물(Ie) 또는 그의 염을 알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 알킬 할라이드와 염기의 조합에 의해 실시할 수 있다.
바람직한 염기로서는, 무기 염기(예를 들면, 탄산수소나륨, 탄산칼륨 등) 또는 유기 염기 (예를 들면 피리딘, 트리에틸아민 등)를 들 수 있다.
제조법 8
목적 화합물 (Ih) 또는 그의 염은, 화합물 (Ig) 또는 그의 염으로부터 아미노 보호기를 탈리 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 가수분해, 환원 등 통상의 방법에 의해 실시된다.
가수 분해는 염기 또는 산 (루이스산도 포함됨)의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
적합한 염기로는, 알칼리 금속 (예를 들면 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속 (예를 들면 마그네슘, 칼슘 등), 이들의 수산화물 또는 탄산염 또는 탄산수소염, 트리알킬아민 (예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0] 논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데카-7-엔 등의 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다.
적합한 산으로는, 유기산 (예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔 술폰산 등) 및 무기산 (예를 들면염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 염화암모늄 등)을 들 수 있다. 트리할로아세트산 (예를 들면 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 등의 루이스 산을 사용하는 탈리 반응은 음이온 포착제 (예를 들면 아니솔, 페놀 등)의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응은 통상 물, 알콜 (예를 들면 메탄올, 에탄올 등), 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 이들의 혼합물과 같은 용매 중 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 여러 용매 중에서 실시된다. 액상 염기 또는 산도 용매로서 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별한 제한은 없으며, 반응은 통상 냉각 내지 가온하에서 실시된다.
탈리 반응에 사용될 수 있는 환원법으로는, 화학 환원 및 접촉 환원을 들 수 있다.
화학 환원에 사용되는 적합한 환원제로는, 금속 (예를 들면, 주석, 아연, 철 등) 또는 금속 화합물 (예를 들면 염화크롬, 아세트산크롬 등)과 유기산 또는 무기산 (예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산 등)의 조합을 들 수 있다.
접촉 환원에 사용되는 적합한 촉매로는, 백금 촉매(예를 들면 백금판, 백금 해면, 백금 블랙, 콜로이드 백금, 산화백금, 백금선 등), 팔라듐 촉매(예를 들면 팔라듐 해면, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 팔라듐-탄소, 콜로이드 팔라듐, 팔라듐-황산 바륨, 팔라듐-탄산바륨 등), 니켈 촉매 (예를 들면 환원 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈 등), 코발트 촉매 (예를 들면 환원 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매 (예를 들면 환원 철, 라니 철 등), 동 촉매 (예를 들면 환원 동, 라니 동, 울만 동 등)등을 들 수 있다.
환원은 통상 반응에 악영향을 주지 않는 통상의 촉매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물 등의 용매 중에서 실시된다. 또, 화학 환원에 사용되는 상기의 산이 액상인 경우, 이들을 용매로서 사용할 수도 있다.
환원의 반응 온도는 특별한 제한은 없으나, 통상 냉각 내지 가온하에서 반응이 실시된다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은, 동물 및 인간의 구충제로서 우수한 살기생층 활성을 갖고 있다. 특히 돼지, 양, 산양, 소, 말, 개, 고양이 및 닭과 같은 가축, 가금 및 애완용 동물에 감염하는 선충, 흡충 및 조충에 유효하다.
유효하게 구제되는 선충을 아래에 나타낸다.
해몬쿠스 속 (Haemonchus),
트리코스트롱길루스 속 (Trichostrongylus),
오스테르타기아 (Ostertagia),
네마토디루스 속 (Nematodirus),
쿠페리아 속 (Cooperia),
아스카리 속 (Ascaris),
부노스토뭄 속 (Bunostomum),
에소파고스토뭄 속 (Oesophagostomum),
챠베르티아 속 (Chabertia),
트리큐리스 속 (Trichuris),
스트롱길루스 속 (Strongylus),
트리코네마 속 (Trichonema),
디크티오카울루스 속 (Dictyocaulus),
카필라리아 속 (Capillaria),
헤테라키스 속 (Heterakis),
톡소카라 속 (Toxocara),
아스카리디아 속 (Ascaridia),
옥시우리스 속 (Oxyuris),
안키로스토마속 (Ancylostoma),
운시나리아 속 (Uncinaria),
톡사스카리스 속 (Toxascaris),
파라스카리스 속 (Parascaris) 및
니포스트롱길루스 속 (Nippostrongylus)
메타스트롱길루스 속 (Metastrongylus)
히오스트롱길루스 속 (Hyostrongylus)
스트롱길로이데스 (Strongyloides)
키아소스토뭄 (Cyathostomum)
네마토디루스속, 쿠페리아 속 및 에소파고스토뭄 속의 것은 장관을 공격하고, 한편 해몬쿠스속 및 오스테르타기아 속의 것은 위에 기생하며, 디크티오카올루스 속의 기생충은 폐에서 발견되지만, 이들에도 활성을 나타낸다. 또, 필라리다과(Filariidae) 및 세타리다과 (Setariidae)의 기생충은 심장 및 혈관, 피하, 및 임파관 조직과 같은 다른 조직 및 기관에서 발견되며, 이들에도 활성을 나타낸다.
유효하게 구제할 수 있는 흡충을 아래에 나타낸다.
파스시오라 속 (Fasciola)
칼리코포론 속 (Calicophoron)
오르토코에륨 속 (Orthocoelium)
유리트레마 속 (Eurytrema)
유효하게 구제할 수 있는 조충을 아래에 나타낸다.
아노프로세팔라 속 (Anoplocephala)
모니에지아 속 (Moniezia)
디필리듐 속 (Dipylidium)
또한, 인간에 감염하는 기생충에 대해서도 유용하며, 인간의 소화관의 가장 통상적인 기생충은,
안킬로스토마 속 (Ancylostoma),
네카토르 속 (Necator),
아스카리스 속 (Ascaris),
스트롱길오이데스 속 (Strongyloides),
트리키넬라 속 (Trichinella),
카필라리아 속 (Capillaria),
트리큐리스 속 (Trichuris) 및
엔테로비우스 속 (Enterobius)이다.
소화관 이외의 혈액 또는 다른 조직 및 기관에서 발견되는, 다른 의학적으로 중요한 기생충인 필라리아과의 부체레리아속(Wuchereria), 부루지아속(Brugia), 온 코세르카속(Onchocerca) 및 로아 사(絲)상충속 (Loa) 및 사(蛇)상선층과(Dracunculidae)의 드라쿤루스 속 (Dracunlus)의 기생충, 장관내 기생충의 특별한 장관의 기생 상태에 있어서의 스트롱길로이데스속 및 트리키넬라속에도 활성을 나타낸다.
동물과 그 동물에 기생하는 선충, 흡충 및 조충과의 관계를 구체적으로 나타내면 다음과 같다.
소에 기생하는 기생충으로서는 위에 기생하는 위충(해몬쿠스속, 오스테르타기아속, 트리코스트롱길루스속, 쿠페리아속), 소장에 기생하는 구충(부노스토뭄속), 분선 충(스트롱길로이데스속), 선충 (네마토디루스속), 조충(모니지아(Monizia)속), 대장에 기생하는 회충(에소파고스토뭄속, 트리튜리스(Trituris)속), 간장에 기생하는 간질(파스시오라속), 폐에 기생하는 폐충(디크티오카울루스속) 등이 있다. 양에 기생하는 기생충으로서는 위에 기생하는 위충 (해몬쿠스속, 오스테르타기아속, 트리코스트로닐루스(Trichostronylus)속), 그 이외의 소화관에 기생하는 기생충 (부노스토뭄속, 트리코스토로닐루스속, 쿠페리아속, 스트롱길로이데스속, 에소파고스토뭄속, 태니아(Taenia)속, 챠베르티아속, 트리튜리스속), 폐에 기생하는 폐충 (디크티오카올루스속, 무엘레리우스(Muellerius)속, 프로토스트로닐루스(Protostronylus)속), 간장에 기생하는 간질(파스시오라속, 디크로셀리움(Dicrocelium)속) 등이 있다. 돼지에 기생하는 기생충으로는 위에 기생하는 위충(히오스트롱길로이데스(Hyostrongyloides) 속), 소장에 기생하는 회충 (아스카리스속), 분선충 (스트롱길로이데스속), 맹장에 기생하는 돼지장 결절충 (에소파고스토뭄속), 편충 (트리튜리스속), 폐에 기생하는 폐충 (메르타스트롱길루스(Mertastrongylus)속), 간장에 기생하는 간질 (파스시올라속) 등이 있다. 말에 기생하는 기생충으로서는 위에 기생하는 위충 (하브로네마(Habronema)속, 드라쉬아(Draschia)속), 소장에 기생하는 회충(파라스카리스속), 분선충 (스트롱길로이데스속), 조충 (아노프로세팔라속), 대장에 기생하는 요충 (옥시우리스(Oxyuris)속), 간장에 기생하는 간질 (파스시오라속), 폐에 기생하는 폐충(디크티오카올루스속) 등이 있다.
개, 고양이에 기생하는 기생충으로는 소장에 기생하는 회충(톡사카라(Toxacara)속, 톡사스카리스속), 균충 (아나킬로스토마(Anacylostoma)속, 운시나리아(Uncinaria)속), 분선충(스트롱길로이데스속), 조충(디플리이듐(Diplyidium)속, 태니아속), 폐에 기생하는 폐충 (카필라리아속), 심장에 기생하는 사(絲)상충(디리필라리아(Dirifilaria)속) 등이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 살식물기생선충, 살토양선충 작용도 지니며, 따라서 유해 생물 방제제로서 농업, 포도 재배, 과실 재배, 조원 및 식림시에 사용된다.
목적 화합물(I)의 약리학적 유용성을 나타내기 위해서, 그 약리학적 시험을 아래에 설명한다.
시험
시험예-1
(1) 시험 화합물
실시예 1에 표시한 화합물
(2) 시험
쥐 기생선충 니포스트롱길루스 브라실리엔시스 (Nippostrongylus brasiliensis)를 감염시킨 쥐에서의 구충 효과를 조사하였다.
시험에 제공된 쥐는 비스타(Wistar)계의 쥐(체중 : 120 g 내지 130 g, 생후 6주의 암컷)을 사용하여, 쥐 1 마리당 약 3000 척의 감염 자충을 피하 접종하여 감염시켰다.
시험 화합물 50 mg를 디메틸술폭시드 0.25 ml에 용해시키고, 0.5 %메틸셀룰로스 수용액을 가하여, 100, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 1.0, 0.63, 0.32 mg/kg의 투약 량이 되도록 액량을 조정하여 사용하였다. 감염후 7, 8, 9일째에 시험 화합물을 상기의 농도에서 경구 투여하고, 11일째에 시험 쥐를 해부하여, 소장내의 충체수를 측정하였다.
수득된 측정치를 사용하여 무투약의 쥐(대조군)의 충체수와의 100분율로부터 구충율을 산출하였다.
그 결과를 표 1에 나타낸다.
시험 결과
시험예 - 2
(1) 시험 화합물
실시예 1 및 3에 표시한 화합물
(2) 시험
개 사(絲)상충(Dirofilaria immitis)의 감염이 확인된 개를 사용하여, 미크로필라리아에 대한 유효성을 검토하였다.
감염된 개에 시험 화합물을 각각 100 mg/kg의 투약량이 되도록 캡슐에 충전하고, 강제적으로 경구 투여하였다.
투약전 18시간, 투약후 1시간, 1, 2, 7일째에 혈액을 채취하고, 혈액 중 미크로필라리아의 수를 아세톤 집중법에 의해 측정하였다.
그 결과를 표 2에 나타낸다.
시험예-3
(1) 시험 화합물
실시예 1, 2 및 3에 표시한 화합물
(2) 시험
자활성 선충(Rhabditis elongtus)에 대한 생육 저해 효과를 검토하였다.
시험 화합물을 메탄올에 용해하고, 2000, 1000, 500, 250, 125 및 62.5 μg/ml의 시험 화합물 용액을 조정하였다. 이 조정액을 미리 제조해 둔 한천 평판(1.5 % 한천, 10 ml/샤알레)에 1 ml 적가한 후, 충분히 건조시켰다. 이 평판에 자활성 선충의 현탁액(약 100 마리/ml)을 0.5 ml/평판의 양으로 적가한 후, 바람에 건조시켜 수분을 증발시켰다. 선충의 영양원인 효모 분말을 한천 평판상에 뿌린 후, 평판 주위를 파라필름으로 봉하고, 25 ℃에서 24시간 정치하였다. 효과의 판정은, 현미경 하에서 충체를 관찰하고, 그 운동성이 없어지는 최소 유효 농도를 측정하였다.
그 결과를 표 3에 나타낸다.
본 발명 화합물을 동물 및 인간에게 구충제로서 사용하는 경우에는, 액체 음료로서 경구적으로 투여할 수 있다. 음료는 보통 벤토나이트와 같은 현탁제 및 습윤제 또는 그 이외의 부형제와 함께 적당한 비독성의 용제 또는 물 중의 용액, 현탁액 또는 분산액이다. 일반적으로 음료 또는 소포제를 함유한다. 음료 처방은 일반적으로 활성 화합물을 약 0.01 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량% 함유한다. 건조된 고체의 단위 사용 형태로 경구 투여하는 것이 바람직할 경우에는, 보통 목적하는 양의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 환약 또는 정제를 사용한다. 이들의 사용 형태는, 활성 성분을 적당히 미세하게 분쇄한 희석제, 충전제, 붕괴제 및(또는) 결합제, 예를 들면 전분, 유당, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 식물성 고무 등과 균질하게 혼합함으로써 제조된다.
이와 같은 단위 사용 처방은, 치료되는 숙주 동물의 종류 및 기생충의 종류 및 숙주의 체중에 따라 구충제의 중량 및 함량에 대하여 널리 변화시킬 수 있다.
동물 사료에 의해 투여하는 경우에는, 그것을 사료에 균질하게 분산시키거나, 톱 드레싱으로서, 또는 펠렛의 형태로 사용된다. 통상, 바람직한 항기생충 효과를 달성하기 위해서는, 최종 사료중에 활성 화합물을 0.0001 내지 2 % 함유한다.
또, 액체 담체 부형제에 용해 또는 분산시킨 것은, 전위내, 근육내, 기관내 또는 피하에 주사에 의해 비경구적으로 동물에 투여할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 활성 화합물에 바람직하게는 낙화생유, 면실유와 같은 식물성유와 혼합한다. 이와 같은 처방은 일반적으로 활성 화합물을 0.05 내지 50 중량% 함유한다.
또한, 디메틸술폭시드 또는 탄화수소 용제와 같은 적합한 담체와 혼화시킴으로써 국소적으로 투여할 수 있다. 이 제제는 스프레이로 또는 직접 뿌려서 동물의 외부 표면에 직접 적용된다.
본 발명의 화합물 중 물에 난용성인 화합물은, 여러가지 공지의 용해성 개선을 목적으로 한 제제화 기술에 의해 소화관 흡수를 향상시킬 수 있다. 이와 같은 제제화 기술로서는, 계면 활성제 또는 유지류 어느 한쪽 또는 양쪽의 적어도 1종 이상을 함유하는 약용 조성물로 하는 방법(일본국 특개평 제4-221,312호 및 동 제 5-70,366호) 또는 약물을 단분자상으로 불활성 담체중에 고체 상태로 분산시키는 방법(일본국 특개평 제5-262,642호) 등이 있다.
구체적으로는, 계면 활성제로서는 글리세린 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 슈크로스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 등일 수 있다. 유지류로는, 대두유, 우지, 경화유, 아몬드유, 올리브유, 참깨유 등을 들 수 있다. 불활성 담체로는 저점도 히드록시프로필셀룰로스 등을 들 수 있다.
최선의 결과를 수득하기 위한 활성 화합물의 최적 사용량은, 치료되는 동물의 종류 및 기생충 감염의 형태 및 정도에 따라 결정되지만, 일반적으로 동물 체중 1 kg당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg을 경구 투여함으로써 수득된다. 이와 같은 사용량은 1회 또는 분할된 사용량으로 1 내지 5일과 같은 비교적 단기간에 걸쳐 투여된다.
다음에 발명의 실시예를 나타낸다.
제조예 1
에탄올 50 ml 중의 (R)-2-아세톡시-3-(4-니트로페닐)프로피온산 에틸에스테르 5.62 g의 용액에 진한 염산 2.5 ml 및 10% - 팔라듐 탄소 0.6 g을 가하고, 수소 가스 분위기 중의 대기압하에서 실온에서 3시간 수소 첨가를 실시하였다. 촉매를 여과 제거한 후 용매를 감압 증류하에 제거하였다. 수득된 잔류물에 0.05N 염산 200 ml를 가하여 에테르(100 ml x 2)로 세정하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 용액을 pH10까지 가하여 에테르(100 ml x 4)로 추출하였다. 에테르층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물에 벤젠 40 ml, 벤질 알콜 21 ml 및 P-톨루엔 술폰산 1수화물 4.76 g을 가하여 4시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물에 물 200 ml을 가하고, 에테르(100 ml x 2)로 세정하였다. 수층에 포화 탄산수소나트륨 용액을 pH10까지 가하여 에테르(100 ml x 4)로 추출하였다. 에테르층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류법으로 제거하여 (R)-3-(4-아미노페닐)-2-히드록시프로피온산 벤질에스테르 2.84 g을 수득하였다.
제조예 2
아세트산 6 ml 중의 (R)-3-(4-아미노페닐)-2-히드록시프로피온산 벤질에스테르 0.26 g의 용액에 파라포름알데히드 0.3 g을 가하고, 다시 시아노수소화붕소나트륨 0.3 g을 서서히 가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 용액 25 ml 및 얼음 25 g중에 반응액을 서서히 가하여 아세트산 에틸(50 ml x 2)으로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류법으로 제거하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그리파로 정제하여, 헥산과 아세트산에틸(7:3 V/V)의 혼합액으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류법으로 제거하여 (R)-3-(4-디메틸아미노페닐)-2-히드록시프로피온산 벤질에스테르(0.22 g)를 수득하였다.
제조예 3
염화메틸렌 20 ml 중의 Boc-MeLeu-OH 1.27 g, H-D-p-Me2NPhLac-OBz1 1.47 g의 용액에, 빙냉하에서 디메틸아미노피리딘 0.15 g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 1.01 g을 가하고, 그대로 15시간 교반하였다.
용매를 감압 증류법으로 제거하고, 물 50ml를 가하여 아세트산에틸(50 ml x 3)으로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류법으로 제거하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하고, 헥산과 아세트산 에틸(4:1 V/V)의 혼합액으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류법으로 제거하여 Boc-MeLeu-D-p- Me2NPhLac-OBzl 1.69 g을 수득하였다.
제조예 4
메탄올 30 ml 및 테트라히드로푸란 5 ml 중의 Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 1.67 g의 용액에 10 %-팔라듐-탄소 0.3 g을 가하고, 수소 가스 분위기 중 대기압하의 실온에서 1.5시간 수소 첨가를 실시하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고, Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH 1.44 g을 수득하였다.
제조예 5
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-Lac-OBzl 2.45 g을 사용한 것 이외는 제조예 4와 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-Lac-OH 1.77 g을 수득하였다.
제조예 6
Boc-MeLeu-D-Lac-OH 1.76 g, H-MeLeu-D-Lac-OBzl 2.05 g, 디시클로메탄 40 ml 및 트리에틸아민 1.7 ml의 혼합액에 빙냉하에서 염화비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 1.55 g을 가하고, 그대로 28시간 교반하였다. 물 100ml를 가하고, 아세트산 에틸(50 ml x 3)로 추출하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류법으로 제거하여 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고, 아세트산 에틸-헥산의 혼합액(3:7 V/V)으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 증류 제거하여 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 2.29 g을 수득하였다.
제조예 7
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 0.775 g을 사용한 것 이외는 제조예 4와 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 0.62 g을 수득하였다.
제조예 8
Boc-MeLeu-D-Lac-OH 대신에 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 3.51 g을 사용한것 이외는 제조예 6과 동일하게 실시하여, Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 4.89 g을 수득하였다.
제조예 9
Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 4.89 g을 4N-염산-아세트산에틸 30 ml에 용해하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔 20 ml로 2회 공비시키고 다시 헥산 10 ml, 디시클로메탄 10 ml을 가하여 용매를 증류 제거하는 것을 2회 반복하여 HCl ·H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 4.97 g을 수득하였다.
제조예 10
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH 0.82 g, HCl · H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 1.27 g, N-메틸모르폴린 0.85 ml 및 디클로로메탄 10 ml의 혼합액에 빙냉하에서 염화 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 0.72 g을 가하고, 그대로 15시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물 50 ml을 가하여 아세트산 에틸(50 ml x 3)으로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 수득한 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하여, 헥산, 아세트산 에틸 및 에탄올(1:3:0.1 V/V)의 혼합액으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류 제거하고, Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 0.69 g을 수득하였다.
제조예 11
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 0.69 g을 사용한 것 이외는 제조예 4와 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 0.67 g을 수득하였다.
제조예 12
Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 0.67 g을 사용한 것 이외는 제조에 9와 동일하게 실시하여 2HCl·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 0.60 g을 수득하였다.
제조예 13
디메틸포름아미드 1 ml 중의 (R)-3-(4-아미노페닐)-2-히드록시프로피온산 벤질에스테르 0.27 g, 비스(2-클로로에틸)에테르 0.12 ml, 탄산칼륨 0.28 g 및 요오드화 나트륨 0.075 g의 현탁 용액을 70 내지 90 ℃에서 7시간 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 물 50 ml를 가하고, 에테르(25 ml x 3)로 추출하였다. 에테르층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 헥산, 아세트산 에틸, 에탄올(60:35:5 V/V)의 혼합액으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류 제거하여, (R)-2-히드록시-3-(4-모르폴리노페닐)프로피온산 벤질에스테르 0.14 g을 수득하였다.
제조예 14
H-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 H-D-p-MorPhLac-OBzl 0.90 g을 사용한 것 이외는 제조예 3과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OBzl 1.36 g을 수득하였다.
제조예 15
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OBzl 1.35 g을 사용한 것 이외는 제조예 4와 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH 1.08 g을 수득하였다.
제조예 16
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH 대신에 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-OH 1.54 g을 사용한 것 이외는 제조예 10과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 1.60 g을 수득하였다.
제조예 17
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-Meleu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 1.59 g을 사용한 것 이외는 제조예 4와 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 1.56 g을 수득하였다.
제조예 18
Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 1.56 g을 사용한 것 이외는 제조예 9와 동일하게 실시하여, 2HCl ·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 1.66 g을 수득하였다.
제조예 19
Boc-Tyr(Me)-OH 5.1 g을 4N-염산 ·디옥산 87.5 ml에 용해하고, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 디옥산을 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 6N-염산 수용액 45 ml에 용해하고, 0 ℃에서 아질산 나트륨 1.9 g을 조금씩 가하였다. 그대로 4시간 교반 후, 반응 용액을 에테르(100 ml x 3)로 추출하였다. 에테르층을 포화 식염수로 세정한 후, 염화 칼슘으로 건조시키고, 용매를 감압증류 제거하였다. 잔류물에 벤젠 30 ml, 벤질 알콜 3.4 ml 및 p-톨루엔 술폰산 1 수화물 0.22 g을 가하고, 딘 스타크 장치를 사용하여 3시간 동안 가열 환류를 실시하였다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 증류 제거하여 수득한 조생성물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여, 아세트산 에틸과 헥산의 혼합액(1:10 V/V)으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 증류 제거하고, (S)-2-클로로-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 벤질 에스테르 1.79 g을 수득하였다.
제조예 20
메탄올 30 ml 및 물 10 ml 중의 Boc-MeLeu-OH 1.37 g의 용액에 20 % 탄산 세슘 수용액을 가하여 pH 7.0으로 하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 톨루엔 10 ml로 3회 공비시켰다. 잔류물을 디메틸포름아미드 20 ml에 용해하고, 빙냉하에서 (S)-2-클로로-3-(4-메톡시페닐)프로피온산 벤질에스테르 1.7 g을 가한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 물 150 ml에 주입하고, 에테르(100 ml x 3)로 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다.
용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 아세트산 에틸과 헥산의 혼합액(1:8 V/V)으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 증류 제거하여 Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBzl 1.59 g을 수득하였다.
제조예 21
메탄올 15 ml 중의 Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OBzl 1.36 g 용액에 10 % 팔라듐-탄소 0.4 g을 가하고, 수소 가스 분위기 중 대기압하의 상온에서 45분간 수소 첨가를 실시하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 증류 제거하여 Boc-MeLeu-D-p-
제조예 22
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH 대신에 Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-OH 0.89 g을 사용한 것 이외는 제조예 10과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 1.06 g을 수득하였다.
제조예 23
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 1.05 g을 사용한 것 이외는 제조예 4와 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 1.06 g을 수득하였다.
제조예 24
Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 0.95 g을 사용한 것 이외는 제조예 9와 동일하게 실시하여 HCl ·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 1.01 g을 수득하였다.
제조예 25
1,4-디옥산 15 ml 및 물 3 ml 중의 (R)-3-(4-아미노페닐)-2-히드록시프로피온산 벤질에스테르 1.36 g 및 탄산 칼륨 1.04 g의 용액에 빙냉하에서 클로로탄산 메틸
0.46 ml를 적가하고, 4시간 교반하였다. 물 100 ml를 가하여 아세트산 에틸(50 ml + 25 ml)로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 5 % 시트르산수, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 헥산과 아세트산 에틸(7:3-6:4 V/V)의 혼합액으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류 제거하여 (R)-2-히드록시-3-(4-메톡시카르보닐아미노페닐)프로피온산벤질에스테르 1.65 g을 수득하였다.
제조예 26
H-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 H-D-p-CbmNHPhLac-OBzl 1.35 g을 사용한 것 이외는 제조예 3과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl 2.82 g을 수득하였다.
제조예 27
메탄올 25 ml 중의 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl 2.80 g의 용액에 질소 분위기하에서 10 % 팔라듐-탄소 0.5 g 및 포름산 암모늄 0.63 g을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하였다. 물 100 ml 및 5 % 시트르산 50 ml을 가하여, 아세트산 에틸(50 ml x 2)으로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 5 % 시트르산 및 포화 식염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하여, 용매를 증류 제거하고, Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH 2.13 g을 수득하였다.
제조예 28
Boc-MeLeu-D-Lac-OH 대신에 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OH 2.11 g을 사용한 것 이외는 제조예 6과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl 3.29 g을 수득하였다.
제조예 29
Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl 3.28 g을 사용한 것 이외는 제조예 27과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH 2.81 g을 수득하였다.
제조예 30
Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 1.5 g의 디클로로메탄 용액(10 ml)에 트리플루오로아세트산 5 ml를 가하여 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물 50 ml을 가하고 탄산수소나트륨으로 pH 9로 하였다. 에테르(50 ml x 3)로 추출하고, 에테르층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 H-MeLeu-d-Lac-MeLeu-D-Lac--OBzl(1.25 g)를 수득하였다.
제조예 31
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OH 대신에 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH
2.81 g을 사용하고, H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 대신에 H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 2.27 g을 사용한 것 이외는 제조예 10과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 4.75 g을 수득하였다.
제조예 32
Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl 4.7 g을 사용한 것 이외는 제조예 27과 동일하게 실시하여 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu--D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 4.37 g을 수득하였다.
제조예 33
Boc-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-OBzl 대신에 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 4.37 g을 사용한 것 이외는 제조예 9와 동일하게 실시하여 HCl ·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-lac-MeLeu-D-Lac-OH 4.08 g을 수득하였다.
실시예 1
디클로로메탄 122 ml 중의 2HCl ·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 0.60 g의 용액에 빙냉하에서 N-메틸모르폴린 0.35 ml 및 염화비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스필 0.23 g을 가하여, 그대로 15시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 물 50 ml를 가하여 아세트산 에틸(50 ml x 3)로 추출하였다.
아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 헥산, 아세트산 에틸 및 에탄올(1:1:0.1 V/V)의 혼합액으로 추출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류 제거하여,
0.33 g을 수득하였다.
실시예 2
2HCl · H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 대신에 2HCl ·H-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 1.66 g을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 실시하여,
0.86 g을 수득하였다.
실시예 3
2HCl · H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 대신에 HCl ·H-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 0.80 g을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 실시하여,
0.422 g을 수득하였다.
실시예 4
59.5 mg의 디클로로메탄 용액에 빙냉하에서 발연 질산 0.12 ml를 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 40 ml에 서서히 가하여 아세트산에틸(40 ml x 3)로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여
의 조생성물 62.9 g을 수득하였다.
실시예 5
의 조생성물 53 mg의 메탄올(8 ml) 용액에 10 % - 팔라듐-탄소 0.03 g을 가하여, 수소 가스 분위기 중 대기압하의 실온에서 4시간 수소 첨가를 실시하였다. 촉매를 여과 제거하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제하고, 헥산, 아세트산 에틸 및 에탄올(60 : 35 : 5 V/V)의 혼합액으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류 제거하여,
25 mg을 수득하였다.
실시예 6
20 mg, 비스(2-클로로에틸)에테르 0.004 ml 탄산 칼륨 9.4 mg 및 요오드화 나트륨 3.4 mg의 디메틸포름 아미드 0.2 ml 현탁 용액을 75℃에서 15.5 시간 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 물(20 ml)을 가하고 아세트산 에틸(20 ml x 3)로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크라마토그리피로 정제하고, 헥산, 아세트산 에틸, 에탄올 (60 : 35 : 5 V/V)의 혼합액으로 용출하였다. 목적 생성물을 포함한 용출 분획의 용매를 감압 증류 제거하여,
11.9 mg를 수득하였다.
실시예 7
2HCl ·H-MeLeu-D-p-Me2NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 대신에 HCl ·H-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH 4.08 g을 사용한 것 이외는 실시예 1과 동일하게 실시하여,
1.76 g을 수득하였다.
실시예 8
0.946 g을 30 % 브롬화 수소산 아세트산 용액에 가하여 실온하에서 8시간 교반하였다. 용매를 증류 제거후, 잔류물에 물 50 ml 및 아세트산 에틸 25 ml를 가하고, 탄산수소나트륨으로 중화한 후, 아세트산 에틸층을 분취하여, 다시 수층을 아세트산 에틸(25 ml x 2)로 추출하였다. 수득된 아세트산 에틸층을 5 % 탄산수소나트륨 용액 50 ml, 포화 식염수(50 ml x 2)로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여
0.92 g을 수득하였다.
실시예 9
(R)-3-(4-아미노페닐)-2-히드록시프로피온산 벤질·에스테르 대신에
0.92 g을 사용한 것 이외는 제조예 2와 동일하게 실시하여
0.71 g을 수득하였다.
0.71 g을 수득하였다.
효과
본 발명의 화합물은 소화관내 기생충에 대하여 더욱 강한 활성을 지니며, 또한 조직내 기생충에 대하여도 유효한 약제를 찾아낼 수 있었다.
본 발명은 구충 활성을 갖는 신규 뎁시펩티드 유도체에 관한 것이다.
Claims (11)
- 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.상기 식에서,A는 적당한 치환기를 갖는 벤질기,Aa, B 및 D는 각각 저급 알킬기,C는 수소 또는 저급 알킬기를 의미한다.
- 제1항에 있어서, A가 환상 아미노, 디저급 알킬아미노 또는 저급 알콕시로 치환된 벤질기이고, B 및 D가 각각 이소프로필기이며, Aa및 C가 메틸기인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서, A가 모르폴리노, 디메틸 아미노 또는 메톡시로 치환된 벤질기인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서, A가 니트로기, 아미노기 또는 아미노 보호기로 치환된 벤질기이고, B 및 D가 각각 이소프로필기이며, Aa및 C가 메틸기인 화합물 또는 그의 염.
- 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
- 하기 식으로 표시되는 화합물.
- 하기 식으로 표시되는 화합물.
- 하기 일반식(Ib)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환상 알킬화 반응시키는 것으로 이루어지는 하기 일반식(Id)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.상기 식에서,B 및 D는 각각 저급 알킬기이고,Aa및 C는 각각 수소 또는 저급 알킬기이며,A3은 아미노기 또는 아미노기와 저급 알콕시기를 갖는 벤질기이고,A5는 환상 아미노기 또는 환상 아미노기와 저급 알콕시기를 갖는 벤질기이다.
- 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 구충제.
- 제1항에 있어서, A가 모르폴리노기를 갖는 벤질기이고, B 및 D가 각각 이소부틸기이고, Aa및 C가 각각 메틸기인 화합물 또는 그의 염.
- 제1항에 있어서, A가 환상 아미노기를 갖는 벤질기이고, B 및 D가 각각 이소부틸기이고, Aa및 C가 각각 메틸기인 화합물 또는 그의 염.
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