KR20010041450A - 사이클로옥타뎁시펩타이드 및 내부기생충을 구제하기 위한그의 용도 - Google Patents

사이클로옥타뎁시펩타이드 및 내부기생충을 구제하기 위한그의 용도 Download PDF

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KR20010041450A
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빌프리더 하이더
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 일반식 (I)의 사이클로옥타뎁시펩타이드, 그의 제조 방법, 그의 제조를 위한 중간체, 내부기생충을 구제하기 위한 그의 용도 및 이러한 활성 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 시아노, C-C-결합된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소를 나타내거나, R1과 동일한 래디칼을 나타낸다.

Description

사이클로옥타뎁시펩타이드 및 내부기생충을 구제하기 위한 그의 용도 {Cyclooctadepsipeptides and their use for combating endoparasites}
본 발명은 신규한 사이클로옥타뎁시펩타이드, 그의 제조 방법, 및 수의학 및 의학에서 기생충, 특히 내부기생충을 구제하기 위한 그의 용도, 및 그의 제조를 위한 중간체에 관한 것이다.
구충 활성을 갖는 각종 사이클로뎁시펩타이드가 문헌에 기술되어 있다. EP 382 173 A2 에 PF 1022 로 명명되는 사이클로옥타뎁시펩타이드가 개시되어 있다. EP 626 376 A1, EP 634 408 A1 및 EP 718 293 A1 은 추가의 24-원(membered) 사이클로뎁시펩타이드를 기술하고 있다. 이들의 구충 활성이 모든 경우에 있어서 만족스러운 것은 아니다.
1. 본 발명에 따라 신규한 하기 일반식 (I)의 사이클로옥타뎁시펩타이드가 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1은 시아노, C-C-결합된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소를 나타내거나, R1과 동일한 래디칼을 나타낸다.
2. 또한, 본 발명에 따라 하기 일반식 (II)의 화합물을 전이금속 촉매의 존재하에서 그룹 R1을 절단하는 적합한 시약과 C-C 결합이 형성되도록 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같고,
X1은 브롬, 요오드, -O-SO2-Rf, 아미노 또는 -N2 +(X3)-를 나타내며,
여기에서,
Rf는 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내고,
X3는 예를 들어 테트라플루오로보레이트와 같은 디아조늄염을 안정화시키는 음이온을 나타내며,
X2는 수소를 나타내거나, X1과 동일한 래디칼을 나타낸다.
3. X1이 브롬, 요오드 또는 -O-SO2-Rf를 나타내며, 여기에서, Rf가 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내는 일반식 (II)의 사이클로옥타뎁시펩타이드는 신규하며 본 발명의 특허대상이다.
4. 일반식 (II)의 신규한 화합물은
a) PF1022 로 명명되는 하기 구조식의 사이클로옥타뎁시펩타이드를 브롬화시켜 하기 일반식 (II-a)의 브롬-치환된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득하거나,
b) PF1022 로 명명되는 사이클로옥타뎁시펩타이드를 요오드화시켜 하기 일반식 (II-b)의 요오드화된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득하거나,
c) 하기 일반식 (III)의 하이드록시-치환된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 산 결합제의 존재하에서 하기 일반식 (IV)의 설폰산 무수물 또는 설포닐 할라이드와 반응시켜 하기 일반식 (II-c)의 설포닐-사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득하거나,
d) 하기 일반식 (V)의 디아조화된 아미노-치환된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 하기 일반식 (VI)의 설폰산 존재하에서 반응시켜 일반식 (II-c)의 설포닐-사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득함으로써 제조된다:
상기 식에서,
X2-1는 수소 또는 브롬을 나타내고,
X2-2는 수소 또는 요오드를 나타내며,
Rf는 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내고,
X2-3는 수소 또는 -O-SO2-Rf를 나타내며,
X3는 하이드록실 또는 수소를 나타내고,
Y 는 -O-SO2-Rf, F 또는 염소를 나타내며,
X4는 -N2 +(X3)-또는 수소를 나타내고,
X3는 디아조늄염을 안정화시키는 음이온을 나타낸다.
5. 또한, 본 발명에 따라 일반식 (I)의 화합물은 의학 및 수의학에서 내부기생충을 구제하는데 매우 적합한 것으로 밝혀졌다.
일반식 (I) 및 (II)는 신규한 사이클로옥타뎁시펩타이드의 일반적 정의를 제공한다.
치환체 X1및 X2또는 R1및 R2는 바람직하게는 파라- 또는 오르토-위치이다. 파라-위치가 특히 바람직하다.
R1이 시아노, C5-C8-사이클로알케닐, 또는 C1-C4-알킬, 벤질, C1-C4-알킬카보닐 또는 t-부톡시카보닐에 의해 임의로 치환되고 산소 및 질소로 구성된 그룹중에서 선택된 하나이상의 헤테로원자를 가지며 임의로 일- 또는 다불포화된 C-C-결합된 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 나타내거나, 그룹 -C(R3)=CH2, -CH=CR4R5, -CH=C(R6)CO2R7및 -C≡C-R8중에서 선택된 래디칼을 나타내거나, 독립적으로 니트로, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로게노알킬, 하이드록실, C1-C6-알콕시, C1-C4-할로게노알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, 아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, C1-C3-알킬카보닐아미노, C1-C4-알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 카복실, C1-C4-알콕시카보닐 또는 페닐에 의해 임의로 일- 또는 다치환된 나프틸 또는 페닐을 나타내고,
여기에서,
R3는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬카보닐옥시를 나타내며,
R4는 시아노 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸을 나타내며,
R7은 C1-C12-알킬을 나타내거나, 할로겐에 의해 일- 또는 다치환되거나 시아노, 하이드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-디알킬아미노 또는 3- 내지 8-원 사이클릭아미노(= C2-C7-알킬렌아미노, 여기에서 하나의 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체될 수 있다)에 의해 일치환된 C2-C12-알킬을 나타내거나, (테트라하이드로)-푸르푸릴, C3-C6-2-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, 임의로 할로겐-치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,
R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C8-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시-C1-C8-알킬, 테트라하이드로피라닐옥시-C1-C4-알킬, 1-하이드록시-C3-C8-사이클로알킬, α-아미노-C1-C8-알킬, α-C1-C4-알킬아미노-카보닐-아미노-C1-C4-알킬, 카복시-C1-C11-알킬, C1-C4-알콕시-카보닐-C1-C11-알킬, 페녹시카보닐-C1-C11-알킬, 트리(C1-C4-알킬)실릴, C1-C11-알킬카보닐, 임의로 할로겐-치환된 페닐-C1-C4-알킬 또는 α-하이드록시벤질을 나타내며,
R2는 수소를 나타내거나, R1에 언급된 래디칼중의 하나를 나타내는 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다.
R1이 시아노, C5-C8-사이클로알케닐, 또는 C1-C4-알킬, 벤질, C1-C4-알킬카보닐 또는 t-부톡시카보닐에 의해 임의로 치환되고 산소 및 질소로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지며 임의로 일- 내지 삼불포화된 C-C-결합된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 나타내거나, 래디칼 -C(R3)=CH2, -CH=CR4R5, -CH=C(R6)CO2R7및 -C≡C-R8중의 하나를 나타내거나, 독립적으로 니트로, 불소, 염소, 브롬, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 하이드록실, C1-C4-알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, 불소- 또는 염소-치환된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시, 아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 디-(C1-C4-알킬)아미노, C1-C3-알킬카보닐아미노, C1-C4-알콕시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 카복실, C1-C4-알콕시카보닐 또는 페닐에 의해 임의로 일- 내지 사치환된 나프틸 또는 페닐을 나타내고,
여기에서,
R3는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬카보닐옥시를 나타내며,
R4는 시아노 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸을 나타내며,
R7은 C1-C8-알킬, n-C9-C12-알킬, n-C7-C12-알킬 또는 불소에 의해 일- 또는 다치환된 C2-C6-알킬, 또는 2 위치가 염소, 브롬, 시아노, 하이드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-디알킬아미노 또는 5- 내지 6-원 사이클릭아미노(= C4-C5-알킬렌아미노, 여기에서 하나의 메틸렌 그룹은 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체될 수 있다)에 의해 치환된 에틸을 나타내거나, (테트라하이드로)-푸르푸릴, C3-C6-2-알케닐, C3-C8-사이클로알킬, 임의로 불소-, 염소- 또는 브롬-치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,
R8은 C1-C4-알킬, n-C5-C12-알킬, C5-C6-사이클로알킬, α-하이드록시-C1-C8-알킬, ω-하이드록시-n-C2-C8-알킬, α-C1-C4-알콕시-C1-C8-알킬, ω-테트라하이드로피라닐옥시-n-C1-C4-알킬, 1-하이드록시-C3-C6-사이클로알킬, α-아미노-C1-C8-알킬, α-C1-C4-알킬아미노카보닐아미노-C1-C3-알킬, ω-카복시-n-C1-C11-알킬, C1-C4-알콕시카보닐-n-C1-C11-알킬, 페녹시카보닐-C1-C11-알킬, 트리(C1-C4)알킬실릴, C1-C5-알킬카보닐, n-C6-C11-알킬카보닐, 임의로 불소-, 염소- 또는 브롬-치환된 페닐-C1-C2-알킬 또는 α-하이드록시벤질을 나타내며,
R2는 수소를 나타내거나, R1에 언급된 래디칼중의 하나를 나타내는 일반식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 시아노, 1-사이클로펜테닐, 2-사이클로펜테닐, 1-사이클로헥세닐, 2-사이클로헥세닐, 푸릴, 디하이드로푸릴, 또는 임의로 메틸-, 벤질-, 아세틸-, 프로피오닐-, 또는 t-부톡시카보닐-N-치환된 2- 또는 3-피롤릴, 또는 피롤린-2-일을 나타내거나, 디하이드로피라닐, 1,3-디옥시닐 또는 래디칼 -C(R3)=CH2, -CH=CR4R5, -CH=C(R6)CO2R7및 -C≡C-R8중의 하나를 나타내거나, 독립적으로 니트로, 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 비닐, 1-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 테트라하이드로피라닐옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 벤질옥시카보닐아미노, 카복실, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, t-부톡시 또는 페닐에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐을 나타내고,
여기에서,
R3는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시를 나타내며,
R4는 시아노 또는 C1-C4-알킬을 나타내고,
R5및 R6는 각각 수소 또는 메틸을 나타내며,
R7은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, n-펜틸, 2-에틸부틸, n-헥실, n-헵틸, 2-에틸헥실, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필, 헵타플루오로이소프로필, 2,2,3,3,4,4-헥사플루오로부틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-시아노에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시메틸, 2-에톡시메틸, 2-N,N-디메틸아미노메틸, 2-N,N-디에틸아미노메틸, 2-피롤리노에틸, 2-피페리디노에틸, 2-모르폴리노에틸, 푸르푸릴, 테트라하이드로푸르푸릴, 알릴, 2-부테닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내거나, 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐 또는 벤질을 나타내고,
R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 1-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸프로필, 1-하이드록시-2-메틸프로필, 1-하이드록시부틸, 1-하이드록시-1,2-디메틸프로필, 1-하이드록시-3-메틸부틸, 1-하이드록시펜틸, 2-에틸-1-하이드록시부틸, 1-하이드록시-1,3-디메틸부틸, 1-하이드록시-1,2,2-트리메틸프로필, 1-하이드록시헥실, 1-하이드록시-1,4-디메틸펜틸, 1-하이드록시-1-이소프로필-2-메틸프로필, 2-에틸-1-하이드록시-헥실, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실, 2-테트라하이드로피라닐옥시에틸, 1-하이드록시사이클로프로필, 1-하이드록시사이클로펜틸, 1-하이드록시사이클로헥실, 1-아미노메틸, 1-아미노에틸, 1-아미노-1-메틸에틸, 1-아미노-1-에틸프로필, 메틸아미노카보닐디메틸메틸, t-부틸아미노카보닐디메틸메틸, 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필, 카복시부틸, 카복시펜틸, 카복시헥실, 카복시헵틸, 카복시옥틸, 페녹시카보닐메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴 또는 카프로일을 나타내거나, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 펜에틸, α-하이드록시벤질 또는 벤질을 나타내며,
R2는 수소를 나타내거나, R1에 언급된 래디칼중의 하나를 나타내는 일반식 (I)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
X1이 브롬, 요오드, 트리플루오로메틸설포닐옥시, 노나플루오로부틸설포닐옥시, 아미노 또는 -N2 +(X3)-를 나타내고, 여기에서 X3는 테트라플루오로보레이트를 나타내며,
X2는 X1에 언급된 래디칼을 나타내거나, 수소를 나타내는 일반식 (II)의 화합물이 바람직하다.
X1이 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시를 나타내고,
X2는 수소 또는 X1에 언급된 래디칼중의 하나를 나타내는 일반식 (II)의 화합물이 특히 바람직하다.
X1이 요오드를 나타내고,
X2는 수소 또는 요오드를 나타내는 일반식 (II)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
예를 들어, 8-(2-브로모벤질)-20-(4-브로모벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸 -2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온 및 4-트리플루오로메톡시페닐보론산을 출발물질로 사용하는 경우, 본 발명에 따른 방법 (2)의 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
예를 들어, 8,20-디벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자-사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온(PF1022)을 출발물질로 사용하고 브롬/I,I-비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠을 시약으로 사용하는 경우, 본 발명에 따른 방법 (4a)의 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
예를 들어, PF1022 를 출발물질로 사용하고 요오드/I,I-비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠을 시약으로 사용하는 경우, 본 발명에 따른 방법 (4b)의 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
예를 들어, PF1022E 및 퍼플루오로부틸 플루오라이드를 출발물질로 사용하는 경우, 본 발명에 따른 방법 (4c)의 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
예를 들어, 4-(14-벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-4,8,10,16,20,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온-2-일-메틸)페닐디아조늄 클로라이드 및 트리플루오로메탄설폰산을 출발물질로 사용하는 경우, 본 발명에 따른 방법 (4d)의 반응과정은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다:
본 발명에 따른 방법 (2)를 수행하는데 필요한 일반식 (II)의 사이클로옥타뎁시펩타이드중 일부는 신규한 화합물이다. 이 신규한 화합물은 방법 (4a), (4b), (4c) 또는 (4d)에 의해 제조될 수 있다.
EP-A 634 408 은 상응하는 니트로-치환된 화합물을 촉매적 환원시켜 R1및/또는 R2가 아미노를 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 것에 대해 기술하고 있다. 아미노 그룹을 소위 디아조 보일-다운(diazo boil-down)에 의해 OH 래디칼로 전환시키는 것이 EP-A 634 408 의 실시예 14 에 개시되어 있다. 여기에 개시된 반응을 저온(-50 내지 +10 ℃), 바람직하게는 -10 내지 +5 ℃에서 수행하는 경우, 목적하는 디아조늄염을 분리할 수 있다. 이 방법에서는, X1및/또는 X2가 디아조늄 래디칼을 나타내는 일반식 (II)의 화합물이 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (4a) 및 (4b) 를 수행하는데 필요한 사이클로옥타뎁시펩타이드 PF1022 는 EP 382 173 A1 에 공지되어 있고, 예를 들어 발효에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (4c)를 수행하는데 필요한 일반식 (III)의 사이클로옥타뎁시펩타이드는 예를 들어 JP 06184126(CA 122:104043 에 인용) 또는 WO 97/11064(CA 126:293615 에 인용)에 PF1022E 및 PF1022H 로서 공지되어 있거나, 여기에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 (4d)를 수행하는데 필요한 일반식 (V)의 디아조화된 사이클로옥타뎁시펩타이드는, 예를 들어 EP 634 408 A1, WO 97/11064(CA 126:293615 에 인용) 또는 WO 97/02256(CA 126:171904 에 인용)로부터 공지된 바와 같이 상응하는 아미노 화합물을 디아조화시킴으로써 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있거나, 여기에 언급된 방식으로 수득될 수 있다. 이의 목적을 위해, 수성산, 예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 또는 테트라플루오로보론산중의 무기 아질산염, 예를 들어 아질산나트륨, 또는 무수 매질, 예를 들어 염화수소-함유 아세트산중의 알킬 나이트라이트, 예를 들어 이소아밀 나이트라이트 또는 부틸 나이트라이트가 사용된다.
본 발명에 따른 방법 (2)를 수행하기 위해 사용되는 시약의 예로는 하기 일반식 (VII)의 화합물, 하기 일반식 (VIII)의 붕소 화합물, 하기 일반식 (IX)의 주석 화합물 및 시안화아연이 있다:
상기 식에서,
R1-1은 R1에 대해 언급된 C-C-결합된 헤테로사이클중의 하나를 나타내거나, R1에 대해 언급된 임의로 치환된 알케닐 또는 알키닐 래디칼중의 하나를 나타내고,
R1-2는 R1에 대해 언급된 C-C-결합된 헤테로사이클릴 래디칼중의 하나를 나타내거나, 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 아릴 래디칼을 나타내며,
R9및 R10은 각각 수소 또는 이소프로필을 나타내거나, 함께, 프로필렌, 사이클로옥타-1,5-디일 또는 o-페닐렌을 나타내고,
R1은 상기 정의된 바와 같으며,
R11은 메틸, 부틸 또는 페닐을 나타낸다.
일반식 (VII)의 화합물은 유기화학의 일반적으로 공지된 화합물이다. 일반식 (VIII)의 붕소 화합물, 특히 보론산은 공지되어 있고, 이들중 일부는 상업적으로 구입가능하거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있다[참조예: Chem. Rev. 45, 2457(1995); Pure Appl. Chem. 66, 213(1994); Synlett 1990, 221]. 일반식 (IX)의 주석 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있다[참조예: M. Pereyre, J.-P. Quintard, A. Rahm: Tin In Organic Synthesis, Butterworths, London, 1987; Org. Chem. 54, 5064(1989)].
본 발명에 따른 방법 (2)를 수행하는데 적합한 촉매의 예는 원소주기율표 VIII 아족 금속, 예를 들어 팔라듐 또는 니켈, 바람직하게는 팔라듐의 화합물, 특히 착화합물이다. 이들의 예로 비스-(1,5-사이클로옥타디엔)-니켈(0), 니켈(II)-클로라이드, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)니켈, 니켈(II)-아세틸아세토네이트, 팔라듐(II)아세테이트, 팔라듐(II)클로라이드, 디클로로-비스-(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로-비스[트리(2-메틸페닐)포스핀]-팔라듐, 디아세토니트릴로디클로로팔라듐, 비스[μ-(아세테이토-κO:κO')]-비스[[2-[비스(2-메틸페닐)포스피노-κP]페닐]메틸-κC]디팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 상기 언급된 화합물중 하나와 자유 착물-형성 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리푸릴포스핀, 비스(디페닐포스피노)에탄, 비스(디페닐포스피노)프로판, 비스(디페닐포스피노)부탄, 디페닐포스피노페로센 또는 트리페닐아르신과의 배합물이 포함된다. 니켈 촉매로서 사용하기에 적합한 것은 니켈(0) 또는 니켈(II) 화합물이다. 니켈(II) 화합물은 니켈(0) 화합물을 제공하기에 적합한 리간드, 예를 들어 아연 분말의 존재하에 동일반응계에서 환원될 수 있다. 알킨과의 커플링시, 주석 화합물과의 반응에 또한 유용할 수 있는 요오드화구리가 조촉매로서 사용된다.
본 발명에 따른 방법 (2)는, 경우에 따라 반응 보조제의 존재하에서 수행된다. 적합한 반응 보조제는 염화리튬, 브롬화리튬, 불화세슘과 같은 알칼리 금속 할라이드, 또는 산 결합제이다. 일반식 (VIII)의 붕소 화합물과의 반응에 사용하기에 바람직한 산 결합제는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 하이드록사이드, 아세테이트, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화암모늄, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트 또는 암모늄 아세테아트, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산암모늄, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 탄산은, 인산삼나트륨 또는 인삼삼칼륨과 같은 포스페이트, 불화세슘과 같은 알칼리 금속 플루오라이드, 및 또한 삼차 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 에틸디이소프로필아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸-벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이며, 일반식 (II)의 아미노-치환된 화합물의 반응에 있어서 디아조화를 위해 알칼리 금속 나이트라이트, 예를 들어 아질산나트륨이 사용된다.
본 발명에 따른 방법 (2)는 바람직하게는 희석제의 존재하에서 수행된다. 일반식 (VIII)의 붕소 화합물과의 반응에 적합한 희석제는 물, 유기 용매 및 이들의 혼합물이다. 이들의 예로는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에틸렌; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 아니솔; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, s- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 물이 포함된다. (디아조화된) 아민인 일반식 (II)의 화합물의 반응에 있어서, 수성산, 예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 또는 테트라플루오로보론산이, 경우에 따라 안정화제, 예를 들면 메탄올과 같은 알콜의 존재하에서 사용된다. 기타 반응에 유리한 희석제는 쌍극성 비양성자성 (dipolar aprotic) 용매이다. 이들의 예로 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 아니솔; 케톤, 예를 들어, 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드가 포함된다. 산 결합제로서 사용하기 위해 상기 언급된 아민이 상대적 대과량으로 사용된 경우, 이는 또한 동시에 희석제로서 제공된다.
본 발명에 따른 방법 (2)는 또한, 이상 시스템, 예를 들어 메틸렌 클로라이드/물에서 바람직하게는 적합한 상 전이 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 촉매의 예로 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 트리부틸메틸포스포늄 브로마이드, 트리메틸-C13/C15-알킬암모늄 클로라이드, 트리메틸-C13/C15-알킬암모늄 브로마이드, 디벤질디메틸암모늄 메틸설페이트, 디메틸-C12/C14-알킬벤질암모늄 클로라이드, 15-크라운-5, 18-크라운-6 또는 트리스-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]아민이 포함된다.
본 발명에 따른 방법 (2)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 20 내지 200 ℃, 바람직하게는 50 내지 150℃ 사이의 온도에서 수행된다. 선행하는 임의적인 디아조화의 경우, 반응은 우선 -20 내지 +30 ℃에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 (4a)를 수행하는 경우, 브롬화제가 필요하다. 적합한 브롬화제는 예를 들어 I,I-비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠의 존재하의 브롬이다.
본 발명에 따른 방법 (4a)는 바람직하게는 희석제의 존재하에서 수행된다. 적합한 희석제는 물, 유기 용매 및 이들의 혼합물이다. 이들의 예로는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에틸렌; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 아니솔; 케톤, 예를 들어 아세톤, 부타논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 사이클로헥사논; 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 i-부티로니트릴, 또는 벤조니트릴; 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; N-옥사이드, 예를 들어 N-메틸모르폴린 N-옥사이드; 에스테르, 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 설폭사이드, 예를 들어 디메틸 설폭사이드; 설폰, 예를 들어 설폴란; 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i-, s- 또는 t-부탄올, 에탄디올, 프로판-1,2-디올, 에톡시에탄올, 메톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 물이 포함된다.
본 발명에 따른 방법 (4a)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 -50 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -20 내지 +30℃ 사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 (4a)를 수행하는 경우, PF1022 1 몰당 0.5 내지 5 몰의 브롬이 일반적으로 사용된다. 모노브로모 화합물(X2-1=H)이 바람직한 경우, 0.5 내지 1.0 몰의 브롬이 사용되며, 디브로모 화합물(X2-1=Br)이 바람직한 경우, 3 내지 5 몰의 브롬이 사용된다. 일반적으로, 브롬 1 몰당 1.0 내지 1.2 몰의 I,I-비스(트리플루오로아세톡시)-요오도벤젠이 사용된다.
본 발명에 따른 방법 (4b)를 수행하는 경우, 요오드화제가 필요하다. 적합한 요오드화제는 예를 들어 I,I-비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠의 존재하의 요오드 또는 알칼리 금속 요오데이트, 예를 들어 요오드화나트륨 및 양성자성 (protic)산, 예를 들어 아세트산 또는 황산 존재하의 요오드, 또는 양성자성 산, 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산 또는 하이드로젠 테트라플루오로보레이트 존재하의 비스(피리딘)요오도늄(I)테트라플루오로보레이트이다(참조: J. Org. Chem. 58, 2058(1993)).
본 발명에 따른 방법 (4b)는 바람직하게는 희석제의 존재하에서 수행된다. I,I-비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠과의 반응에 적합한 희석제는 예를 들어 방법 (4a)에 기술된 모든 용매이며, 요오데이트와의 반응에 적합한 희석제는 예를 들어 아세트산 및 황산이다.
본 발명에 따른 방법 (4b)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, I,I-비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠을 사용하는 경우, 반응은 -50 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -20 내지 +30℃ 사이의 온도에서 수행되고, 요오데이트를 사용하는 경우에는 0 내지 +100 ℃, 바람직하게는 20 내지 +80℃ 사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 (4b)를 수행하는 경우, PF1022 1 몰당 1 내지 5 몰의 요오드가 일반적으로 사용된다. 모노요오도 화합물(X2-2=H)이 바람직한 경우, 1 내지 5 몰의 요오드 및 2 내지 10 몰의 I,I-비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠이 사용된다. 디요오도 화합물(X2-2=I)이 바람직한 경우, 1.5 내지 2 몰의 요오드 및 0.5 내지 1.5 몰의 요오데이트가 사용된다.
본 발명에 따른 방법 (4c)를 수행하는데 적합한 산 결합제는 주로 유기 염기이다. 이들의 예로 삼차 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자비사이클로옥탄(DABCO), 디아자비사이클로노넨(DBN) 또는 디아자비사이클로운데센(DBU)이 포함된다.
방법 (4c)는 경우에 따라 희석제의 존재하에서 수행된다. 적합한 희석제는 유기 용매 및 이들의 혼합물이다. 이들의 예로는 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어, 석유 에테르, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에틸렌; 에테르, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 t-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 아니솔; 및 또한 과량의 유기 염기 자체가 포함된다.
본 발명에 따른 방법 (4c)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 -50 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -20 내지 +30℃ 사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법 (4c)를 수행하는 경우, 일반식 (III)의 하이드록시-치환된 사이클로옥타뎁시펩타이드 1 당량당 일반적으로 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1.2 내지 5 몰의 일반식 (IV)의 설폰산 유도체 및 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰의 산 결합제가 사용된다.
본 발명에 따른 방법 (4d)를 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 50 내지 180 ℃, 바람직하게는 60 내지 140℃ 사이의 온도에서 수행된다. 필요에 따라, 반응은 또한 UV 방사선을 방출하는 광원에 조사된다.
일반식 (VI)의 불소화된 설폰산은 일반적으로 상대적 과량으로 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 반응은 대기압 또는 승압에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 대기압에서 수행된다. 반응을 수행하고 반응 생성물을 후처리 및 분리하기 위해 일반적으로 통상의 공지된 방법이 사용된다. 최종 생성물은 바람직하게는 결정화, 크로마토그래피에 의한 분리, 또는 경우에 따라 감압하에서 휘발성분들을 제거함으로써 정제된다(제조 실시예 참조).
활성 화합물은 인간 및 동물 농업 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적합하며, 온혈 동물에 대해 저독성을 갖는다. 이들은 해충 성장단계의 전체 또는 일부 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부기생충에는 촌충류(Cestodes), 흡충류(Trematodes) 및 선충류(Nematodes), 특히 하기 기생충들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종 (Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.);
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종 (Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종 (Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종 (Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종 (Diplopylidium spp.);
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 시로닥틸루스 종(Cyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종 (Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종 (Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 종 (Dicrocoelium spp.), 콜리리클롬 종(Collyriclum spp.), 나노피에투스 종 (Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종(Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종 (Clonorchis spp.), 메토르키스 종(Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종(Metagonismus spp.);
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리클로모소이데스 종(Trichlomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.);
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.);
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종 (Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종 (Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종(Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종 (Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종 (Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종 (Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종 (Ollulanus spp.);
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종 (Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.);
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.);
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.);
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종 (Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.);
기간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종 (Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).
본 발명에 따른 활성 화합물은 예를 들어 헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus), 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스(Trichostrongylus colubriformis), 네마토스피로이데스 두비우스(Nematospiroides dubius) 및 헤테라키스 스푸모사(Heterakis spumosa)와 같은 선충에 대해 뛰어난 활성을 갖는다.
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 또는 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 또는 오리와 같은 조류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
투여는 예방 및 치료적으로 행해질 수 있다.
활성 화합물은 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 또는 서식지 처리로 또는, 스트립, 플레이트, 테이프와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 분제, 좌제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 과립제, 물약, 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구적으로 수행된다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무, 담그기, 세척, 붓기 및 점적, 및 가루 뿌리기의 형태로 수행된다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제(근육내, 피하, 정맥내 또는 복강내) 의 형태로 또는 이식에 의해 수행된다.
적합한 제제들은 다음을 포함한다:
주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부 상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 제제, 젤과 같은 용액제;
경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제; 반-고형 제제;
활성 화합물이 크림 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내에 함침된 제제;
분제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 과립제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제; 에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.
주사 용액은 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 필요에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 또는 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 용기에 붓는다.
적합한 용매로는 물, 알콜, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세롤, 탄화수소, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매가 포함된다.
필요에 따라, 활성 화합물을 또한 주사제에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물성오일 또는 합성오일에 용해시킬 수도 있다.
적합한 가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 활성 화합물의 침전을 방지하는 용매들이 포함된다. 가용화제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡실화 피마자유 및 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르가 있다.
방부제로는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 또는 n-부탄올이 있다.
경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 처리는 생략할 수도 있다.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 펴 바르거나, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포하거나, 또는 담그거나, 적시거나, 세척하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.
제조 과정중에 농조화제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 또는 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 포함된다.
젤은 피부상에 도포하거나 펴 바르거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액에 농조화제를 연고제 정도의 점도를 갖는 투명한 조성물이 생성되도록 하는 양으로 첨가하여 제조한다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.
붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용하거나, 몸체 표면 상으로 퍼진다.
붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 생흡수 촉진제, 항산화제, 광 안정화제 또는 점착제와 같은 또 다른 보조제들을 첨가한다.
적합한 용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알콜, 페닐에탄올 또는 페녹시에탄올과 같은 방향족 알콜, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 또는 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르 등의 에테르, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물성오일 또는 합성오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 2,2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1,3-디옥솔란이 포함된다.
착색제는 동물 사용에 승인된 것이며 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.
생흡수 촉진제의 예로는 DMSO, 바르는 오일류, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세라이드 및 지방 알콜이 있다.
항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 토코페롤이다.
광 안정화제의 예는 벤조페논 및 노반티솔산 그룹중에서 선택된 물질이다.
점착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 또는 알기네이트 또는 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.
유제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다.
유제는 유중수형이거나 수중유형이다.
이들은 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유화제 및, 경우에 따라, 착색제, 생흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또 다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.
소수성 상(오일)의 예로는, 천연 식물성오일, 예를 들어 파라핀 오일, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 또는 피마자유, 합성 트리글리세라이드, 예를 들어 카프릴/카프르산 비글리세라이드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세라이드 혼합물, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적 글리세라이드의 혼합물, 및 C8/C10-지방산의 모노-및 디글리세라이드;
에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산과 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알콜의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 유로피지알(uropygial) 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자와 관련한 에스테르 혼합물 등;
이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 또는 올레일 알콜과 같은 지방 알콜;
올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산이 포함된다.
적합한 친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알콜 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 유화제(emulsifier)로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 또는 알킬페놀 폴리글리콜 에테르;
양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디소듐 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴;
음이온성 계면활성제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 및 모노/디알킬폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민 염;
양이온성 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드가 포함된다.
적합한 또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸비닐 에테르/말레산 무수물 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실리카, 또는 이들 언급된 물질의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 포함된다.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 화합물을, 경우에 따라 습윤제, 착색제, 생흡수 촉진제, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 액체 부형제중에 현탁시킴으로써 제조된다.
적합한 액체 부형제로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 포함된다.
적합한 습윤제(분산제)로는 상기에 명시된 계면활성제가 포함된다.
적합한 또다른 보조제로는 상기에서 추가로 명시된 것이 포함된다.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제제화한다.
적합한 부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 포함된다. 이들은 모든 무기 및 유기 물질이다. 무기 물질의 예로는 식염, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산염, 산화 알루미늄, 실리카, 점토, 침전 또는 콜로이드성 실리카 및 인산염이 있다.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분, 조곡분 및 전분과 같은 식료품 및 동물 사료가 있다.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.
또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제(glidant), 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.
본 제제에 있어서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부기생충에 대하여 활성이 있는 다른 활성 화합물과의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2,3,5,6-테트라하이드로-6-페닐-이미다졸티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 프라지콴텔, 피란텔 또는 페반텔(febantel)이 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.
사용전에 희석되는 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %의 농도로 함유한다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위하여 1 일 체중 1 ㎏ 당 약 1 내지 100 ㎎ 의 활성 화합물을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 중간체 및 활성 화합물의 제조예 및 사용예가 하기 실시예로 설명된다.
제조예
실시예 1
PF1022의 디요오도 유도체 제조
아르곤하에서, PF1022(0.95 g, 1 밀리몰)를 빙초산(4 ㎖)에 현탁시켰다. 황산(농황산, 0.44 ㎖)을 첨가한 후, 요오드화나트륨(166 ㎎, 0.84 밀리몰) 및 요오드(406 ㎎, 1.60 밀리몰)를 계량 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반한 후, 오일욕에서 70 ℃로 가열하였다. 7 시간후, 혼합물을 냉각시키고, 희석할 목적으로 클로로포름을 약간 첨가하였다. 반응 혼합물을 소듐 설파이트 용액(30%, 수성)으로 세척하였다. 상 분리후, 수성상을 탄산나트륨으로 중화시키고, 다시 한 번 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합하여 중탄산나트륨(포화, 수성)으로 세척하고, 이어서 염화나트륨 용액(포화, 수성)으로 세척하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; Ø×1 = 5㎝×50㎝; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 4+1)에 의해 정제하였다. 무색 고체 0.9 g(이론치의 75%)을 수득하였다. 반분취용 HPLC(아세토니트릴/H2O = 75+25)에 의해 이성체 비스-요오도벤질 화합물 0.6 g을 수득하였다.
FAB-MS: m/z(공칭 질량(nominal mass)): 1223(M+Na+); 1201(M+H+)
융점: 84 ℃
실시예 2
PF1022의 모노요오도 유도체 제조
아르곤하에서, PF1022(0.96 g, 1 밀리몰)를 클로로포름(25 ㎖)에 용해시켰다. 0 ℃에서, I,I-비스(트리플루오로아세톡시)-요오도벤젠(PhIL2)(2.76 g, 6.44 밀리몰) 및 요오드(1.10 g, 4 밀리몰)를 차례로 계량 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 7 일후, 반응 용액을 소듐 설파이트 용액(30%, 수성)에 부었다. 상을 분리하였다. 상 분리후, 수성상을 탄산나트륨으로 중화시키고, 다시 한 번 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합하여 중탄산나트륨(포화, 수성)으로 세척하고, 이어서 염화나트륨 용액(포화, 수성)으로 세척하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; Ø×1 = 5㎝×50㎝; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 4+1)에 의해 정제하였다. 무색 용매 0.44 g을 수득하였다. 반분취용 HPLC(아세토니트릴/H2O = 75+25)에 의해 이성체 모노-요오도벤질 화합물 0.2 g을 분리하였다.
FAB-MS: m/z: 1097(M+Na+); 1075(M+H+)
융점: 95 ℃
실시예 3
PF1022의 디브로모 유도체 제조
아르곤하에서, PF1022(1.9 g, 2 밀리몰)를 클로로포름(30 ㎖)에 용해시켰다. 0 ℃에서, PhIL2(3.6 g, 8.4 밀리몰)를 계량 첨가한 후, 이어서 브롬(1.28 g, 8 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 5 일후, 반응 혼합물을 소듐 설파이트 용액(30%, 수성)에 부었다. 상을 분리하였다. 수성상을 클로로포름으로 추출하였다. 수성상을 탄산나트륨과 혼합하여 중화시키고, 다시 한 번 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합하여 중탄산나트륨(포화, 수성)으로 세척하고, 이어서 염화나트륨 용액(포화, 수성)으로 세척하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘)시킨 후, 용매를 증류시켰다. 잔류 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; Ø×1 = 5㎝×50㎝; 에틸 아세테이트/사이클로헥산 = 1+4)에 의해 정제하였다. 이성체 비스-브로모벤질 화합물 1.24 g(이론치의 62%)을 수득하였다.
FAB-MS: m/z: 1127(M+Na+); 1105(M+H+)
융점: 99 ℃
실시예 4
PF1022의 모노브로모 유도체 제조
브롬 1.5 당량 및 PhIL21.6 당량의 존재하에서 수행하는 것을 제외하고, 반응 및 후처리를 실시예 3의 방법으로 수행하였다(상기 참조).
여전히 존재하는 PF1022 를 반분취용 HPLC(아세토니트릴/H2O = 70+30)에 의해 제거하여 이성체 모노-브로모벤질 화합물 0.3 g을 수득하였다.
FAB-MS: m/z: 1049(M+Na+)
융점: 136 ℃
실시예 5
PF1022의 모노트리플레이트 유도체 제조
-20 ℃에서, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(79.1 ㎕, 135.4 ㎎, 0.22 밀리몰)을 무수 피리딘(2 ㎖) 중의 모노하이드록시 화합물 PF1022E(386 ㎎, 0.40 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 이 온도에서 24 시간동안 교반하였다. TLC 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 10% 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; Ø×1 = 5㎝×50㎝; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 4+1; 컨디셔닝: +1%의 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하였다. 20-벤질-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-8-(4-트리플루오로메틸설포닐옥시벤질)-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온 304.4 ㎎(이론치의 73%)을 수득하였다.
ESI-MS: m/z(공칭 질량): 1097(M+H+); 1119(M+Na+)
실시예 6
PF1022의 비스(1-에톡시카보닐에텐-2-일) 유도체 제조
아르곤하에서, 실시예 1 로부터의 이성체 비스-요오도벤질 화합물(0.87 g, 0.72 밀리몰)과 에틸 아세테이트(0.36 g, 3.6 밀리몰)의 혼합물을 우선 도입하였다. 실온에서 교반하면서, 트리부틸아민(0.4 g, 2.20 밀리몰) 및 팔라듐(II)아세테이트(41 ㎎, 25 몰%)를 첨가하였다. 반응을 100 ℃에서 27 시간동안 수행하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 클로로포름 10 ㎖에 용해시켰다. 유기상을 H2O로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 칼럼 크로마토그래피(1. 사이클로헥산; 2. 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 3+1; 3. 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1+1)에 의해 추가로 정제하여 조 생성물 0.5 g을 수득하였다. 반분취용 HPLC(아세토니트릴/H2O = 80+20)에 의해 이중으로 1-에톡시카보닐에텐-2-일-치환된 생성물 0.14 g을 분리하였다.
FAB-MS: m/z: 1167(M+Na+)
실시예 7
PF1022의 디요오도 유도체와 2-메틸부트-3-인-2-올의 반응
아르곤하에서, 실시예 1 로부터의 이성체 비스-요오도벤질 화합물(0.80 g, 0.67 밀리몰)과 2-메틸부트-3-인-2-올(0.22 g, 2.6 밀리몰)의 혼합물을 우선 도입하였다. 실온에서 교반하면서, 트리에틸아민(1 ㎖), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드(94 ㎎, 20 몰%) 및 요오드화구리(19 ㎎, 15 몰%)를 첨가하였다. 반응을 80 ℃에서 15 시간동안 수행하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 클로로포름 10 ㎖에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1+1)에 의해 추가로 정제하여 조 생성물 0.5 g을 수득하였다. 반분취용 HPLC(아세토니트릴/H2O = 70+30)에 의해 모노- 및 비스-치환 생성물이 상호 분리되었다.
비스(3-하이드록시-3-메틸-1-부틴-1-일) 유도체(7-1):
FAB-MS: m/z: 1135(M+Na+), 융점: 179 ℃
모노(3-하이드록시-3-메틸-1-부틴-1-일) 유도체(7-2):
FAB-MS: m/z: 1053(M+Na+), 융점: 85 ℃
실시예 8
PF1022의 비스(4-메톡시페닐) 유도체 제조
아르곤하에서, 실시예 1 로부터의 이성체 비스-요오도벤질 화합물(0.50 g, 0.42 밀리몰)과 p-메톡시페닐보론산(0.14 g, 0.92 밀리몰)의 혼합물을 톨루엔(4 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 2M 중탄산나트륨 용액(0.6 ㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100 ㎎, 20 몰%)을 첨가하였다. 80 ℃에서 18 시간후, 정성적 HPLC 에 의해 더 이상의 출발물질은 검출되지 않았다. 후처리를 위해, 혼합물을 클로로포름 10 ㎖에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1+1)에 의해 추가로 정제하여 비스-메톡시비페닐 화합물 0.42 g(이론치의 85%)을 수득하였다.
FAB-MS: m/z: 1183(M+Na+)
실시예 9
PF1022의 디시아노 유도체 제조
아르곤하에서, 실시예 3 으로부터의 이성체 비스-브로모벤질 화합물(0.87 g, 0.79 밀리몰)과 시안화아연(0.11 g, 0.9 밀리몰)의 혼합물을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 교반하면서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.137 g, 15 몰%)을 첨가하였다. 80 ℃에서 6 시간후, 혼합물을 후처리하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 톨루엔으로 희석시켰다. 유기상을 암모니아 용액으로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시켰다. 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 2+1)에 의해 추가로 정제하여 비스-시아노벤질 화합물 0.5 g을 수득하였다.
FAB-MS: m/z: 1021(M+Na+)
실시예 10
PF1022의 비스(시아노에테닐) 유도체의 제조
아르곤의 분위기하에서, 8,20-비스-(4-아미노벤질)-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온(979.2 ㎎, 1.0 밀리몰)을 우선 테트라플루오로보론산(653 ㎕, 5.0 밀리몰)에 도입하고, 물(1.5 ㎖)을 첨가한 후, 아질산나트륨 용액(141.5 ㎎, 탈가스 물 0.5 ㎖중의 2.05 밀리몰)을 적가하여 0 ℃에서 디아조화를 수행하였다. 0 ℃에서 교반하면서 30 분후, 메탄올(4 ㎖), 아크릴로니트릴 (163.3 ㎕, 212.2 ㎎, 4.0 밀리몰) 및 팔라듐(II)아세테이트(9 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 1 내지 2 시간동안 비등시켰다. TLC 후, 혼합물을 필터제 CeliteR를 통해 여과하여 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척한 후, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; Ø×1 = 2.5㎝×32㎝; 사이클로헥산/에틸 아세테이트=1+1)에 의해 8,20-비스-[4-(2-시아노에테닐)벤질]-5,11,17,23-테트라이소부틸-2,4,10,14,16,22-헥사메틸-1,7,13,19-테트라옥사-4,10,16,22-테트라아자사이클로테트라코산-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타온 370 ㎎(이론치의 35%)을 수득하였다.
ESI-MS: m/z(공칭 질량): 1053(M+H+)
사용 실시예
실시예 A
마우스에서 구충 활성
모든 실험에 체중 16 내지 18 g의 SPF/CFW1 종 수컷 마우스를 사용하였다. 5 마리의 동물을 MakrolonR우리(폴리카보네이트)에 함께 가두고, 물과 쥐 먹이인 "Sniff"를 무제한 공급하였다. 마우스에 선충인 네마토스피로이데스 두비우스 (Nematospiroides dubius = Heligmosomoides polygyrus) 및 헤테라키스 스푸모사 (Heterakis spumosa)를 혼합 감염시켰다. 감염시키고 35 내지 42 일이 지난 후, 마우스의 결장으로부터 네마토스피로이데스 두비우스 선충의 L3 유충 감염 물질을 분리하여 27 ℃에서 3 주동안 인큐베이션하였다. 시험 물질(1 g)을 유화제 Cremophor EL 에 용해시키거나 현탁시켰다. 마우스 20 g당 상기 용액 또는 현탁액 0.5 ㎖를 하루에 한 번씩 4 일 연속 투여하였다. 100 ㎎/㎏으로 마우스에 투여되었다. 마우스에게 혼합 감염을 차례로(stepwise) 수행하였다. 우선, 마우스에게 헤테라키스 스푸모사의 배자 난 90 개를 경구 감염시켰다. 27 일후, 네마토스피로이데스 두비우스의 사상 유충 60 내지 70 마리를 투여하였다. 감염후 46 일째부터 물질로 처리하기 시작하여 49 일째에 끝냈다. 8 일후, CO2에 의해 마우스를 죽이고 해부하였다. 맹장 및 결장으로부터 헤테라키스 스푸모사를 분리하고, 현미경으로 그 수를 계수하였다. 십이지장의 압착 표본으로부터 네마토스피로이데스 두비우스 선충을 계수하였다. 표본에 기생충이 육안관찰되지 않으면 이것의 점수는 3 점이다.
이 시험에서는, 예를 들어 하기 화합물들이 개시된 활성을 나타내었다:
하기 실시예의활성화합물 제제 투여량(㎎/㎏) 네마토스피로이데스 두비우스 헤테라키스 스푸모사
1 100 경구투여 2
4 100 경구투여 3 3
7-1 100 경구투여 2
2 = 활성 우수(75 내지 95% 감소)
3 = 완전 활성(〉95% 감소)
실시예 B
양에서 구충 활성
체중 25 내지 35 ㎏의 메리노 또는 블랙헤드 양에 헤몬쿠스 콘토르투스 L3 유충 5,000 마리를 실험적으로 감염시키고, 기생충의 발증전 기간 경과 후(3 내지 4 주) 시험 물질로 처리하였다. 시험 물질을 젤라틴 캅셀을 이용하여 경구투여하였다. 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스의 경우에는 12,000 마리의 L3 유충을 사용하여 감염을 수행하였다. 배설물과 함께 배설된 알의 감소 정도로 구충 활성을 측정하였다. 이를 위해, 새로 받아낸 배설물을 통상적인 McMaster 법에 따라 준비하고, 배설물당 알의 수를 측정하였다. 처리전 후, 6 내지 8 주에 걸쳐 알의 수를 일정한 간격(3 내지 4 일)으로 측정하였다. 이 시험에서 알의 수가 95% 이상 감소되는 경우 3 의 점수를 얻게 된다.
이 시험에서는, 예를 들어 하기 화합물들이 개시된 활성을 나타내었다:
하기 실시예의활성화합물 제제 헤몬쿠스 콘토르투스0.05 ㎎/㎏ 경구투여 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스0.25 ㎎/㎏
2 3 3
4 3
7-2 3
3 = 완전 활성(〉95% 감소)

Claims (7)

  1. 하기 일반식 (I)의 사이클로옥타뎁시펩타이드:
    상기 식에서,
    R1은 시아노, C-C-결합된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 나타내고,
    R2는 수소를 나타내거나, R1과 동일한 래디칼을 나타낸다.
  2. 하기 일반식 (II)의 화합물을 전이금속 촉매의 존재하에서 그룹 R1을 절단하는 적합한 시약과 C-C 결합이 형성되도록 반응시킴을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 시아노, C-C-결합된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 알케닐, 알키닐 또는 아릴을 나타내고,
    R2는 수소를 나타내거나, R1과 동일한 래디칼을 나타내며,
    X1은 브롬, 요오드, -O-SO2-Rf, 아미노 또는 -N2 +(X3)-를 나타내고,
    여기에서,
    Rf는 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X3는 디아조늄염을 안정화시키는 음이온을 나타내고,
    X2는 수소를 나타내거나, X1과 동일한 래디칼을 나타낸다.
  3. 일반식 (II)의 사이클로옥타뎁시펩타이드:
    상기 식에서,
    X1은 브롬, 요오드 또는 -O-SO2-Rf를 나타내고, 여기에서, Rf는 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X2는 수소를 나타내거나, X1과 동일한 래디칼을 나타낸다.
  4. a) PF1022 로 명명되는 하기 구조식의 사이클로옥타뎁시펩타이드를 브롬화시켜 하기 일반식 (II-a)의 브롬-치환된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득하거나,
    b) PF1022 로 명명되는 사이클로옥타뎁시펩타이드를 요오드화시켜 하기 일반식 (II-b)의 요오드화된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득하거나,
    c) 하기 일반식 (III)의 하이드록시-치환된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 산 결합제의 존재하에서 하기 일반식 (IV)의 설폰산 무수물 또는 설포닐 할라이드와 반응시켜 하기 일반식 (II-c)의 설포닐-사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득하거나,
    d) 하기 일반식 (V)의 디아조화된 아미노-치환된 사이클로옥타뎁시펩타이드를 하기 일반식 (VI)의 설폰산 존재하에서 반응시켜 일반식 (II-c)의 설포닐-사이클로옥타뎁시펩타이드를 수득함을 특징으로 하여 제 3 항에 따른 일반식 (II)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    X1은 브롬, 요오드 또는 -O-SO2-Rf를 나타내고, 여기에서 Rf는 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X2는 수소를 나타내거나, X1과 동일한 래디칼을 나타내고,
    X2-1는 수소 또는 브롬을 나타내며,
    X2-2는 수소 또는 요오드를 나타내고,
    Rf는 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X2-3는 수소 또는 -O-SO2-Rf를 나타내고,
    X3는 하이드록실 또는 수소를 나타내며,
    Y 는 -O-SO2-Rf, F 또는 염소를 나타내고, 여기에서 Rf는 불소화된 C1-C4-알킬을 나타내며,
    X4는 -N2 +(X3)-또는 수소를 나타내고,
    X3는 디아조늄염을 안정화시키는 음이온을 나타낸다.
  5. 의학 및 수의학에서 내부기생충을 구제하기 위한 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 사이클로옥타뎁시펩타이드의 용도.
  6. 의학 및 수의학에서 내부기생충 구제용 조성물을 제조하기 위한 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 사이클로옥타뎁시펩타이드의 용도.
  7. 증량제 및 희석제, 및 경우에 따라 통상의 첨가제와 함께, 제 1 항에 따른 일반식 (I)의 사이클로옥타뎁시펩타이드를 함유함을 특징으로 하는 내부기생충 구제용 조성물.
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