TW318844B

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Publication number: TW318844B
Application number: TW083108159A
Authority: TW
Original assignee: Fujisawa Yakusin Kogyo Kk
Priority date: 1993-09-06
Filing date: 1994-09-05
Publication date: 1997-11-01
Also published as: ES2170101T3; BR9407711A; EP0718293A4; NZ271739A; US5646244A; PT718293E; DE69430128D1; CN1133592A; ATE214379T1; AU686222B2; KR100392172B1; DK0718293T3; JP3263947B2; AU7546394A; DE69430128T2; EP0718293A1; WO1995007272A1; EP0718293B1; CN1061039C; KR960704868A

Description

A7 318844 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域本發明偽關於具有驅蟲活性之新穎得布西胜呔衍生物》技術背景按使用微生物方法之縮酚胜呔衍生物之製造方法業已掲示在特開平3-35796號及待開平5-170749號公報。具有驅蟲活性之縮酚胜呔物質，已知有PF1022物質（特開平 3-35796)及 PF 1022B 物質，PF 1022C 物質，PF 1 0 2 2 D物質（特開平5-170, 749),針對該等化合物中之 PF 1022物質之有效性，確知對消化管内寄生蟲（寄生於胃或腸内之鞭蟲，捻轉胃蟲，毛樣線蟲，捆典）有驅除活性。本發明之目的旨在於提供一種比消化管内寄生蟲具有強大活性且對組織内寄生蟲（寄生於脈管内絲狀蟲 ,寄生於肺部之肺蟲等，寄生於肝臓之肝蛭等）更為有效之藥劑。發明之掲示本發明標的化合物之縮酚胜呔衍生物（I)得由以下通式表不〇 ---------餐------1T------,4t (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

3x8844 A7 B7 五、發明説明（2 ) 依照本發明，該標的化合物之縮酚胜呔衍生物（1)得由以下方法加以製造。鼷於以下之製法，可由下述各點加以分述之。亦邸，無論為D體，L體以及DL體均應包括在本發明之發明之内。然就以下製法之説明而言，為方便計，僳針對特定之D體，L體遙加説明β 靱诰法1

F

C 環反應二衍生物或其鹽 D A Be n Aa

或其鹽靱诰法2 I — — — — — — n I I I I I 訂 I I I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318844 春、發明説明（3 )

D A1 B C D Aa B C

或其鹽製造法3

D A2 B C D Aa B C

裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局me工消費合作社印裝

D A3 B C D Aa B C

或其鹽製造法4 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（4)

院基化反應i 或其s

或其鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 318844 Α7 Β7 真、發明説明（5)製造法5

D A3 B C D Aa . B C

烷基化反應或其鹽

D A5 B C D Aa B C

或其鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 製造法6

或其鹽 >1Τ 線經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝

或其鹽製造法7 本紙張Λ度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210><297公釐）五、發明説明（b ) A7 B7

A6 B C D Aa B C

或其鹽

或其鹽製造法8

A8 B C D Aa B C

或其鹽/ ---------^.------IT------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

按基保護基 π A9 B C D Aa B C

或其鹽 -8- 本紙張尺度適用中國國家揉率（ CNS ) A4规格（210X297公釐） 018844 A7 B7 五、發明説明（7 ) (式中A,Aa ,B，C及D僳各自有同上意義，R為氫或胺基保護基，A1為苄基或具有烷氣基之苄基，A2為硝基或具有硝基與低烷氣基之苄基，A3為胺基或具有胺基與低烷氣基之苄基，A4為單或二低烷胺基苄基，或為具有單或二低烷胺基與低烷氣基之苄基，A5為環形胺基或具有環狀胺基與低烷氣基之苄基，A6為羥基或具有羥基與低烷氣基之苄基，A7為具有低烷氧基之苄基，A8 傜具有被保護胺基之苄基，A9為具有氛基之苄基）。本案說明書中所指胺基，胜呔，保護基，縮合劑等傜依照該技術領域普通所用IUPAC-IUB(生化學命名法委員會）之略號加以表示。更且如無待別表示，胺基酸以及其殘基究以何種略號表示，槪係意味L型配置之化合物及殘基，D型配置之化合物而殘基則以D -所記載之方式表示。本發明所用略語則如下所述β P-Me2 NPhLac: 3-(4-二甲胺基苯基）-2-羥基丙酸- [彡-(對二甲胺基苯基）乳酸〕 p-MorPhLac: 2-羥基-3-(4-嗎啉代苯基）丙酸〔/5 -(對嗎啉代苯基）乳酸〕 p-MeOPhLac: 2-羥基-3-(4-甲氣苯基）丙酸〔冷-(對甲氣苯基）乳酸〕

Lac: 2 -羥基丙酸〔乳酸〕 P-N02 PhLac: 2-羥基- 3-(4-硝基苯基）丙酸-〔彡-(對硝基苯基）乳酸〕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝 I i 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（9 ) P-NH2 PhLac: 3-(4 -氛基苯基）-2 -翔基丙酸〔彡-(對氨基苯基）乳酸〕 p-Cb*NHPhLac : 2 -翔基- 3- (4-甲氣羰胺基笨基丙酸〔/? -(對甲氣羰胺基苯基）乳酸〕化合物（U最適宜之鹽類，包括有習用之無毒性鹽亦卽各種鹸性鹽以及酸加成鹽。具體而言，包括驗金屬鹽 (例如納鹽，甲鹽，绝鹽等），鹼土類金羼鹽（例如鈣鹽，fit鹽等），銨鹽，一般之無機齡之鹽，有機胺鹽（例如，三乙胺鹽，吡啶鹽，皮考啉鹽，乙醇胺鹽，三乙醇肢鹽，二環己胺鹽，N , ΙΓ -二苄基乙烯二胺鹽等）一般之有機驗之鹽，無機酸加成鹽（例如鹽酸鹽，溴化氫酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等），有機羧酸加成鹽或有機磺酸加成鹽 (例如，甲酸鹽，醋酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸邇，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等），齡性氨基酸或酸性氨基酸之鹽（例如，精氨酸，天冬氨酸，麩胺酸等）等。玆就該説明書上下文所記載，包括在本發明範圍内各種定義之適切例子及說明，詳細說明如下。〔低级〕如無特別指明一般偽表示硪原子數為1〜6個，而最好為1〜4値之意義。〔具有取代基之苄基〕相關之適宜取代基則包括有經基，低烷氣基，低烷氧低烷氣基，低烷氣低烷氣低烷氣基，低烷基，胺基，被保護胺基，單或雙取代低烷氛基，環狀氨基，硝基，例如氟，氣，溴，碘等齒素等基， -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^-- (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂線經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（11) 此等取代基具有1傾或2饀。最適之「低烷基j例如包括有甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，第三丁基，戊基，己基等碩原子數為1乃至6個之直鏈或分枝鏈烷基等。適宜之「低烷氣基J僳包含有甲氣，乙氣，丙氣，異丙氣，丁氣，異丁氣，戊氣，異戊氣，己氣等基。適當之「低烷氣低烷氣基」包括有甲氣甲氣基，甲氧乙氣基，甲氣丙氣基，乙氣異丙氣基等β 適宜之「低烷氣低烷氣低烷氣基」則含有甲氣甲氣乙氧基，甲氣乙氣乙氣基，甲氣乙氣丙氣基，乙«甲氣異丙氣基等。適合之「琿狀胺基」，如以雜原子計為具有1掴以上氛原子之芳香環式或脂環式基，飽和或不飽和之單環式或縮合多環式之任何一種均屬可行，又，可在該環内再含有一匍或二镇以上氮原子，氣原子，硫原子等雜原子。更且，此環狀胺基為螺環式，或為架橋環式均可。此環狀氨基之構成原子數雖無特別限定，例如單環式者為 3〜8員環，而二環式者為7〜11員環。相關之琛狀胺基的例如包含有1-吖丁啶基，毗啶烷基 ,2 -吡咯啉-1-基，1-毗咯基，呢啶基，1,4 -二氫吡啶 -1-基，1,2,5,6 -四氬吡啶-1-基，高哌啶基等含有1個氤原子為雜原子之飽和或不飽和單環式基，1-咪唑烷基 ,1-眯唑基，1-吡唑基，1-三噁唑基，1-四唑基，1-派嗪基，1-高哌嗪基，1,2-二氫噠嗪-1-基，1,2-二氫嘧 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — — — — — — I— 1111 訂 I 11 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝五、發明説明 (10 ) 1 1 啶 -1 -基，高氳嘧啶- 1 基 * 1 , 4- 二吖雜環己院 -1 -基等 1 1 I 具有 2 値以上氮原子為雜原子之飽和或不飽和之單環式 1 1 基 m 唑烷 -3 基， 2 ,3 -二氫異噁唑- 2- 基 9 媽 m 基等含請 1 1 先 1 有 1内 “ 3値氮原子與 1〜2傾氣原子為雜原子之飽和或不飽閲讀 1 I 和之單環式基 9 ft 唑院 -3 -基，異咩唑- 2- 基 9 硫代 m 啉背 Λ 之 1 1 基等含有 1~ 3餹氮原子與 1 一 -2健硫原子為雜原子之飽和注意 1 I 事 1 或不飽和之單環式基 9 吲啐 -1 _基， 1 ,2 -二氫苯並昧唑項再 1 1 -1 -基，全氫化毗咯並 C 1 • 2 -a 吡啶 -2 -基等之縮合環 f 窝本 1 式基 * 2- 吖螺 C 4， 5] 癸烷- 2- 基等之螺環式基 > 7- 吖雙頁 1 I 環 .〔 2 . 2 . 1〕庚烷- 7- 基等架橋雜環式基等〇 1 1 厂單式雙低烷胺基 J 即包括有 9 胺基之甲基 » 乙基 » 1 1 異丙基第三丁基 9 第三戊基等低院基有 1 或 2 m 取代之 1 訂基 » 其較佳例包括有甲胺基 > 乙胺基 » 二甲胺基二乙 1 胺基 9 二正丙胺基 9 二異丙胺基 > 二丁胺基等〇 1 I 所諝之厂氛基保護基 J 及厂被保護氨基 J 之厂胺基保 1 1 護基 J 例如包括有甲醯基 • 乙醛基 9 丙醯基 9 三甲基乙 1 1 m 基 > 己醒基等之低院醛基 > 如氣乙醯溴乙醯 9 二氛線 I 乙醯 9 三氟乙醛等之 D0 早 (或雙或三）鹵代 (低）烷醯基 * 例 1 1 如甲氧羰基 9 乙氣羰基 » 丙氣羰基 » 第三丁氣羰基第 1 | 三戊氣玻基 > 己氣 m 基等之低院氣 m 基 » 氛甲 m 基 > 例 1 I 如苯酵基 > 甲苯醯基 9 萘醯基等之芳醯基 9 例如苯乙截 1 1 基 * 苯丙醯基等之芳 (低）烷 m 基 > 例如苯氣羰基萘氧 1 I 羰基等之芳氣羰基 9 例如苯氣乙 m 基，苯氣丙 m 基等之 1 1 芳氣 (低）烷酵基 9 例如苯乙 m 醯 > 萘乙 m 醛等之芳乙 m 1 1 I -1 2- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318844 A7 B7 五、發明説明（11 ) 醯基，例如苯醯氣羰基，苯乙基氣羰基，對硝基苯氣羰基等之可具有適當取代基之芳（低）烷氣羰基等之醯基，例如聯苯胺，羥基聯笨胺等被取代或非取代烷（低）烯烴，例如苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基等之單（或二或三）苯（低）烷基一般之芳（低）烷基。上述胺基保護基尚包含含氛基酸或胜呔化學領域中常用之可對氨基有一時保護作用之保護基。適當之「低烷氣基所取代之苄基J則包括有，例如4-甲氣苄基，2,4-二甲氣苄基，3,4-二甲氣苄基，3,4,5-三甲氣苄基，2,3,4-三甲氣苄基，2-乙氣苄基，4-己氣苄基等之低烷氣取代苯基等。適宜之「由鹵素所取代之苄基」例如包括有，例如2-氟苄基，3 -氟苄基，4 -氟苄基，2 -氛代苄基，4-氣代苄基，2,4 -二氯代苄基，3,4 -二氮代苄基，2,6 -二氣代苄基，2 -溴代苄基，2 -溴-4-氛苄基等鹵素取代苄基。適宜之「由低烷基所取代之苄基J ,例如包括有4 -甲苄基，4-乙苄基，4-丙苄基，4-異丙苄基，4-丁苄基， 4-異丁苄基，4-第三丁苄基，4-戊苄基，2, 3-二甲苄基 ,2,6-二甲苄基，3,4-甲苄基，2,4,6-三甲苄基等之低烷基取代苄基。具有此等取代基之適例，包括有例如4 -甲氣苄基，3, 4-二甲氣苄基，3,4,5-三甲氣苄基，2,3,4-三甲氧苄基 ,2 -乙氧苄基，4 -己氣苄基等之低烷氣取代苄基，例如 2 -氛代苄基，4 -氛代苄基，2,4 -二氣苄基，3,4 -二氱苄 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------1------'訂------.it (請先W讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝經濟部中央橾準局工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l2 ) 基，2,6-二氣苄基，2-溴苄基，2-溴-4-氛代苄基等之鹵化苄基，2-羥苄基，3-羥苄基，4-羥苄基等之羥基取代苯基。更且舉例適當之「具有取代基之環狀胺基」偽包含有 4-甲哌嗪基等》以下玆對標的化合物（I)之製法詳細説明之。餺梏法1 標的化合物（I)或其鹽，化合物（II)或有蘭於胺基或羧基之反應性衍生物，或其鹽可施以閉環反應而加以製造。起始化合物（II)，其反應性衍生物或其鹽均為新穎之化合物，得由後逑製造例所記載之方法或由相同之方法加以製造。化合物（II)之胺基之反應性衍生物，偽包括如化合物之胺基與鹽，_等一般之羰基化合物之反應所生成之席夫（3(^1『〇的_型亞胺或其稀胺型互變異構體·，化合物之胺基與雙（三甲基甲矽烷基）尿素等一般之甲矽烷基化合物反應所生成之甲矽烷基衍生物；化合物之胺基與三氛化磷或磺醒氣之反應所生成之衍生物。關於化合物（II)之羧基適宜之反應性衍生物，則包括有酸齒化物，酸酐，活性酵胺，活性化醋等。反應性衍生物之適例為，酸氮化物；酵基β氮（acid azide)，·例如醋酸，丙酸，丁酸，三氣乙酸等脂肪族碩酸或例如苯酸等芳香族磺酸等一般之酸之混合酸酐，對稱酸酐等。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I I I I I I I 裝 I I I I 訂 I I I —線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（I3 ) 1 1 此等反應性衍生物，可依所使用化合物 (II) 之種類而可 1 1 從上述所指定化合物加以選擇〇該反應偽以一般之閉環 1 1 反應所用方法 9 例如在加熱或缩合劑之存在下進行。如 Λ—V 請 1 先 1 化合物 (II) 之 R 基為胺基保護基時，即在閉環反應之前聞讀 1 I 進行保護基之脱離。背 1 I 之 1 較佳之縮合劑包括有硪化二亞胺或其鹽〔例如，Ν，H . 注意 1 I -二環己基硪化二亞胺， Ν-環己基-(Γ -嗎啉代乙基硪化事項再 1 1 二亞胺，N- 環己基-Ν ( (4-1 二乙胺基環己基）碩化二亞胺填本 1 i- 9 N- 乙基-N •- (3 -二甲胺基丙基）硪化二亞胺或其鹽酸鹽〕頁 S_✓ 1 I 聪苯磷酸叠氤化物 » 二乙基磷酸苯胺腈，氮化雙（2 - 1 1 氣 -3 -噁唑基）瞵等； Ν , Ν ’ -碩化二味唑， Ν , Ν 1 羰雙-(2- 1 I 甲眯唑 );烯酮亞胺化合物（例如戊甲撐烯酮 -Ν -環己基 1 訂亞胺 > 聪苯烯酮 -Ν-環己基亞胺等）；乙氣基乙炔；1-烷 1 氣 -1-氛乙烯 ;聚硫酸乙酯，聚硫酸異丙酯磷醛氛， 1 I 三氛化磷，亞硫醛氣 9 草酵氮 9 三苯隣與四氛化磺或氰 1 1 羧酸酯之組合 2-乙基 -7-羥基異黃酸鹽，2 -乙基-5-( 1 I 間 -磺苯基）異噁唑羥基分子内鹽 ;1 - (對-氯苯磺醛氣）線 1 -6 -氛- 1 Η -苯並二 Ε唑卜羥基苯並三唑由Ν ,Ν -二甲基 1 1 甲酵胺與亞硫酵氣，碩醯氣 » 亞磷酵氣等之反應調製成 1 I 所諝之比魯斯麥耶試藥〇 1 1 在縮合劑之存在下反應，偽指對於反應無有不良影礬 1 1 之一般有機溶劑 (例如二氣甲烷，甲酵，乙醇，丙醇，丙 1 I 腈 * 吡症， Ν , Ν- 二甲基甲醛胺 » 4 -甲基 -2-戊酮，四氫 1 1 呋喃 * 苯，甲苯 ,二甲苯等或其混合溶劑）中進行反應β 1 1 I -15- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製五、發明説明（Μ ) 1 1 又 9 反應溫度雖無特別之限制 9 惟宜在冷卻乃至加溫下 1 1 進行 Ο 更且 f 有 m 於在加熱下之閉環反應，傜指在上述 1 1 _. 般之有機溶劑中 t 使用這些溶劑之沸點以下加熱進行請 1 先 1 反應 0 聞讀 1 背 1 谁法 2 面 I 之 1 1 樣的化合物 (la)或其鹽 9 可由化合物 (III)或其鹽經注意古 1 I 由硝基化反應遂加製造〇 Ψ 項再 1 1 起始原料化合物 (III)包含習知（特開平 5-170749號 ) f 本 1 裝及新穎化合物 t 該新穎化合物得由以下製造例，實施例頁 1 I 以及彼等之相同方法加以製造 Ο 1 1 該等反應 » 傜將化合物 (III)或其隳使與例如硝酸， 1 I 硝酸鹽 t 硝酸酯 > m 酸乙酯四氣硼酸硝翁等硝基化劑 1 訂作用而進行〇 1 反應通常可在對於反應無有不良影饗之習用溶薄1 (例 1 I 如二甲基甲院等 )中進行》 1 1 反應溫度雖無待別限制 9 惟通常俗在冷卻乃至室溫下 1 1 進行反應〇線 | 該反應可依據後述實施例 4 所記載方法進行。 1 1 m. 直法 3 1 I 標的化合物 (lb)或其鹽 9 僳由化合物 (la)或其鹽經由 1 I 還原反應遂加製造〇 1 1 該反應可藉將硝基還原成氨基時所用之常法實施，包 1 I 括有化學上之還原以及接觸還原〇 1 1 化學還原所用適當之還原劑 > 傺包括有金靥（例如錫 1 1 I -1 6- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（is ) ，鋅，鐵等）或金屬化合物（例如氛化鉻，醋酸鉻等）之有機酸或無機酸（例如甲酸，乙酸，丙酸.三氟乙酸，對甲苯磺酸，鹽酸，溴化氫酸等）之組合· 接觴還原所使用之適當觸媒已知僳包括有白金觭媒（例如白金板，白金海綿，白金黑，膠狀白金，氣化白金，白金線等），耙觸媒（例如鈀海錦，耙黒，氣化把，把 -硪，_狀把，把-硫酸耙，ffi-硪酸耙等），鎳觸媒（例如還原鎳，氣化鎳，阮來鎳等），鈷觸媒，（例如還原鈷，阮來鈷等），鐵觸媒（例如還原鐵，阮鐵等 >，銅觸媒（例如還原銅，阮來銅，烏曼銅等）等。還原通常偽在對於反應無有不良影鬱之習用溶劑，例如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲酵胺，或其混合物等溶劑中進行。又，化學反應所用上述之酸為液狀時，刖可做為溶劑使用。觸媒還原所用適當之溶劑，包括有上述溶劑，其他之習用溶劑，例如二乙醚，二噁烷，四氫呋喃等或其混合物β 還原的反應溫度雖無特別之限制，惟通常傜在冷卻乃至加溫下進行反應。標的化合物（Ic)或其鹽，可_由單離製造法3所獲得之化合物（lb)或其鹽，或不加以單離，經由烷基化反應遂加製造。此反應可經由醛與還原劑之組合或烷基水合物與龄之組合而進行。適當之還原劑包括有金屬氫錯化合物（例如氫化硼納，氫化氫硼納，氫化硼鉀，雙（2 -甲 -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 318844 A7 B7 五、發明説明（l〇氣乙氣基}氫氣化鋁等），或氫，甲酸或甲酸銨等以及把觸媒（例如耙磺，氫氣化钯炭，把黑等）》適當之鹼包含有無機齡（例如硪酸氫納，硪酸鉀等）或有機«(例如毗啶，三乙胺等此等反應通常僳在對反應無有不良影饗之習知之溶劑中進行。醛和還原劑之組合所生成之反應可依據後述之製造例 13所記載之方法進行反應。標的化合物（Id)或其鹽可單離由製造法3所獲得之化合物Ub)或其鹽，或不加以單離，經由環狀烷基化反應逑加製造。該反應，可將分子中具有Z値醛基之化合物與還原劑之組合，或具有2锢鹵素基之化合物與鹸之組合進行反應而可獲得。餺诰法fi 標的化合物（Ie)或其鹽可單離或不單離由製造法3所獲得之化合物Ub)或其鹽，由雙偶氮化反應因延鑲雙偶氪分解所依附之羥基化反應遂加製造。此反應傜將化合物（lb)或其鹽在無機酸或有機酸之存在下，與亞硝酸鈉反應所生成之重氮鹽在水中或有機酸中於室溫至加熱下分解，如有必要時可進行加水分解，由化合物Ub)或其鹽之氨基變換為氫氧基而可製造化合物（Ie)或其鹽。最好之無機酸包括有硫酸，鹽酸，氟化氫酸等，最佳之有機酸為醋酸，三氟乙酸等。 -1 8 - 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I — 裝訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 餺诰法7 榡的化合物（If)或其鹽得由製造法6所獲得之化合物 (ie)或其鹽經由烷基化反應遂加製造β該反應得由烷基水合物與鹸之組合遂加製造。適當之驗包括有無機齡（例如碩酸氫納，碩酸鉀等）或有機ft (例如毗啶，三乙胺等）。剪诰法8 標的化合物（Ih)或其鹽，偽將化合物（Ig)或其鹽經由氨基保護基之脱離反應遂加製造。該反應傜依加水分解，還原等常法逕加實施〇加水分解宜在鹺或酸（含路易士酸）之存在下進行β 適當之鹺包括有鹼金屬（例如納，鉀等）鹼土類金靥（例如鎂，鈣等），其氫氣化物或碩酸鹽或碩酸氫鹽，三烷基胺（例如三甲胺，三乙胺等），皮考啉，1，5-二吖雜雙環〔4.3.0〕酮-5-烯，1,4 -雙吖雜雙環〔2.2.2〕辛烷，1,8 -二吖雜雙環〔5.4.0〕-十一硪-7-烯等之無機齡或有機鹼。適當之酸包括有，有機酸（例如甲酸，乙酸，丙酸，三氛乙酸，三氟乙酸，等甲苯磺酸等）以及無機酸，（例如鹽酸，溴氫酸，硫酸，氣化氫，溴化氫，氛銨等）》使用三鹵乙酸（例如三氣乙酸，三氟乙酸等）之路易士酸的脱離反應宜在陽離子捕捉劑（例如苯甲醚，酚等）之存在下進行》反應通常偽在水，酒精（例如甲醇，乙醇等），四氫呋 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） — II I I I I I I 裝— I I 訂 I I I —線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 喃，二氛甲烷，及其混合物之溶劑中或對於反應無不良影饗之其他溶劑中進行《亦可使用液態齡或酸為溶劑。反應溫度無有待別限制，通常在冷卻乃至加溫下進行反應》脱離反應所用之還原法，則包括有化學邇原及接觸還原. 化學反應所用適當之還原劑，包含有金羼（例如錫，鋅，鐵等）或金屬化合物（例如氛化鉻，醋酸鉻等）和有機酸或無機酸（如甲酸，乙酸，丙酸，三鐳乙酸，對甲苯磺酸，鹽酸，溴化氣酸等）之組合。接觭還原所用適當之觸媒包含有，白金觸媒（例如白金板，白金海綿，白金黑，膠狀白金，氣化鈉，鉑線等） ,耙觸媒（如把海綿，钯黑，氣化把，钯-磺，鏐狀把，耙-硫酸耙，钯-磺酸銪），鎳觸媒（如還原鎳，氣化鎳，阮來錁等），鈷阑媒，（例如還原鈷，阮來鈷等 >,鐵觭媒（如還原鐵，阮來鐵等），銅觸媒（如還原鏑，阮來銅，烏曼銅等）等。2 還原一般偽在對於反應無有不良影逛之習用溶劑，例如水，甲醇，乙醇，丙醇，N，N-二甲基甲醯胺，或其混合物等溶劑中進行。又，化學還原所用之上述酸為液狀時，則可直接做為溶劑使用。還原之反應溫度無特別限制，惟通常僳在冷卻乃至加溫下進行反應。本發明之化合物或其鹽，如做為動物及人類之驅蟲劑 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — — — — — — — — 裝 I I I 訂 I ~"線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（19 ) 使用時具有優異之殺寄生蟲活性。尤其對於豬、羊、山羊、牛、馬、狗、貓以及雞一般之家畜、家禽以及寵物所威染之線蟲，吸蟲及條蟲有防除之功效。可有效驅除之線蟲僳如下所述扭轉線蟲屬（Haeuonchus) 毛狀圖蟲屬（Trichostrongylus) 牛胃絲蟲颶（Ostertagia) 線蟲靨（Nematodirus)

Cooperia 屬蛔蟲屬（Ascaris) 小腸釣蟲靨（BunostonuB) 大腸 © 盡靥（Oesophagostonum)

Chabertia 靥鞭蟲屬（Trichuris) 巨圖蟲屬（Strongylus)

Tichonema 屬 Dictyocaulus 屬毛細線蟲屬（Capi1 laris) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Heterakis 鼷弓蛔蟲屬（Toxocara) 蝈蟲靥（Ascaridia> 蟯蟲屬（Oxyuris) 釣蟲靥（Ancylostoma) 釣蟲屬（Uncinaria) -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 毒蝈蟲靥（Toxascaris) 寄生姻蟲屬（Parascaris) 鼠鉤蟲屬（Nippostrongylus) 豬肺圖蟲屬（Metastrongylus) 淡红猪圖蟲羼（Hyostrongylus) 擬圖蟲靥（Strongyloides)

Cyathostonun 屬一般線蟲屬（Nematodirus), Cooperia羼及 OesophagostonuB屬之線蟲會攻擊腸管，而扭轉線蟲羼 (Haenonchus)及牛胃絲蟲屬（Ostertagia)俗寄生在胃中 ,Dictyocaulus屬之寄生蟲即常見於肺中，對於此線蟲顯示有活性。又絲蟲科（Filariidae)或Setariidae科之寄生蟲刖常見諸於心臓及血管，皮下及淋巴管組織一般之其他組織及器官，對於此科之寄生蟲亦顯示有活性。可有效驅除之吸蟲僳如下所示。爪仁蟲颶（Fasciola) 铟蟲屬（Calicophoron)

Orthocoelium ®

Eurytrena 屬可有效驅除之條蟲傺如下所示〇 Anoplocephala 屬 Honiezia 靥兩殖器蟲屬（Dipylidum) 又，對於人類所感染之寄生蟲亦棰為有用，人類消化 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（210X297公釐) I II 裝訂線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 318344 A7 B7 五、發明説明（21 ) 管最普通之寄生巍為，韵蟲屬（Ancylosto羅a) 美洲鈞巖靥（Necator) 蛔 II 靥（As car is) 擬圈典靥（Strongyloides) 旋毛蟲羼（T r i c h i n e 11 a ) 肝毛細線鑫颶（Cap i 11 ar i a ) 鞭蟲屬（Trichuris)及模蟲屬（Enterobius) 對於消化管外，血液或其他组嫌及器官所發現之其他醫學上重要寄生鑫，如絲鑫科之伍顯執絲鑫屬（Wuchereria) 布魯絲蟲屬（Brugia),蟠尾絲蟲屬（Onchocerca)以及羅阿絲蟲屬（Zoa>以及蛇狀線蟲科（Dracunculidae)之龍線蟲屬（Dracunlus)之寄生蟲，關於賭管内寄生巖之特別具有腸管外寄生狀態之擬圖蟲屬及旋毛蟲屬亦顯示有活性蟲條及吸蟲線之物肋該在生寄與物動示表體具如 I ―― I I I 裝 n n n n I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印«. Η rf\ 0 0 之部冒於生寄有。蟲述生下寄如之則牛，於傜生鼷寄之屬觸 i Γ τ ο 0U n a u e B N /V /l\ II蟲釣線之I’ 腸丨小在生寄鼷 6 a o F /V /fv 蟲蛭蝈肝之之陽臓大肝於於生生寄寄颶屬靨寄之羊在生寄 0 等 C線 s’糞

e P 属巖條 Β 蟲部 is肺胃 Ur之在 it部生 ΤΓ肺寄，於， _ 生有 U 寄IIοπ，生本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐〉經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（^) 之胄，蟲（Haenonchus屬，Ostertagia屬，Trichostronylus 鹰 >,寄生在其他消化管之寄生盎（BunostoeuB T r i c h 〇 s t r ο n y 1 u s 屬，C ο 〇 p e r i a 屬，S t r ο n g y 1 〇 i d e s 靥， OesophagostoiuBlS , T a e n i aS , Chabert iaK , Trituris 屬}，寄生在肺..部之肺 ift(Dictyocaulus 屬，Muellerius 軀，Protostronylus颺）寄生在肝臓之肝姪（PasciolaJS ,Dicrocelium靥）等》寄生在豬隻之寄生蟲為，寄生於胃部之胃蟲（Hyostrongyloides屬），寄生在小腸之蛔巖 (Ascaris屬），糞線蟲（Strongyloides屬），寄生在盲腸之豬賭结節蟲（OesophagostoBuein,鞭蟲（Trituris靨）寄生在肺部之肺蟲（Metastrongylus屬），寄生在肝臓之肝姪（Fasciola屬）等。寄生在馬類之寄生蟲有，如寄生在胄部之胃蟲（Habroneia颶，Draschia臑），寄生在小賭之蝈蟲（Paroscaris屬），糞線蟲（Strongyloides屬} ，條蟲（AnoplocephalajS),寄生在大腸之蟯鑫（

Oxyuris鼷），寄生在肝臓之肝蛭（Fasciola鼷），寄生在肺部之肺蟲（Dictyocaulus颶）等。寄生在狗，貓之寄生蟲有，寄生在小腸之锢蟲（Toxacara 屬），Toxascaris靥），釣蟲（Anacylostoma屬，Uncinaria 臑），糞線蟲（S t r ο π g y 1 〇 i d e s 鼷），條蟲（D i p 1 y i d i u b 屬， Taenia屬），寄生在肺部之肺蟲（Capillaria靥）寄生在心臓之絲蟲（Dirifilaria屬）等。更且，本發明之化合物，同樣具有殺植物寄生線蟲，殺土壤線典作用，因此可做為有害生物防除劑而使用於 -2 4 - 本紙張尺度逋用中困國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） — II I I 裝 I 訂 ϋ I ϋ 線 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 318844 A7 B7 五、發明説明（23 ) 農業，葡萄栽培，果實栽培，造園及植林之用。為顯示標的化合物（I)之蕖理學上的有用性，Η說明其藥理學試驗如下。試驗例 (1 )試驗化合物由實施例1所示之化合物 (2)試驗調査老鼠感染鼠鉤蟲（Nippostrongylus brasiliensis) 之驅蟲效果〇供用以威斯達（wistar>条老鼠（體重120〜130克，6週龄，雌性），在每隻老鼠經由皮下接種以約3000隻之感染幼蟲加以感染。將50mg試驗化合物溶解於G.25ml二甲基亞硪，添加0.5%纖維，使用調整100，20, 10，5， 2.5 , 1.2 5, 1 . 0, 0.6 3, 0 . 3 2 mg/ fcg之液體投蕖量。感染後，第7，8, 9天將上述濃度之試驗化合物經口投與，並在第11天解剖試驗鼠，測定小腸内之蟲體數。所得測定值與無投藥鼠（對照）之蟲體數從百分率，算出其驅蟲率。其結果如表1所示。試驗结果 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） I I I I I i I I I 裝— i I I I I 訂 I I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印褽五、發明説明(24 ) 表 1 試驗化合物表示8 5 %以上驅蟲率之最小投_量 PF 1022 1 0 g/ k g (特開平3 - 3 5 7 9 6號） PF 1022-D 2fl*g/ kg (特開平5 - 1 7 0 7 4 9號）實施例 1 5 g/ kg 試驗例-2 (U試驗化合物實施例1及3所示化合物 (2>試驗使用於確認感染有狗条蟲（Dirofilaria iBmitis)之狗隻檢討對小絲蟲之有效性。將感染狗用試驗化合物分別以100 ng/ kg投藥量裝入於膠囊内，以強制性單次經口投與。在投藥前18小時，投藥後1小時，於第1，2,7天採取血液，由丙酮集中法檢査小絲蟲數。其結果如表2所示。 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I II 裝訂線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（25 ) 表2 試驗化合物用量 (mg/ kg) 血液lnl中之小絲蟲數投與前投與後 18小時 1小時； 1天 2天 7天 PF1022-D 100 152,967 129,900 76,033 146,667 193,350 實施例1 100 109,217 56,583 17 33 180 實施例3 100 12,300 8,133 6,917 8,000 17 試驗例-3 (U試驗化合物實施例1，2及3所示之化合物 (2)試驗檢討對於自活性線蟲（JRhabditis elongtus)生育阻害效果。將試驗化合物溶解於甲醇，調整成2000 ,1000,500， 250,125及62.5#居/11|1之試驗化合物溶液。此調整液11|1 -2 7 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------^.------1Τ------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 318844 A7 B7 五、發明説明（％ ) 滴加在預先製作成之瓊脂平板（1.5%瓊脂，ΙΟπΙ /白堊），充分使之乾燥。此平板滴下以〇.5ml /平板量之自活性線蟲的懸浮液（約100隻/»1)後，經由風乾蒸發水分。將線蟲之榮養源酵母將經振盪撤在瓊脂平板上，以超薄膜缄封在平板周圍，在25 °C下靜放24小時。經由顯微鏡觀察蟲體測定蓮動性完全消失之最小濃度而判斷其效果。其結果如表3所示。試驗化合物最小有效濃度 (At gX Ml) PF 1022-D > 2 0 0 0 實施例1 5 00 實施例2 1000 實施例3 1000 將本發明化合物做為動物及人類之驅蟲劑使用時，可做成液體飲料經口投與。普通以皂土一般之懸浮劑以及濕潤劑或其他之賦形劑一起形成適當之非毒性溶劑或水溶液，懸浮液或分散液。一般在飲料中含有消泡劑。飲料處方一般傜含有約0 . 01〜. 5重量％，最好為0 . 0 1〜 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^.------ΐτ------^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明 (27 ) 1 1 0 . 1重量％之活性化合物。最好以經由乾燥之固體為單 1 1 位使用狀態經口投與 9 普通傺使用含有所需用董之活性 1 1 化合物膠囊 » 九藥或錠劑〇其使用狀態僳將活性成分研請 1 先 1 細粉碎後與稀釋劑 » 填充劑 * • · r 朋壞劑及 / 或結合 m 9 聞讀 1 I 例如澱粉 > 乳糖 9 滑石 9 硬脂酸 m » 植物性樹膠等均勻背 A 1 I 之 1 混合而製造〇注意 1 I 此般單位使用處方傜基於所治療宿主動物之種類以事項再 1 1 及寄生蟲之種類及宿主之體重而可廣泛變化驅蟲劑之重 f 寫本 1 裝量及含量〇頁 1 I 依據動物飼料投與時 * 可將其均勻分散在飼料中 > ItJ. 做 1 1 為上等調整用料使用或以粒狀之形態使用〇普通欲達成 1 | 所期望之抗寄生蟲效果 » 在最終飼料中含有 0 . 00 0 1 2 % 1 訂活性化合物〇 1 又分散或溶解在液體載體者 9 對動物可由 W. 的胃内 9 1 I 肌肉内 9 氣管内或皮下注射而做非經口之投與〇如僳非 1 1 經 P 投與時 * 則活性化合物最好與花生油 9 棉籽油等適 1 | 當植物油混合〇此種處方 9 一般傜含有 0 . 05 50 重量 % 線 I 之活性化合物〇 1 1 再者 9 可混合如二甲基亞破或磺化氫溶劑之適當載體 1 I 而獲得局部性投與藥劑〇此項製劑傜經由噴霧或直接加 1 1 注方式直接適用在動物的外部表面〇 1 1 本發明化合物中對水呈難溶性之化合物 > 可籍由各種 1 I 習知之以改善溶解性為百的之製劑化技術而得以改善消 1 1 化管吸收〇醑於製劑化技術則包含界面活性劑或油脂類 1 1 I -2 9- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（⑽) 之任何一項或兩項中之至少一種以上做為藥用組成物之方法（特開平4-221，312及特開平5-70, 366)或以單分子狀藥物在惰性載體中以固醱狀態分敢之方法（特醑平5-2 6 2，6 4 2 > 等。具體而言，界面活性劑包括有甘油脂肪酸酯，山梨耱醇酐脂肪酸酯，聚氣乙烯山梨糖酵酐脂肪酸酯，聚氣乙烯甘油脂肪酸酯，聚氣乙烯硬化蓖麻油，蔗糖脂肪酸酯，聚氣乙烯，聚氣丙烯乙二醇，聚山梨酸酯等。油脂類則包含有大豆油，牛脂，硬化油，薄荷油，橄欖油等。惰性載體包括有低黏度羥丙基纖雒素等。為能蒱得最佳之结果所用活性化合物之最適使用量，係依所需治療動物之種類以及烕染寄生蟲之類型及程度而決定，通常每1公斤體重之動物約為fl.Ql〜l〇〇ng，最佳者為fl.5〜50.0b g之活性化合物作經口投與藥劑。此種使用量可做一次或分成1〜5天份用量在比較短的時間投與施藥。其次表示本發明實施例如下β 魃诰俐1 在（R)-2-乙醯氣基- 3-(4-硝基苯基）丙酸乙醚（5.62克）之乙酵（50·1)溶液添加濃鹽酸（2·5·1)及10%耙炭（〇.6 克），在氫氣氛圍之大氣壓下及室溫中進行加氫3小_° 過濾觸媒減壓蒸除溶劑。加0 . 0 5 Ν鹽酸（2 0 d Β 1)於所得殘谨用乙醚（100B1X2)洗淨。加飽和硪酸氫納溶液於水® 及至PHIO為止再用乙醚（100·1Χ4)萃取。乙醚層用飽和 -30- 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（^ ) 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。加苯（40ml),苄基醇（21*1)及對甲苯磺酸一水合物（4.76 克）於殘渣進行加熱還流4小時。冷卻至室溫後減壓蒸除溶劑。於殘渣加水（200b1>用乙醚（lOOmlX 2)洗淨。加飽和硪酸氫鈉溶液於水層直至PH10為止，用乙_ (1〇〇 IX 4)萃取。乙醚層用飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑將（R)-3-(4 -氛基苯基）-2 -羥丙酸苄基酯（2.84克）。 NMR (CDC 1 3> 2. 85 (dd, 1 Η) , 2. 6-3. 6 (m, 3H), 3. 00 (dd, 1H), 4. 38 (dd, 1H), 5. 15 (s, 2H), 6. 5 3 (d, 2 H) , 6. 9 0 (d, 2 H) , 7. 2 5-7. 4 (m, 5H) IR(neat) : 1740c»'1 m m m ?. 在（R)-3-(4-氛基苯基）-2-羥丙酸苄基酯（0.26克）之乙酸（6nl)溶液加入多聚甲醛（0.3克），再緩慢添加以氰氫化硼納（0.3克）後在室溫下攪拌3小時。在硪酸氫納溶液（25nl)及水（25克）中緩慢加入於反應液並以醋酸乙酯（50Β1Χ2)萃取。醋酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑所得之粗生成物以矽凝膠層析法精製，由己烷，醋酸乙酯（7: 3 V/V)之混合液溶出β將含有所需4成物之溶出餾份之溶劑經由減壓蒸餾去除而得（R)-3-(4 -二甲基氨基苯基）-2-羥丙酸苄酯（0 . 22克）。 -3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------f------tT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼扃貝工消费合作社印製 A7 B7_ ____ 五、發明説明（30 ) NMR (CDC 1 3. 5) 2· 64 (d， 1 Η) , 2. 91 (s, 6 Η), 2. 9 0 (d d, 1 H) , 3. 04 (d d, 1 H) , 4. 43 (ddd， 1 H) , 5. 1 8 (s, 2H) , 6. 6 3 (d, 2 H) , 7. 〇 1 (d, 2H) , 7. 3 5 (b s, 5H) IR(neat) :1733, 1612cnT* 脚诰期I 3 將 Boc-MeLeu-0H(1.27克），H-D-p-Me2 NPhLac-OBzl (1.47克）之二氣甲烧溶液在冰冷下添加以二甲基氛基毗啶（0.15克），1-乙基_3-(3 -二甲氛基丙基）砍化二亞胺.鹽酸鹽（1.0 1克），並攪拌15小時》減歷蒸除溶劑，加水（50b1)再用醋酸乙酯（5〇η1Χ3)萃取β醋酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，減歷蒸除溶劑，所得粗生成物以矽凝膠層析法加以精製，由己烷，醋酸乙酯（4: 1 V/V)之混合液濃出，減壓蒸除含有所富生成物溶出餾份之溶劑而得80^61^11-0-15··

Me 2 UPhLac-OB 2 1 U . 69克）。 NMR (CDC 1 3, 5) 0. 9 0 (d, 6H) , 1. 4-1. 6 5 (m, 1 2 Η) , 2. 63 (s)及 U2. 68 (s) (3 H) , 2. 93 ( s , 6H) , 3. 0 5-3. 1 5 (m, 2 H) , 4. 6 5-4. 8 0 (m)及 U4. 95-5. 2 0 (m) (4 H) , 6. 6 2 (d, 2H), 7. 03 (d, 2H) , 7. 1 — 7. 2 (m, 5 H) IR(KBr) : 1 7 4 7, 1 7 3 0, 1 6 9 3, 1 6 7 5, cm-1 剪诰俐4 将 Boc-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-0Bzlz(1.67克）之甲醇本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I — ————— 裝 I —訂— n 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（31 ) (30ml)溶液及四氫呋喃（5*1>之溶液加入10%把炭（0.3 克），在氫氣體氛圍之大氣颸及室溫下進行1.5小時之加氫。過濾觸媒後，減壓蒸除溶劑，得Boc-MeLeu-D-p-Me 2 NPhLac-0H(1.44克）0 I R (KB r) : 1 7 4 1, 1 6 9 4 cm-1 觔诰例5 除使用 Boc-HeLeu-D-Lac-0Bzl(2.45克）以代替8〇(；-MeLeu-D-p-He2NPhLac-OBzl外，仿實施例4相同方法得 Boc-MeLeu-D-Lac-0H(1.77克） IR(KBr) : 1 7 4 2, 1 6 9 5, 1 6 6 8 cm—1 剪诰例6 將 Boc-MeLeu-D-Lac-0H(1.76克），H-HeLeu-D-Lac-0Bzl(2.05克），二氣甲烷<40b1)及三乙胺（1.7ml)之混合液在冰冷下加入氛化雙（2 -氧-3-噁唑二基）膦（1.55克），攙拌24小時，加水（100·1),用醋酸乙酯（50mlx3)萃取，以飽和食鹽水洗淨後，由無水硫酸鈉加以乾燥。減壓蒸除溶劑所得粗生成物經由矽凝膠層析法精製，以醋酸乙酯-己烷之混合液（3: 7 V/V)溶出。蒸除含有所需生成物溶出皤份之溶劑，而得Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-0Bzl(2.29克 >〇 NMR (C D C 1 3, δ) : 0. 8 5 - 1. 0 0 (m, 1 2 Η) , 1. 3 5 - 1. 9 0 (m, 1 2 Η) , 1. 45 (s, 9Η), 2. 80-2. 95 (m, 6 Η) , 4. 4 5 - 5. 4 0 (m, 6 Η) , 7. 35 (b s, 5 Η) IR(neat) :1741, 1693,1667cm-1 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 318344 A7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 B7 五、發明説明（〇 ) 製诰例7 除使用 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-〇Bzl(fl.775克）代替 Boc-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-OBzl外，仿製造例 4相同方法得 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(0.62克 IR(neat) :1740,1695,1666c·-1 靱诰期I « 除使用 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(3.51克）代替Boc-MeLeu-D-Lac-OH外，仿製造例6相同方法得8〇(：-

MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBz 1 (4.89克）。 NMR (CDC 1 3，<5) 0. 8 0 - 1. 05 (m, 18 Η), 1· 2 -1. 85 (m, 2 7 Η) , 2. 8-3. 1 (m, 9H), 4. 70-4. 8 (m)及 4. 9-5. 5 (m) (6H), 7. 3-7. 4 (m, 5 H) iR(KBr) :1741,1695,1665cm-1 鄴诰例9 將 B〇c-MeLeu-D-Lac_HeLeu-D-Lac-MeLeu-D_Lac-〇Bzl (4.89克）溶解於〇-鹽酸-醋酸乙酯（30««1),在室溫下携拌2小時。減壓蒸除溶劑後，用甲基共沸2次，添加B 烷（10·1)，二氣甲烷（1〇·1)反複操作2次蒸除溶劑，得 HC1 · H-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl (4 . 97克）0 IR(KBr)：1742,1647c*'1 魁谄期Μ 0 将 B〇c-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-OH(0.82克），110；1.11_ MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-〇Bzl ( 1 . 27克） ,N-甲基暍啉（〇.85b1)及二氛甲烷<1〇β1)之混合液，在冰冷下添加氯雙（2-氣-3-噁唑二基）瞵（〇·72克）並搜伴15 小時❶減壓蒸除溶劑，加水（5〇»1)用醋酸乙酯（5〇Blx3) -34- ---- 本紙張尺度適用中國國家搮率（CMS > Α4規格（210Χ297公釐） ---------^— (請先Η讀背面之注意事項再填寫本萸) 訂線經濟部中央#準局貝工消费合作社印製 A 7 _B7____ 五、發明説明（33 ) 萃取β醋酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨後，經由無& 銷乾燥，減壓蒸除溶劑所得粗生成物以矽凝瞜靥析法賴1 製，由己烷，醋酸乙酯，乙醇（1: 3: 0.1 V/V)之混合液溶出β減壓蒸除含有所需生成物溶出餾份之溶薄*，得

Boc*MeLeu-D-p-Me % NPhLac~MeL8U"D-Lac-MeLeu~D""Lac -MeLeu-D-Lac-0Bzl(0.69^ )〇 I R (KB r) : 1 7 4 0,1 6 9 5, 1 6 6 3 cm—1 FAB-MS : 1 0 2 4 [M-B o c +H] + 靱诰彻M 1 除以 Boc-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(0.69克）代替 Boc-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-OBzl外仿製造例4相同方法得Boc-MeLeu-D--p-Me 2 NPhLac-MeLeu-D-Lac-HeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac -OH(fl.67克） IR(KBr) : 1 7 3 9, 1 6 9 4, 1 6 6 3 cm 1 製诰例1 2 除使用 Boc-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-MeLeu-D-Lac-KeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(0.67克）代替 Boc-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-flBzl 外，仿製造例 9 相同方法得 2HC1- H-HeLeu-D-p-Me 2 NPhLac-MeLeu-D-lac-MeLeu -D-Lac-HeLeu-D-Lac-0H(fl.6fl克）〇 I R (KB r) : 1 7 4 1, 1 6 4 0 cm_ 1 製造例11 將（R)-3-(4-氛基苯基）-2-羥丙酸苄酯（0.27克雙 -3 5 - 本纸張適用中B國家橾率（CNS ) A4«U*· ( 210X297公釐） — —————— I 裝訂 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 318844 A7 B7 五、發明説明（35 ) (2 -氛乙基）醚（0.12ml)，硪酸鉀（0.28克）及碘化納（0.075 克）之二甲基甲酷胺（lBl)懸浮液在7〇~ 90°C下加熱7小時。冷卻至室溫後，加水（50ml)用乙醚（25b1x 3)萃取。乙醚層用飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，減 K蒸除溶劑所得粗生成物經由矽凝膠層析法精製，以己烷，醋酸乙酯，乙醇（60:35: 5 V/V)之混合液溶出。減壓蒸除含有所需生成物溶出餾份之溶劑，得U)-2-羥基- 3- (4 -嗎啉代苯基）丙酸苄酯（0.14克）。 NMR (CDC 1 3. 5) 2. 6 6 (d, 1 Η) , 2. 9 1 (d d, 1H)’ 3. 05 (dd, 1H), 3. 0-3. 15 (m, 4H), 3. 8-3. 9 5 (m, 4 H) , 4. 4 5 (d d d, 1 H) , 5. 1 8 (s, 2H), 6. 79 (d, 2H) , 7. 05 (d, 2 H) , 7. 3-7. 4 (m, 5 H) IR(neat) : 1734CB·1 E I -MS 34 1 [ M) + 靱诰例1 4 除使用 H-D-p-MorPhLac-0Bzl(0.90克）代替 H-D-p-Me2 NPhLac-OBzl外仿製造例3相同之方法，得Boc-MeLeu-D-Lac-MorPhLac-0Bzl(1.36克）〇 NMR (CDC 1 3，δ) 0. 9 (d, 6 Η) , 1. 4 - i . 6 5 (m, 1 2 H) , 2. 63 (s)及 2. 6 6 (s) (3 H) , 3. 0 5-3. 2 (m, 6H) , 3. 8 5 - 3. 9 5 (m, 4 H) , 4. 7-4. 8 (m)及 4. 9 5 - 5. 2 5 (m) (4H) , 6. 80 (d, 2 H) , 7. 0 7 (d, 2H) , 7. 1-7. 2 (m, 5 H) I R (KB r) : 1 7 4 0, 1 6 9 5 cm-1 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n 裝訂線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 B7_ __ 五、發明説明（3b )

剪诰例1 R 除使用 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-0Bzl(1.35克）代替 Boc-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-OBzl外仿製造例 4 相同方法得 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-0H(1.08克）β I R (KB r) : 1 7 4 2, 1 6 9 5 cm-1 靱诰例1 ft 除使用 Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-0H(1.54克）代替 Boc-MeLeu-D-p-Ke2 NPhLac-OH外仿製造例 1〇相同方法

Boc-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-HeLau-D-Lac-MeLeu-D-Lac-0Bzl(0.605^ )β NMR (CDC 1 g, δ) 0. 8-1. 0 (m, 2 4H) , 1. 2-1. 9 (m, 3 0 H) , 2. 7-3. 1 5 (m, 1 8 H)，3. 8 - 3. 9 (m, 4H) , 4. 6 5-4. 75 (m)及^4. 9-5. 5 (m) (1 OH) , 6. 8 2 (d, 2H) , 7. 1 3 (d, 2H) , 7. 3-7.4 (m, 5 H) IR(KBr) : 1 7 4 0, 1 6 9 5, 1 6 6 7 cm-1 FAB-MS : 116 6 [M+H] + 靱诰例1 7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 除使用 Boc-MeLeu-D-p-MorPhL.ac-MeLeu-D-Lac-HeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-0Bzl(1.59克）代替 Boc-MeLeu-D-p -Me2 NPhLac-OBzl外仿製造例4相同方法得Boc-MeLeu -D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-HeLeu-D-Lac-0H(1.56克）。 I R (KB r) : 1 7 3 9, 1 6 9 5, 1 6 8 0 cm-1

本紙張尺度逋用中國困家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 318344 A7 B7_ 五、發明説明（37 ) 除使用 B〇c-MeLeu-D-p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(1.56克）代替 Boc-MeLeu-D-Lac -HeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl外仿製造例 9相同方法得 2HC1 · H-MeLeu-D-p-HorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D -p-MorPhLac-MeLeu-D-Lac-0H(l,66克）〇 IR(KBr) : 1 7 4 3, 1 6 4 7 cm-1 餺诰俐1 9 將Boc-Tyr(Me)-0H(5.1克）溶解於4N-鹽酸•二噁唑烷 (87.5ml),在冰冷下攪拌2小時。減壓蒸除二噁烷後，殘渣溶解於6N-鹽酸水溶液（45·1),在〇·〇下添加少量亞硝酸納。攪拌4小時後，反應溶液用乙醚萃取（1〇〇·ΐΧ 3) β乙醚層以飽和食鹽水洗淨後，經由氣化鈣乾燥，減壓蒸除溶劑。於殘渣加入苯（3ϋ*1)苄基醇（3.4*1)及對甲苯磺酸水和物（0.22克），使用於斯逹克裝置進行加熱還流3小時。冷卻至室溫後，蒸除溶劑所得粗生成物經由矽凝膠靥析法加以精製，以酿酸乙酯，己烷之混合液（ 1: 10 V/VH容出》蒸除含有所需生成物溶出皤份之溶劑，得（S>-2-氣- 3-(4-甲氣苯基）丙酸苄酯U.79克）。 NMR (CDC 1 3, <5) : 3.12 (d d, 1 Η) , 3. 2 9 (d d, 1 Η) , 3. 7 8 (s, 3H) , 4. 44 ( t, 1 H) , 5. 0 7-5. 2 5 (m, 2H) , 6. 7 7 - 7. 3 6 (m, 9H). u m m ?a 在 Boc-MeLeu-0H(1.37克）之甲醇（30ml),水（l〇Bl)之溶液添加20%硪酸鈽水溶液至PH7.0。減壓蒸除溶薄I後 -3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I— I I i I I 1^1 n ϋ I n ^ I I i 1-^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 318844 A1 B7 五、發明説明（38 ) ,用甲苯（10ml)共沸3次。殘渣溶解於二甲基甲醛胺（ 2flml),在冰冷下添加（S)-2 -氛- 3- (4 -甲氣苯基）丙酸苄酯（1.7克）後，在室溫攪拌24小時。將水（150b1)注入於反應溶液，用乙醚萃取（10011X3)，以飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物由矽凝_層析法精製，以醋酸乙酯與己烷之混合液（ 1: 8 V/V)溶出。蒸除含有所需生成物溶出餾份之溶劑 ,得 Boc-MeLeu-D-p-MeoPhLac-0Bzl(1.59克）〇 NMR (CDC 1 3，<5) : 0. 9 0 (d, 6 Η) , 1. 41 (s)及Ο* 1. 49 (s) (9 Η), 1. 4 0 - 1. 5 8 (m, 3 Η) , 2.62- 2. 6 7 (m, 3 Η) , 3. 0 6 — 3. 1 5 (m, 2 Η) , 3. 77 (s, 3H), 4. 6 8 - 4. 80 (m)及 4. 9 7 - 5. 2 9 (m) (4H)， 6. 7 8 (d, 2H) , 7. 06 (d，2H) , 7. 2 6- 7.3 6 (m, 5 H). 製诰例21 在 Boc-MeLeu-D-p-MeoPhLac-0Bzl(1.36克）之甲醇（15 ml)溶液加入10%鈀炭（0.4克），在氫氣體氛圍之大氣壓及常溫下進行加氫45分鐘〇濾除觸媒並蒸除溶劑，得 Boc-MeLeu-D-p-MeoPhLac-OH( 1 . 08克）0 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR (CDC 1 3，6) : 0. 8 9 - 0, 95 (m, 6 Η), 1. 44 (s, 9H) , 1. 4 4 - 1. 7 9 (m, 3 H) , 2. 6 6-2. 8 2 (m, 3 H) , 3. 01—3. 2 0 (m, 2 H) , 3. 7 9 ( s , 3 H) , 4. 4 0 - 4. 7 5 (m, 1 H) , 5. 15-5. 3 8 (m, 1 H) , 6. 8 2 (d, 2 H) , 7. 1 4 (d, 2 H). -3 9 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（μ ) m ^ m ?.?. 除使用 Boc-MeLeu-D-p-MeoPhLac-0H(0.89克）代替 B〇c-MeLeu-D-p-Me2 UPhLac-OH 外，仿製造例 10 相同方& i# Boc-HeLeu-D-p-MeoPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D Lac ~MeLeu-D-Lac-0Bzl(1.065S ) NMR (CDC 1 3, <5) 0. 8 5-1. 0 (m, 2 4 H) , 1· 4-1- 9 (m, 2 1 H) , 2. 7 5-3. 1 5 (m, 1 4 H) , 3. 7 8 ( s, 3 H) , 4. 6 5-4. 7 5 (m)及 4. 9-5. 5 (m) (1 OH) , 6. 82 (d, 2H), 7. 15 (d, 2H), 7. 3-7. 4(m, 5H) IR(KBr) : 1 7 4 0, 1 6 9 5, 1 6 6 4 cm-1 FAB-MS : 10 11 [M-B o c +H] + 裂造例23 除使用 Boc-MeLeu-D-p-MeoPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl(1.05克）代替 Boc-MeLeu-D-p -Me2NPhLac-0Bzl外，仿製造例4相同方法得Boc-MeLeu -D-p-MeoPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-HeLeu-D-Lac -OH ( 1 . 06克）。 IR(KBr) : 1 7 4 0, 1 6 9 5, 1664cm—1 U ^ m 除使用 Boc-MeLeu-D_p_MeoPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(fl.95克）代替 Boc-MeLeu-D-Lac -MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-〇Bzl外，仿製造例湘同方法，得 HC1 · H-MeLeu-D-p-HeoPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-0ϋ(1·01 克）〇 -40- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I— I I I I I 裝— — ^ I ^ I 訂 I I I 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) IR(KBr) : 1 7 4 2, 1 6 6 4 cm—1 靱诰例25 將（10-3-(4-氨基苯基）-2-羥丙酸苄酯（1_36克）及硪酸鉀（1.04克）之1,4-二噁烷（15麗1)及水（3nl)溶液在冰冷下滴加以氛碩酸乙酯（0.46ml),攪拌4小時。加水（ lOOnl)用醋酸乙酯（50el + 25nU萃取。醋酸乙酯層用5% 檸樺酸水，飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑所得粗生成物由矽凝膠層析法精製，以己烷，醋酸乙酯（7: 3-6: 4 V/V)之混合液溶出。減壓蒸除含有所需生成物溶出餾份之溶剤得U)-2-羥基- 3-(4-甲氣羰氨基苯基）丙酸苄酯（1.65克 NMR (CDC 1 3. ： 1 · 60 (b s , 1 Η) , 2. 93 (dd, 1 Η) , 3. 08 (dd, 1 Η) , 3. 7 7 (s, 3 Η) , 4. 46 (dd, 1 Η) , 5. 1 8 (s, 2Η) , 6. 58 (bs, 1 Η) , 7. 0 7 Cd, 2 Η)，7. 2 4 (d, 2 Η) , 7. 3-7. 4 (m, 5 Η) IR(KBr) : 17 14cm'1 靱诰例26 除使用 H-D-p-CbBNHPhLac-0Bzl(1.35* _代替 H-D-p-

He2 NPhLac-OBzl外，仿製造例3相同方法得Boc-MeLeu -D-p-CbfflNHPhLac-MeLeu-D-Lac-0Bzl(2.82克）〇 NMR (CDC 1 g, δ) :0. 9 0 (d, 6 Η) , 1. 4-1. 65 (m, 1 2 Η) , 2. 63 (s)及 2· 6 5 (s) (3 Η) , 3. 05-3. 15 (m, 2 Η) , 3. 7 7 (s，3 Η)，4. 6 5 — 4. 7 5 (m)及 4. 9 5 -5. 2 5 (m) (4 Η) , 6. 55 (bs, 1 Η)，7. 0 8 (d, 2 Η)， 7. 2-7. 4 (m, 7 Η) IR(KBr) :1735, 1695, 1685cm-1 -4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） ϋ 裝訂線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（41 ) 製诰例27 在 Boc-MeLeu-D-p-Cb_iIHPhLac-0Bzl(2.80克）之甲醇 (25al)溶液在氮氛圍下加入10%耙炭（〇·5克）及甲酸銨 (0.63克）在室溫下攪拌2小時，濾除觭媒後蒸除溶劑。添加水（100B1)及5%檸檬酸（5(U1)用醋酸乙酯（50b1x 2) 萃取。醋酸乙酯層用5¾檸檬酸及飽和食鹽水洗淨，經由硫酸納乾燥蒸除溶劑，得Boc-MeLeu-D-p-CbuNHPhLac -OH ( 2 . 13克 > β IR (KBr) : 1 7 3 4，1 6 9 5，1 6 7 5 cm-1 餺诰例28 除使用 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-0H(2.11克）代替

Boc-MeLeu-D-Lac-oh外仿製造例6相同方法得BodeLeu -D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OBzl (3.29¾ )〇 NMR (CDC 1 g, <5) :0. 8 5 - 0. 9 5 (m, 1 2 H) , 1. 4 - 1. 7 (m, 1 8H) , 2. 7 7 (s) , 2. 8 3 (s)及 2. 8 9 (s) (6H)，3. 0-3. 1 (m, 2 H)，3. 7 7 (s, 3 H) , 4. 6 5- 4. 8 0 (m)及 4. 9-5. 5 (m) (6 H) , 6. 5 9 (b s, 1 H)， 7. 1 6 (d, 2H) , 7. 3-7. 4 (m, 7 H) I R (KB r) : 1 7 3 5 cm"1

靱诰俐2Q 除使用 Boc-MeLeu-D-p-CbB〇PhLac-MeLeu-D-Lac-〇Bzl (3.28克）代替8〇(；->161^11-0-?-(：1)«^11?111^(：-0821外彷製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公嫠） I I I I I —I裝— — II 訂線 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) ^18844 A7 B7 五、發明説明（42 ) 造例 27相同方法得8〇(：-付611611-0-?-(^1^{^111^(；-((6143<;-0-L a c - Ο Η ( 2 . 8 1 克）〇 IR(KBr) :1 7 3 5, 1 6 9 6, 1 6 7 1 cm-1 靱诰例30 將 Boc-H e Leu-D-Lac-M eLeu-D-Lac-0 Bz 1 (1 . 5克）之二氣甲烷溶液（l〇nl)加入三氟乙酸（5·1)在冰冷下攪拌1小時。蒸除溶劑後加水以硝酸氫納至呈ΡΗ 9為止》用乙醚 (50HI1X3)萃取，乙醚層以飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥蒸除溶劑得11-»^1^11-^-1^(；-»161^11-0-1^(：-OBz 1 ( 1 . 2 5克）〇 I R (KB r) :1 7 3 8, 1 6 6 5 cm"1 製诰例31_ 除使用 Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-OH (2.81克）代替 Boc-HeLeu-D-p-Me2 NPhLac-OH，使用 H-抖611611_0_113£!_^181<611_0_11&(；_0821(2.27克）代替11'^61611-D-Lac-HeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl外仿製造例 10相同方法得 Boc-NeLeu-D-p-CbiiNHPhLac-Lac-HeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBzl (4 . 75克）〇經濟部中央橾準局員工消费合作社印簟 ---------裝-- (請先w讀背面之注$項再填寫本頁) 線 NMR (CDC 1 3. 5) :〇. 8-1. 0 5 (m, 2 4 Η) , 1. 15-1. 8 (m, 3 OH) , 2. 7 5-3. 1 5 (m, 1 4 H) , 3. 7 7 (s, 3 H) , 4. 4 - 4. 5 (m) , 4. 6 5 - 4. 7 5 (m)及 4· 9-5. 5 (m) (1 OH) , 6. 6 0 (b s, 1H) , 7.15-7. 4 (m, 9 H) I R (KB r) :1 7 3 5, 1 6 9 4, 1 6 6 6 cm-1 -4 3 -本紙張尺度逋用中困困家揉準（CNS)A4规格（2丨0x297公釐）經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) 恝诰例32 除使用 Boc-MeLeu-D-p-CbnNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-0Bzl(4.7克）代替 Boc-MeLeu-D-p-CbnNHPhLac-OBzl外仿製造例27相同方法得Boc-MeLeu-D -p-CbBNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac -OH (4 . 37克）0 IR(KBr) : 1 7 3 4, 1 6 9 4, 1 6 6 3 cm 孵诰例 ^ Boc-MeLeu-D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu -D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(4.37克）代替 Boc-MeLeu-D-p-He2 NPhLac-OBzl外仿製造例9相同方法得HC1· H-MeLeu -D-p-CbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-HeLeu-D-Lac-0H(4.08克）e I R (KB r) :1 7 4 2, 1 6 4 7 cm- 1 奮掄Μ 1 將 2HC1. H-MeLeu-D-p-Me2 NPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D_Lac_MeLeu_D_Lac-OH(0.60克）之一氛甲院（122 1>溶液於冰冷下添加N -甲基嗎啉（〇·35·1)及氛雙（2 -氣 -3-噁唑二基）瞵（0.23克）並攪拌15小時》減壓蒸除溶劑，加水（5 0 β 1 )用醋酸乙_ ( 5 0 Β 1 X 3 )萃取。醋酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑所得之粗生成物以矽凝膠層析法加以精製，由己焼，醋酸乙as及乙醇（1: 1: ν/ν)之混合液溶出，減 ΙΕ蒸除含有所需生成物溶出餾份之溶劑，得fl.33克之。 -44 - 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） —— — —— 裝 I 訂 II I 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装 A 7 B7 五、發明説明（44 ) ™ MeLeu — D — p — MeiNPhLac — MeLeu ^ D — Lac — MeLeu — D — Lac — MeLeu — D — Lac~ NMR (CDC l 3，δ) 0.7 5-1. 1 (m, 2 4 H) , 1. 2-1. 9 (m, 2 1 H) , 2. 75-3. 2 (m, 2 0 H) , 4. 4-5. 8 (m, 8H) , 6. 64 (d, 2H) , 7. 1 0 (d, 2H) IR(KBr) : 1741, 1663cm ^ FAB-MS : 9 1 6 [M + H] + 管掄例2 除使用 2HC1 · H_He Leu-D-p_MorPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(1.66克）代替 2HC1 · H-HeLeu-D-p-Me 2 NPhLac_MeLeu-D-Lac_MeLeu-D_Lac-MeLeu-D-Lac-OH外彷實施例1相同方法，得0.86克之 —MeLeu - D - p - MorPhLac - MeLeu - D ^ Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac~ NMR (CDC 1 g, δ) 0. 7 5-1. 1 (m, 24 H) , 1. 2-1. 9 (m, 2 1 H) , 2. 8-3. 2 (m, 1 8 H) , 3. 8-3. 9 (m, 4 H) , 4. 4 5 - 4. 5 5 (m)及 5. 0-5. 7 (m) (8 H) , 6. 8 2 (d, 2H) , 7. 1 3 (d, 2H) I R (KB r) : 1741, 1663cm-1 FAB-MS : 9 5 8 [M+H] + 審掄例3 除使用 2HCI · H-MeLeu-D-p-MeoPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OHiO.eO克）代替 2HC1 . H-MeLeu-D-p-Me 2 NPhLac-MeLeu_D-Lac-MeLeu-D-Lac- -4 5- 本紙張適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注<1^項再填寫本頁) -裝. 訂線 318844 A7 B7 五、發明説明（45)

MeLeu-D-Lac-OH外仿實施例1相同方法，得0.422克之 ~MeLeu — D — p - MeOPhLac — MeLeu — D — Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac ~| NMR (C D C 1 g, δ) 0. 75-1. 1 (m, 2 4 H) , 1. 2-2. 0 (m, 2 1 H) , 2； 8-3. 2 (m, 1 4 H) , 3. 7 8 (s, 3 H), 4. 4 5 — 4. 5 5 (m)及 5. 0 — 5. 7 (m) (8 H) , 6. 75 — 6. 8 5 (m, 2H) , 7. 1-7. 2 (m, 2 H) I R (KB r) : 1 7 4 3,1 6 6 3 cm—1 2 FAB-MS : 9 0 3 [M + H] + 窖掄例4 將 5 9 5 m g —MeLeu - D - PhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac -1 ---------^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va 之二氛甲烷溶液在冰冷下添加發煙硝酸（0.12*1),於同溫下攪拌3 0分鐘。反應溶液缓慢加入硪酸氫鈉溶液（4 0 b 1) 用醋酸乙酯（40H11X3)萃取，醋酸乙酯層用飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑得62.9克 ~MeLeu - D - p - N02PhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac _ 線經濟部中央橾準局貞工消费合作杜印装 1 粗生成物》 NMR (CDC 1 3> δ) 0. 7 5-1. 1 (m, 2 4 H) , 1. 2-2. 0 (m, 2 1 H) , 2. 7 5-3. 3 (m, 14H), 4. 45 — 4. 55 (m)及 U5. 0-5. 8 (m) (8H) , 7. 2 — 7. 3 (m, 2 H) , 8. 1-8. 2 (m, 2 H) 2 R (KB r) 1 7 4 2, 1 6 6 3 cm-1 FAB-MS : 940 [M+Na] + -46- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3ΐ8δ44 Α7 Β7 五、發明説明（4b ) 菁施.例5 將53eg之以下粗生成物 ~MeLeu — D — p — N02PhLac — MeLeu — D — Lac — MeLeu — D — Lac ~ MeLeu — D — Lac — 之甲醇（8b1)溶液加入10%耙炭（0.03克 >.在氫氣體氛圍之大氣壓及室溫下進行加氬4小時。濾除觸媒及減壓蒸除溶劑所得粗生成物以矽凝膠層析法精製，由己烷，醋酸乙酯及乙醇（60: 35: 5%)之混合液溶出，減壓蒸除含有所需生成物溶出餾份之溶劑，得25«^之。 • · .1 一MeLeu - D — p — NH^PhLac — MeLeu — D — Lac - MeLeu - D - Lac — MeLeu - D - Lac — NMR (CDC 1 3, δ) 0. 8-1. 1 (m, 2 4 H) , 1. 15-1. 9 5 (m, 2 1 H) , 2. 7-3. 1 5 (m, 1 4 H) , 4. 4 5-4. 55 (m)及 0^5. 0 - 5. 7 (m) (8H) , 6. 5 5 - 6. 6 5 (m, 2H), 6. 9 5-7. 1 (m, 2 H) I R (KB r) : 1 7 4 0, 1 6 5 8 cm"1 FAB-MS : 8 8 8 [M + H] + I I I I I I ^ I 裝 In 訂 ϋ 線 (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製將 —MeLeu - D - p - NliPhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac ~ (2 0 m g，雙（2 -氛乙基 > K ( fl . 0 0 4 m 1 ),磺酸鉀（9 . 4 m g )及碘化鈉（3.4Bg)之二甲基甲醯胺（〇.2b1)懸浮液在75°C加 -4 7 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > Α4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印«. 〇18844 A7 __B7_ 五、發明説明（47 ) 熱15.5小時。冷卻至室溫後，加水（20b1)用醋酸乙酯（ 20B1X 3)萃取。醋酸乙酯層以飽和食鹽水洗淨後，經由無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑所得粗生成物以矽凝膠層析法精製，由己烷，醋酸乙酯，乙酵（60: 35: 5 V/V) 之混合液溶出，減壓蒸除含有所需生成物溶出皤份之溶劑，得11.9Bg之 ~MeLeu — D — p — MorPhLac — MeLeu — D — Lac - MeLeu - D - Lac — MeLeu - D — Lac — NMR (CDC 1 3，<5) 0. 7 5-1.1 (m, 2 4 II) , 1.2-1. 9 (m, 2 1 H) , 2. 8-3. 2 (m, 1 8 H) , 3. 8-3. 9 (m, 4H) , 4. 4 5 - 4. 5 5 (m)及 5. 0-5. 7 (m) (8H) , 6. 8 2 (d, 2H) , 7. 1 3 (d, 2H) I R (KB r) : 1741, 1663cm-1 FAB-MS : 9 5 8 [M+H] + 啻掄例7 除使用 HC1 · H-HeLeu-D-p-MCbmNHPhLac-MeLeu-D-Lac -MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-0H(4.08克）代替 2HC1 . H-MeLeu-D-p-Me 2 NPhLac-Me Leu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OH外仿實施例1相同方法得1.76克。 —MeLeu - D - p - CbmNH — PhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu — D - Lac — MeLeu - D - Lac~ NMRCCDClg, δ) :0. 8-1. 1 (m, 24H), 1. 3-1. 8 (m, 2 1 H)，2. 6-3. 2 (m, 1 4 H) , 3. 7 7 (s, 3 H) , 4. -4 8 - 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I i I I ! 裝 —訂 I I I 線 (請先w讀背面之注$項再填寫本頁) 318844 A7 B7 五、發明説明（48 )4-4. 5 5 (m)及 5. 0-5. 7 5 (m) (8H), 6. 5 5-6. 8 (m, 1 Η) , 7. 15-7. 2 0 (m, 2 Η) , 7. 25-7. 4 (m, 2 Η)I R (KB r) : 1 7 4 1, 1 6 6 3 cm-'FAB-MS :9 6 8 [M + Na] + 窨掄彻I « 將 MeLeu - D - P - CbmNH - PhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac- (0.946克）加入於30%溴化氬酸醋酸溶液並在室溫下攪拌8小時。蒸除溶劑後，加水（50·1)及醋酸乙酯（25»1) 於殘用碩酸氫納中和後分取醋酸乙酯層，水靥邸用酷酸乙酯（25mlX 2)萃取。所得之醋酸乙酯層依序以5%磺酸氫納溶液（5Qral)，飽和食鹽水（5flmlX 2)洗淨經由無水硫酸納乾燥後蒸除溶劑，得0.92克。 ~MeLeu — D - p — NHzPhLac — MeLeu — D — Lac — MeLeu - D — Lac — MeLeu — D — Lac I — I n^i : I —— I I I 11 I 訂 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 I R (KB r) :1 7 4 0, 1 6 5 8 cm-' 啻掄例9 除使用〇 . 92克之 ~~MeLeu - D - p - NHiPhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac 代替U)-3-(4 -氨基笨基）-2 -羥丙酸苄酷外，仿製造例 2相同方法，得〇 . 7 1克。 -49 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）線 318844 A7 _B7 五、發明説明（49 ) —MeLeu - D - p - Me2NPhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac NMR (C： DC 1 3, δ) : 0. 7 5-1.1 (m, 2 4 H) , 1.2- 1. 9 (m, 2 1 H) , 2. 7 5-3.2 (m, 2 0 H) 4. 4-5. 8 (m, 8H) , 6. 6 4 (d, 2H) , 7.10 (d, 2 H) I R (KB r) :1 7 4 1, 1 6 6 3 cm'1 FAB-MS :916 [M + H] + 效果本發明化合物非但對於消化管内寄生蟲有很強之活性，而且對於組織内寄生蟲亦具有額外有效之驅蟲效果。 ---------批衣------ΪΤ------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

Si 8844 公告衣 A8 B8 C8 D8 來扰年“IM 申請專利範圍第 83108159號環狀得布西胜肽化合物j專利案 (86年8月13日修正）杰申請專利範圍 1. 一種由通式 D A B C . D Aa B CMe^WAAW°W〇;r0 0 0 Me 0 0 Me 〇〇 Me 0 (式中，A像表示二甲胺基苄基，嗎啉代苄基，甲氧苄基，硝基苄基，胺基苄基，甲氣羰胺基苄基，Aa , B及D各自為Ci- 4烷基，C為氫或Ci-4烷基）所代表之化合物或其鹽。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中A為嗎呦代苄基，二甲胺基予基，B及D各為異丁基，Aa及 C為甲基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其傜由下式所示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~MeLeu — D — p — MeiNPhLac — MeLeu — D — -Lac — MeLeu — D — Lac - MeLeu - D - Lac" 4.如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其傺由下式所示。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇 . 着} A8 B8 C8 D8 Π8844 申請專利範圍 ~MeLeu — D.— p ~ MorPhLac — MeLeu — D — l-^r — MeLeu — D — Lac — MeLeu — D — Lac 5. —種製造如下式化合物及其鹽之方法： DA5 B C D Aa B C fSr^YK'v^SrYSr^^Sri'^Sr0^ 0 〇 Me 0 〇 Me 〇 0 Me 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係將如下式化合物及其鹽環狀烷基化反應而得 D A3 B C D Aa B C

'-° 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 (式中，B及D各為Ci - 4烷基，Aa及（：各為氫或 Ci - 4烷基，A3為胺基苄基，A5為嗎啉代苄基。 6. —種驅蟲組合物，其傜以申謓專利範圍第1項之化合物或其鹽為有效成分。衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）