WO1995007272A1 - Cyclodepsipeptide compound - Google Patents

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WO1995007272A1
WO1995007272A1 PCT/JP1994/001446 JP9401446W WO9507272A1 WO 1995007272 A1 WO1995007272 A1 WO 1995007272A1 JP 9401446 W JP9401446 W JP 9401446W WO 9507272 A1 WO9507272 A1 WO 9507272A1
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WO
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meleu
group
lac
salt
acid
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Application number
PCT/JP1994/001446
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hitoshi Nishiyama
Masaru Ohgaki
Ryo Yamanishi
Toshihiko Hara
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to DE69430128T priority patent/DE69430128T2/de
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Priority to JP50857795A priority patent/JP3263947B2/ja
Priority to BR9407711A priority patent/BR9407711A/pt
Priority to EP94925614A priority patent/EP0718293B1/en
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Priority to AU75463/94A priority patent/AU686222B2/en
Publication of WO1995007272A1 publication Critical patent/WO1995007272A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Definitions

  • the present invention relates to a novel depeptide peptide having anthelmintic activity.
  • a method using a microorganism as a method for producing a debutpeptide derivative is described in JP-A-3-357796 and JP-A-5-170497.
  • PF102 substance As debuteptidic substances having anthelmintic activity, PF102 substance (JP-A-3-35, 796), PF102B substance, PF102C substance, PF1022 substance Substance D (JP-A-5-170, 749) is known, and among these compounds, the effectiveness of PF102 substance is discussed in the gastrointestinal tract parasites (whips, parasites in the stomach and intestine, Torsion stomach, ciliate nematode, roundworm). This time, it has stronger activity against the parasites in the gastrointestinal tract, and also against the parasites in the tissues (filamentous parasites in the vasculature, lung parasites in the lung, fluke parasite in the liver, etc.). The aim was to find effective drugs.
  • the depsipeptide derivative (I) which is the target compound of the present invention can be represented by the following general formula.
  • A is a benzyl group having an appropriate substituent, and A a , B and D are each A lower alkyl group, c means hydrogen or a lower alkyl group).
  • the target compound depsipeptide derivative (I) can be produced by the following method.
  • any of the D-form, L-form and D-L-form are included in the scope of the present invention.
  • specific D-forms and L-forms will be described for convenience.
  • R is hydrogen or an amino-protecting group
  • a 1 is a benzyl group having a benzyl group or a lower alkoxy group
  • a 2 is a dinitro group or A benzyl group having a nitro group and a lower alkoxy group
  • a 3 is an amino group or a benzyl group having an amino group and a lower alkoxy group
  • a 4 is a mono- or di-lower alkylamino benzyl group, or a benzyl group having a mono- or di-lower alkylamino group and a lower alkoxy group
  • A is a benzyl group having a cyclic amino group or a cyclic amino group and a lower alkoxy group
  • a 6 Is a benzyl group having a hydroxyl group or a hydroxyl group and a lower alkoxy group
  • a 7 is a benzyl group having a lower alkoxy group
  • amino acids and their residues are designated by such abbreviations, they refer to compounds and residues in the L-configuration and compounds and residues in the D-configuration. It is indicated by the following description.
  • Suitable salts of compound (I) include conventional non-toxic salts, ie, salts with various bases and acid addition salts. More specifically, inorganic bases such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), and ammonium salts Salts, organic amine salts (for example, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ⁇ , N'-dibenzylethylenediamine salt, etc.) ), Inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic carboxylic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts (eg, formate) , Acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate,
  • “Lower” means a range of 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms unless otherwise indicated.
  • Suitable substituents in the "benzyl group having a substituent" include hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy lower alkoxy, lower alkyl, amino, protected amino, mono- or di-substitution. Examples include lower alkylamino, cyclic amino, and nitro, for example, halogens such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine. These substituents may have one or more substituents.
  • Suitable “lower alkyl groups” include, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl And straight-chain or branched-chain alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as
  • Suitable "quaternary alkoxy” include groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, and the like.
  • Suitable “lower alkoxy lower alkoxy” include groups such as methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxyisopropoxy and the like.
  • lower alkoxy lower alkoxy lower alkoxy includes groups such as methoxymethoxetoxy, methoxyethoxytoxy, methoxetoxypropoxy, ethoxymethoxyisopropoxy and the like.
  • a preferable “cyclic amino group” is an aromatic or alicyclic group having one or more nitrogen atoms as a hetero atom, and is a saturated or unsaturated, monocyclic or condensed polycyclic group. And the ring may further contain one or more hetero atoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Further, the cyclic amino group may be spirocyclic or bridged cyclic. The number of constituent atoms of the cyclic amino group is not particularly limited. For example, a monocyclic ring has a 3- to 8-membered ring, and a bicyclic ring has a 7- to 11-membered ring.
  • cyclic amino groups include a 1-azetidinyl group, a pyrrolidino group, a 2-pyrrolidine-11-yl group, a 1-pyrrolyl group, a piperidino group, a 1,4-dihydroxypyridine-11-yl group.
  • 1,2,5,6-Saturated or unsaturated monocyclic groups containing one nitrogen atom as a heteroatom such as tetrahydropyridine-11-yl group and homopridino group, 1-A Midazolidinyl group, 1-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 1-triazolyl group, 1-tetrazolyl group, 1-piperazinyl group, 1-homopiperazinyl group, 1,2-dihydropyridazin-1-yl group, 1,2- Two nitrogen atoms as heteroatoms such as dihydropyrimidine-1-yl group, no, 0— hydroxypyrimidine-1-1-yl group, 1,4-diazacycloheptane-1-yl group, etc.
  • Saturated or unsaturated Monocyclic groups Okisazorijin - 3 - I group, 2, 3 - dihydric Doroi Soo benzoxazole - nitrogen 2 I group, as hetero atom such as morpholino group
  • heteroatom such as a saturated or unsaturated monocyclic group containing 1-3 atoms and 1-2 oxygen atoms, a thiazolidine-3-yl group, an isothiazoline-2-yl group, a thiomorpholino group, etc.
  • the "mono- or di-lower alkylamino group” a group in which one or two lower alkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tertiary butyl group and a tertiary pentyl group are substituted on an amino group
  • Preferable examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, a dimethylamino group, a di-n-propylamino group, a diisopropylamino group, a dibutylamino group, and the like.
  • amino protecting group examples include lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, bivaloyl, hexanoyl and the like, for example, chloroacetyl, promoacetyl, dichloroacetyl, Mono (or di or tri) halo (lower) alkanoyl groups such as trifluoroacetyl, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl-ponyl, tertiary butoxycarbonyl, tertiary pentyloxycarbonyl, hexyl
  • a lower alkoxycarbonyl group such as oxycarbonyl, a carbamoyl group, for example, an aroyl group such as benzoyl, toluoyl, and naphthoyl; an alkenyl group such as phenylacetyl,
  • An acyl group such as Ben Substituted or unsubstituted alkyl (lower) alkylidene groups such as dilidene, hydroxybenzylidene, etc., such as mono (or di or tri) phenyl (lower) alkyl groups such as benzyl, phenethyl, benzylhydryl, and trityl Al (lower) alkyl groups and the like.
  • the above-mentioned amino protecting group includes a protecting group having an action of temporarily protecting an amino group often used in the field of amino acid and peptide chemistry.
  • Suitable "lower alkoxy-substituted benzyl groups” include, for example, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,4 — Lower alkoxy-substituted benzyl groups such as trimethoxybenzyl, 2-ethoxybenzyl and 4-hexyloxybenzyl.
  • Suitable "halogen-substituted benzyl groups” include, for example, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl,, 2-cyclobenzyl, 4-cyclobenzyl, 2,4-dichloro Examples thereof include benzene-substituted benzyl groups such as benzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, 2-bromobenzyl, and 2-bromo-4-cyclobenzyl. .
  • Suitable “benzyl group substituted with lower alkyl” includes, for example, 4-methylbenzyl, 4-ethylbenzyl, 4-propylbenzyl, 4-isopropylbenzyl, 4-butylbenzyl, 4-isobutylbenzyl, 4-tertiarybenzyl Lower such as butylbenzyl, 4-pentylbenzyl, 4-hexylbenzyl, 2,3-dimethylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 3,4-dimethylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, etc. Alkyl-substituted benzyl groups
  • benzyl group having such a substituent include, for example, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl Lower-alkoxy-substituted benzyl groups such as 1,2-ethoxybenzyl and 4-hexyloxybenzyl, for example, 2-chlorobenzyl, 4-cyclobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl and 3,4-dichlorobenzyl Benzyl halide groups such as 2,2,6-dichlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 2-bromo-4-cyclobenzyl, 2-hydroxybenzyl, 3-hydroxy And hydroxy-substituted benzyl groups such as benzyl and 4-hydroxybenzyl.
  • the target compound (I) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (II) or a reactive derivative thereof at an amino group or a carboxy group, or a salt thereof to a ring closure reaction.
  • the starting compound (11), a reactive derivative thereof or a salt thereof is novel and can be produced by a method described in Production Examples described later or a method similar thereto.
  • Examples of the reactive derivative of the amino group of the compound (II) include a Schiff base imino or an enamine tautomer thereof formed by the reaction of the amino group of the compound with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone; A silyl derivative formed by the reaction of an amino group of a compound with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea, etc .; the amino group of the compound and phosphorus trichloride Or derivatives formed by reaction with phosgene.
  • Suitable reactive derivatives at the carboxy group of the compound (II) include acid halides, acid anhydrides, activated amides, active esters and the like.
  • Preferred examples of reactive derivatives include acid chlorides; acid azides; aliphatic carboxylic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, trichloroacetic acid, or aromatic acids such as, for example, benzoic acid.
  • These reactive derivatives can be selected from those described above according to the type of the compound (II) to be used. This reaction is carried out by a method usually used for a ring closure reaction, for example, heating or in the presence of a condensing agent.
  • the R group of the compound (II) is an amino-protecting group, elimination of the amino-protecting group is carried out prior to the ring-closure reaction.
  • Preferred condensing agents include carbodiimide or a salt thereof [eg, N—N ′
  • reaction in the presence of this condensing agent is carried out using a common organic solvent that does not adversely affect the reaction (eg, dichloromethane, methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, pyridine, N, N-dimethylformamide, 4-methyl
  • a common organic solvent that does not adversely affect the reaction
  • the reaction is carried out in 1,2-pentanone, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, etc. or a mixed solvent thereof, and the reaction temperature is not particularly limited, but is usually carried out under cooling or heating.
  • the ring closure reaction can be carried out in an organic solvent as described above by heating to a boiling point of the used solvent or lower.
  • the target compound (Ia) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (III) or a salt thereof to a nitrification reaction.
  • the starting material compound (III) includes known compounds (JP-A-5-170497) and novel compounds, and the novel compounds can be produced by the following Production Examples, Examples, and similar methods.
  • This reaction is carried out by reacting compound (III) or a salt thereof with a ditrophy agent such as nitric acid, nitrate, ester nitrate, acetyl nitrate, and dinitrodimethyltetrafluoroborate.
  • the reaction can be usually carried out in a conventional solvent that does not adversely influence the reaction (eg, dichloromethane).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.
  • the target compound (Ib) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (Ia) or a salt thereof to a reduction reaction.
  • This reaction can be performed by a conventional method used for reducing a nitro group to an amino group, and includes chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents used for chemical reduction include metals (eg, tin, zinc, iron, etc.) or metal compounds (eg, chromium chloride, chromium acetate, etc.) and organic or inorganic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, Trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).
  • metals eg, tin, zinc, iron, etc.
  • metal compounds eg, chromium chloride, chromium acetate, etc.
  • organic or inorganic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, Trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • Suitable catalysts used for catalytic reduction include platinum catalysts (eg, platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.), palladium catalysts (eg, palladium sponge, .radium black, oxidation) Palladium, palladium-carbon, colloid radium, barium palladium monosulfate, barium monocarbonate, etc.
  • Platinum catalysts eg, reduced nickel, nickel oxide, Raney-nickel, etc.
  • cobalt catalysts eg, reduced cobalt, Raney-cobalt
  • iron catalysts eg, reduced iron, ferrous iron, etc.
  • copper catalysts eg, reduced copper, Raney-copper, Ullman copper, etc.
  • the reduction is usually carried out in a conventional solvent that does not adversely influence the reaction, for example, water, methanol, ethanol, propanol, NN-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a conventional solvent that does not adversely influence the reaction
  • the acids used for chemical reduction are liquid, they can be used as a solvent.
  • Suitable solvent for catalytic reduction examples thereof include the above-mentioned solvents and other conventional solvents such as getyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature for the reduction is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • the target compound (I c) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (I b) or a salt thereof obtained in Production Method 3 to an alkylation reaction, with or without isolation.
  • This reaction can be performed by a combination of an aldehyde and a reducing agent or a combination of an alkyl halide and a base.
  • Preferred reducing agents include metal hydride complexes (eg, sodium hydrogen borohydride, sodium hydrogen hydride cyanoborohydride, potassium borohydride, bis (2-methoxetoxy) aluminum hydride, etc.), or hydrogen, formic acid Alternatively, mention may be made of, for example, ammonium formate and a palladium catalyst (for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black, etc.).
  • metal hydride complexes eg, sodium hydrogen borohydride, sodium hydrogen hydride cyanoborohydride, potassium borohydride, bis (2-methoxetoxy) aluminum hydride, etc.
  • hydrogen formic acid
  • ammonium formate and a palladium catalyst for example, palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium black, etc.
  • Preferred bases include inorganic bases (eg, sodium hydrogen carbonate, lium carbonate, etc.) and organic bases (eg, pyridine, triethylamine, etc.). These reactions are usually performed in a conventional solvent which does not adversely influence the reactions.
  • the reaction using a combination of an aldehyde and a reducing agent can be carried out according to the method described in Production Example 2 described below.
  • reaction using a combination of an alkyl halide and a base can be carried out according to the method described in Production Example 13 described below.
  • the target compound (Id) or a salt thereof can be produced by isolating the compound (lb) or a salt thereof obtained by the production method 3, or without isolating it, and subjecting it to a cyclic alkylation reaction.
  • This reaction can be performed by a combination of a compound having two aldehyde groups in the molecule and a reducing agent, or a combination of a compound having two halogen groups and a base.
  • the target compound (Ie) or a salt thereof is a compound (lb) obtained by the production method 3.
  • it can be produced by isolating or not isolating the salt and subjecting it to a diazotization reaction followed by a hydroxylation reaction by diazo decomposition. This reaction is performed by reacting compound (Ib) or a salt thereof with sodium nitrite in the presence of an inorganic acid or an organic acid, and decomposing the diazonium salt produced in water or an organic acid from room temperature to heating. Then, the compound ( Ie ) or a salt thereof can be produced by converting the amino group of the compound (lb) or a salt thereof to a hydroxyl group by hydrolysis.
  • Preferred inorganic acids include sulfuric acid, hydrochloric acid, borofluoric acid and the like, and preferred organic acids include acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the target compound (I f) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (I e) or a salt thereof obtained by the production method 6 to an alkylation reaction.
  • This reaction can be produced by a combination of an alkyl halide and a base.
  • Preferred bases include inorganic bases (eg, sodium bicarbonate, carbonated lime) and organic bases (eg, pyridine, triethylamine).
  • inorganic bases eg, sodium bicarbonate, carbonated lime
  • organic bases eg, pyridine, triethylamine
  • the target compound (I h) or a salt thereof can be produced by subjecting the compound (I g) or a salt thereof to an elimination reaction of an amino protecting group.
  • This reaction is performed by a conventional method such as hydrolysis and reduction.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base or an acid (including a Lewis acid).
  • Suitable bases include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, magnesium, calcium, etc.), hydroxides or carbonates or bicarbonates thereof, and trialkylamines (eg, trimethylamine). , Triethylamine), picolin, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [ 5. 4.0] inorganic or organic bases such as pendecane 7-ene.
  • Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) and inorganic acids (eg, salts Acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, ammonium chloride, etc.).
  • a Lewis acid such as trihaloacetic acid (eg, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) is desirably performed in the presence of a cation scavenger (eg, anisol, phenol, etc.).
  • the reaction is usually carried out in a solvent such as water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixture thereof or any other solvent which does not adversely influence the reaction.
  • a solvent such as water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixture thereof or any other solvent which does not adversely influence the reaction.
  • Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Reduction methods that can be used for the elimination reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
  • Suitable reducing agents for use in the danigaku reduction include metals (eg, tin, zinc, iron, etc.) or metal compounds (eg, chromium chloride, chromium acetate, etc.) and organic or inorganic acids (eg, formic acid, acetic acid, propion, etc.). Acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).
  • Suitable catalysts used for catalytic reduction include platinum catalysts (for example, platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.) and palladium catalysts (for example, palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium one-carbon, colloids Nono 0 radium, palladium one barium sulfate, palladium one barium carbonate, etc.), nickel catalysts (eg reduced nickel, dinitrogen Ggeru, Raney - nickel), cobalt catalysts (e.g. reduced cobalt, Raney - Cobalt, etc.), iron catalysts (eg, reduced iron, Raney-iron, etc.), copper catalysts (eg, reduced copper, Raney-copper, Ullman copper, etc.) and the like.
  • platinum catalysts for example, platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.
  • palladium catalysts for example, palladium sponge, palladium black, palladium oxide
  • the reduction is usually carried out in a conventional solvent that does not adversely influence the reaction, for example, water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a conventional solvent for example, water, methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the acids used for the diversion reduction are liquid, they can be used as a solvent.
  • the reaction temperature for the reduction is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or heating.
  • the compounds of the present invention or salts thereof have excellent parasiticidal activity as animal and human anthelmintics. It is especially effective against nematodes, flukes and tapeworms that infect livestock, poultry and birds such as pigs, sheep, goats, cattle, horses, dogs, cats and chickens.
  • the nematodes that can be effectively controlled are shown below.
  • Trichos Throngils Trichostrorngylus
  • Oster Yuichigiya (0stertagia)
  • Nematodinoles (Nema todirus),
  • Triconema (T r i c ho n ema)
  • Heterakis Heterakis
  • Toxocara Toxocara
  • Ancylostoma (Ancy stoma)
  • Metastagus genus (Met a s t r 0 ng y 1 u s)
  • Filariidae Fi 1 ariidae
  • Setariidae Setariidae
  • the fluke that can be effectively controlled is shown below.
  • Licophorone (C a 1 i c o p h o r o n)
  • Anoprosefira (Ano p 1 o c e p h a 1 a)
  • Ancylostoma (Ancy stoma)
  • Necator Necator
  • Wu chereria of the family Filariae, blue which is another medically important parasite found in the blood or other tissues and organs outside the digestive tract, blue Parasites of the genus Jia (B rugia), Onchocerca (Onchocerca) and Loa filamentous genus (L oa), and the genus Dracunculidae (D racunculidae) of the genus Dracun 1d It is also active in the genus Strongyroides and Trichinella in the special extraintestinal parasites of the parasite.
  • the parasites that parasitize cattle include the stomach parasites (Ha emo nchus genus, ⁇ stertagia rich, T richostronylus ⁇ , Cooperia genus), the hookworm (B unostomum genus) parasitizing the small intestine, and the fecal nematode (Strongyloides spp., Nematodes (nem atodirus spp.), Tapeworms (Monizia spp.), Roundworms that infest the colon
  • W 1 us genus, Mu elleriu sj uu, Protostronylu sfe li, 3 ⁇ 4 ⁇ raw liver fluke (Fasciola genus, Dicrocelium genus), etc.
  • the parasites that infest pigs are stomach parasites Stomach worm (genus Hy0 str0ngy 1 oides), roundworm (genus A scaris) parasitic on the small intestine, fecal nematode
  • the parasites that parasitize horses include stomach parasites in the stomach (genus Habronema and Draschia) and roundworms in the small intestine (Parascaris genus), fecal nematode (Strong gyloides genus), tapeworm (An oplocephala genus), large intestine parasitic pinworm (0xyuris genus), liver parasite (Fascio 1a genus), Lung parasites in the lungs (Dicty 0 cau 1 us genus), and so on.
  • Parasites infesting dogs and cats include roundworms in the small intestine (Toxacara 3 ⁇ 4, Toxascaris fe), hookworms (genus Anacylostoma, Un cinaria), nematodes (genus Strongyloides), and strips Insects (genus Dip 1 yidium, genus Taenia), pulmonary parasites (genus Capi 1 aria), and filamentous worms (genus D iri ⁇ i 1 aria) parasitizing the heart.
  • the compounds of the present invention also have a phytoparasitic nematode and soil-nematicidal action, and thus can be used as a pest control agent in agriculture, grape cultivation, fruit cultivation, landscaping and planting.
  • test rat As a test rat, a Wistar rat (body weight: 120 g to 130 g, 6-week-old female) was used to infect approximately 3000 infected larvae per rat subcutaneously.
  • the test compound was prepared by dissolving 5 mg of the test compound in 0.25 ml of dimethyl sulfoxide, adding 0.5% aqueous methylcellulose solution, and adding 100, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 1.0, 0. 63, 0.32 mg Zkg Adjusted and used.
  • the test compound was orally administered on the 7th, 8th, and 9th days after the infection, and the test rat was dissected on the 11th day and the number of worms in the small intestine was measured.
  • the anthelmintic rate was calculated from the 100-minute fraction with the number of worms of a non-medicated rat (control).
  • the infected dogs were packaged in capsules at a dose of 10 OmgZkg each of the test compound, and were forcibly administered a single oral dose.
  • Blood was collected 18 hours before dosing and 1 hour, 1, 2, and 7 days after dosing, and the number of microfilaria in the blood was examined by acetone concentration.
  • Table 2 Number of microfilariae in 1 ml of blood Before administration After administration
  • Example 1 100 109,217 56,583 17 33 180 Example 3 100 12,300 8,133 6,917 8,000 17
  • test compound was dissolved in methanol to prepare test compound solutions of 2000, 1,000, 500, 250, 125 and 62.5 g / ml.
  • the prepared solution was added dropwise to a previously prepared agar plate (1.5% agar, 10 ml noshale), and then dried sufficiently.
  • a suspension of self-acting nematodes (approximately 100 Zm 1) was dropped onto this plate in an amount of 0.5 ml Z plate, and the water was evaporated by air drying.
  • yeast powder which is a nutrient source of the nematode
  • was sprinkled on an agar plate the periphery of the plate was sealed with a parafilm and allowed to stand at 25 ° C for 24 hours. To determine the effect, the insect body was observed under a microscope, and the minimum effective concentration at which the motility was lost was measured.
  • Beverages are usually solutions, suspensions or dispersions in suitable non-toxic solvents or water with suspending agents such as bentonite and wetting agents or other excipients. Generally contains a beverage or antifoam. Beverage preparations generally contain from about 0.01 to 0.5% by weight of active compound, preferably from 0.01 to 0.1% by weight. / 6. When oral administration in a dry solid unit dosage form is desired, capsules, pills or tablets containing the desired amount of active compound are usually used.
  • These forms of use include mixing the active ingredient homogeneously with suitable finely divided diluents, fillers, disintegrants and binders, such as starch, lactose, talc, magnesium stearate, vegetable rubber, and the like. It is manufactured by
  • Such unit dosage regimens can vary widely in terms of the weight and content of the anthelmintic depending on the type of host animal being treated and the type of parasite and the weight of the host.
  • the active compound When administered via animal feed, it can be dispersed homogeneously in the feed, used as a top dressing or in the form of pellets. Normally, to achieve the desired antiparasitic effect, the active compound should be included in the final feed.
  • those dissolved or dispersed in a liquid carrier vehicle can be parenterally administered to animals by injection into the forestomach, intramuscularly, intratracheally or subcutaneously.
  • the active compound is preferably mixed with a suitable vegetable oil, such as peanut oil or cottonseed oil.
  • a suitable vegetable oil such as peanut oil or cottonseed oil.
  • Such a formulation generally contains from 0.05 to 50% by weight of active compound.
  • a suitable carrier such as dimethyl sulfoxide or a hydrocarbon solvent.
  • This formulation is applied directly to the external surface of the animal by spraying or direct injection.
  • a formulation technique for preparing a medicinal composition containing at least one or both of a surfactant and an oil or fat (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 4-221, 312 and 5-70, 366)
  • a method for dispersing a drug in a monomolecular form in a solid state in an inert carrier JP-A-5-262,642.
  • examples of the surfactant include glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sucrose fatty acid ester, and polyoxyethylene polyoxy.
  • examples include propylene glycol and polysorbate.
  • examples of fats and oils include soybean oil, beef tallow, hardened oil, almond oil, olive oil, sesame oil and the like.
  • examples of the inert carrier include bottom viscosity hydroxypropyl cellulose.
  • the optimal amount of active compound used for best results will depend on the type of animal being treated and the type and extent of the parasitic infection, but is generally about 0.01 to 10 Omg / kg of animal body weight, preferably Can be obtained by oral administration of 0.5 to 50.0 mg. Such usage may be given at once or in divided doses over a relatively short period of time, such as one to five days.
  • the ethyl acetate layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the crude product obtained was purified by silica gel gel chromatography to obtain hexane, ethyl acetate (hexane). 4: 1 V / V).
  • the solvent of the eluted fraction containing the desired product was distilled off under reduced pressure to obtain Boc-MeLeu-D-p-Me-NPhLac-OBzl (1.69 g).
  • the crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography, and eluted with a mixture of ethyl acetate-hexane (3 : 7 v / v).
  • the solvent of the eluted fraction containing the desired product was distilled off to obtain Boc—MeLeu—D—Lac—MeLeu—D-Lac—OBz1 (2.29 g).
  • Boc-Me LeuDp-Me oNPhLa c-OB z 1 Instead of Bo c-Me Le e uD-La c-Me Le uD-La c-OB z 1 (0.775 g)
  • Boc—MeLeu—D—Lac-MeLeuD-Lac-OH (0.62 g) was obtained.
  • Boc-MeLeuDLac-MeLeuDLac-MeLeu-D—Lac—OBzl (4.89 g) in 4N—hydrochloric acid—ethyl acetate (30 ml) Then, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, azeotrope twice with toluene (20 ml), further adding hexane (10 ml) and dichloromethane (10 ml) and distilling off the solvent twice. H-MeLeuD-Lac-MeLeu—D—Lac—MeLeu—D—Lac—OBz1 (4.97 g) was obtained.
  • Bo c-Me Le u-D-p-Me 2 NPhLa c-OH (0.82 g)
  • HC 1 ⁇ H-Me L eu-D-L ac -Me Le e uDL ac-Me L eu-D- Bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphine (0.Lg) was added to a mixture of L ac—OB zl (1.27 g), N-methylmorpholine (0.85 ml) and dichloromethane (10 ml) under ice cooling. 72 g) and stirred for 15 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 3). The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the crude product obtained was purified by silica gel column chromatography, and hexane, ethyl acetate, and ethanol (1 : 3: 0.1 V / V).
  • Benzene (30 ml), benzyl alcohol (3.4 ml) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.22 g) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 3 hours using a Gene Stark apparatus. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off, and the crude product obtained was purified by silica gel chromatography, and eluted with a mixture of ethyl acetate and hexane (1:10, v / v). The solvent of the eluted fraction containing the desired product was distilled off to obtain benzyl (S) -2-chloro-3- (4-methoxyphenyl) propionate (1.79 g).
  • Negation R (CDC 1 3, ⁇ ) : 3. 12 (dd, 1 H), 3. 29 (dd, 1 H), 3. 78 (s, 3H), 4. 44 (t, 1 H), 5 07—5.25 (m, 2H), 6.77-7.36 (m, 9H).
  • Boc-MeLeuDp-MeOPhLac-OBz1 (1.36 g) in methanol (15 ml) was added with 10% palladium on carbon (0.4 g), and hydrogen gas was added. Hydrogenation was performed in an atmosphere at atmospheric pressure and normal temperature for 45 minutes. The catalyst was removed, and the solvent was distilled off to obtain Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-0H (1.08 g).
  • Boc-MeLeu-D-p-MeOPhLac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-MeLeu-D-Lac-OBz1 (1.06 g) was obtained.
  • Boc-MeLeuD-Lac-MeLeuD-Lac-MeLeu-D—Lac—OBz 1 Instead of Boc—MeLeu—D—p—MeOPhLac-M HC 1 H-MeLeu-D was prepared in the same manner as in Production Example 9 except that eLeuD-Lac-MeLeuDLac-MeLeuD-Lac-OH (0.95 g) was used.
  • Boc—MeLeu—D—Lac—OH was replaced by Boc—MeLeu—D—p—CbmNHPhLa c—OH (2.11 g).
  • HCI-H-MeLeu-D-p-CbmNHP hLac -MeLeuDL ac -MeLeuDL ac -MeLeu—D—Lac—OH (4.08 g) was obtained.
  • the compounds of the present invention have stronger activity against parasites in the gastrointestinal tract and have been found to be effective against parasites in tissues.

Description

明 細 書 環状デブシぺプチド化合物 技術分野
この発明は駆虫活性を有する新規デブシぺプチド誘導体に関するものであ る < 背景技術
デブシぺプチド誘導体の製造法として微生物を用いる方法が特開平 3— 3 5 7 9 6号及び特開平 5— 1 7 0 7 4 9号公報に記載されている。
駆虫活性を有するデブシぺプチド物質として、 P F 1 0 2 2物質 （特開平 3— 3 5 , 7 9 6 ) 及び P F 1 0 2 2 B物質、 P F 1 0 2 2 C物質、 P F 1 0 2 2 D 物質 （特開平 5— 1 7 0 , 7 4 9 ) が知られ、 これらの化合物の内 P F 1 0 2 2 物質の有効性については、 消化管内寄生虫 （胃や腸に寄生する鞭虫、 捻転胃虫、 毛様線虫、 回虫） について明らかにされている。 今回、 消化管内寄生虫により強 い活性を有し、 かつ、 組織内寄生虫 （脈管に寄生する糸状虫等、 肺に寄生する肺 虫等、 肝臓に寄生する肝蛭等） に対しても有効な薬剤を見いだすことを目的とし た。
発明の開示
この発明の目的化合物であるデプシペプチド誘導体 ( I ) は次の一般式で表す ことができる。
Figure imgf000003_0001
(I)
(式中、 Aは適当な置換基を有するベンジル基、 A a、 Bおよび Dはそれぞれ 低級アルキル基、 cは水素または低級アルキル基を意味する） 。
この発明によれば、 目的化合物であるデプシペプチド誘導体 ( I ) は下記の方 法で製造できる。
下記製造法においては以下の点を指摘しておく。
すなわち、 D体、 L体および D L体のいずれの場合もこの発明の範囲内に含 まれる。 しかし下記の製造法の説明においては、 便宜上、 特定の D体、 L体の場 合について説明する。
製造法 1
Figure imgf000004_0001
(Π)
またはアミノ基もしくはカルボキシ基における
®t、生誘導体またはその塩
Figure imgf000004_0002
( I )
またはその塩
Figure imgf000005_0001
(ΠΙ) 二ト口化反応
またはその塩
Figure imgf000005_0002
(la) またはその塩 製造法 3
Figure imgf000005_0003
(la) 還兀反応
またはその塩
Figure imgf000005_0004
(lb) またはその塩
Figure imgf000006_0001
(lb) アルキル化反応 またはその塩
Figure imgf000006_0002
(Ic) またはその塩
Figure imgf000007_0001
赚） (lb)
アルキル化反応 またはその塩
Figure imgf000007_0002
(Id)
またはその塩
製造法 6
Figure imgf000007_0003
(lb)
またはその塩
Figure imgf000007_0004
(Ie) またはその塩
Figure imgf000008_0001
(Ie)
またはその塩
Figure imgf000008_0002
(If)
またはその塩
製造法 8_
Figure imgf000008_0003
(Ig)
またはその塩
Figure imgf000008_0004
(Ih)
またはその塩
(式中、 A、 A B、 Cおよび Dはそれぞれ前と同じ意味であり、 Rは水素 またはアミノ保護基、 A 1はベンジル基若しくは低級アルコキシ基を有するベン ジル基、 A 2は二トロ基若しくは二トロ基と低級アルコキシ基を有するベンジル 基、 A 3はアミノ基若しくはアミノ基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、 A4はモノ若しくはジ低級アルキルァミノベンジル基、 またはモノ若しくはジ低 級アルキルァミノ基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、 A は環状ァミノ 基若しくは環状アミノ基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、 A 6は水酸基 若しくは水酸基と低級アルコキシ基を有するベンジル基、 A7は低級アルコキシ 基を有するベンジル基、 A8は保護されたアミノ基を有するベンジル基、 A9はァ ミノ基を有するベンジル基である） 。
この明細書を通じてアミノ酸、 ペプチド、 保護基、 縮合剤等は、 この技術分 野においては普通に使用される I UPAC— I UB (生化学命名法委員会） に よる略号によって示すことにする。
さらにまた特に指示がなければ、 アミノ酸およびそれらの残基がそのような 略号によって示される場合には、 L型配置の化合物および残基を意味し、 D型配 置の化合物および残基は D—なる記載によって示される。
この発明に用いる略語を以下に示す。
p-Me2NPhLa c ： 3 - (4ージメチルァミノフエニル） 一 2—ハイ ド ロキシプロピオン酸
ίβ - (ρ—ジメチルアミノフヱニル） 乳酸]
p— Mo r PhLa c ： 2—ハイ ド口キシ一 3— （4一モルフォリノフエ二 ノレ） プロピオン酸
[/3- (p—モルフオリノフヱニル） 乳酸]
p-MeOPhLa c ： 2—ハイ ド口キシ一 3— （4—メ トキシフエ二ル） プ 口ピオン酸
[β - (Ρ—メ トキシフヱニル） 乳酸]
L a c ： 2—ハイ ドロキシプロピオン酸
[乳酸]
p -N02P h L a c ： 2—ハイ ド口キシ一 3— (4—二トロフヱニル） プロ ピオン酸
ίβ- (ρ—ニトロフヱニル） 乳酸]
p -NH2P h L a c ： 3— (4—ァミノフエニル） 一 2—ハイ ドロキシプロ ピオン酸 ί β ~ ( P—ァミノフエ二ル） 乳酸]
- C b mN H P h L a c ： 2—ハイ ド口キシー 3— （4ーメ トキシカルボ二 ルァミノフエニル） 一プロピオン酸
ί β - ( ρ —メ トキシカルボニルァミノフヱニル） 乳酸]
化合物 （I ) の好適な塩類は、 慣用の無毒性の塩すなわち各種塩基との塩な らびに酸付加塩を挙げることができる。 より具体的には、 アルカリ金属塩 （例え ァば、 ナトリウム塩、 カリウム塩， セシウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例え ば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等） 、 アンモニゥム塩のような無機塩基との 塩、 有機ァミン塩 （例えば、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 ェ 夕ノールアミ ン塩、 トリエタノールアミ ン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 Ν, N' —ジベンジルエチレンジァミ ン塩等） のような有機塩基との塩、 無機酸付加 塩 （例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等） 、 有機カルボン酸付加 塩または有機スルホン酸付加塩 （例えば、 ギ酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸 塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 - トルエンスルホン酸塩等） 、 塩基性ァミノ酸または酸性ァミノ酸との塩 （例え ば、 アルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸等） 等が挙げられる。
この明細書の以上の記載および以下の記載において、 この発明の範囲内に包 含される種々の定義の適切な例と説明とを以下詳細に説明する。
「低級」 とは特に指示がなければ炭素原子 1〜 6個、 好ましくは 1〜 4個の 範囲を意味する。
「置換基を有するベンジル基」 における好適な置換基としては、 ヒ ドロキ シ、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ低級アルコキシ、 低級アルコキシ低級アル コキシ低級アルコキシ、 低級アルキル、 ァミノ、 保護されたァミノ、 モノまたは ジ置換低級アルキルァミノ、 環状ァミノ、 ニトロ、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン、 等の基が挙げられ、 これら置換基は 1または 2以上有して いてもよい。
好適な 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 η—プロピ ル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第三級ブチル基、 ペンチル基、 へキシ ル等の様な炭素原子 1個ないし 6個を有する直鎖または分岐鎖アルキル基などが 挙げられる。
好適な 「氐級アルコキシ」 としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキ シ、 へキシルォキシ、 等の基があげられる。
好適な 「低級アルコキシ低級アルコキシ」 としては、 メ トキシメ トキシ、 メ トキシェ卜キシ、 メ トキシプロボキシ、 エトキシイソプロポキシ等の基があげら れる。
好適な 「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルコキシ」 としては、 メ トキ シメ トキシェトキシ、 メ トキシエトキシェトキシ、 メ トキシェトキシプロポキ シ、 エトキシメ トキシイソプロポキシ等の基があげられる。
好適な 「環状ァミノ基」 としては、 ヘテロ原子として窒素原子を 1個以上有 する芳香環式または脂環式基であって、 飽和または不飽和の、 単環式または縮合 多環式のいずれであってもよく、 また、 当該環内に更に一または二以上の窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子等のへテロ原子を含んでいてもよい。 さらに、 この環状 ァミノ基はスピロ環式であっても橋かけ環式であってもよい。 この環状ァミノ基 の構成原子数は特に限定されないが、 例えば単環式の場合は 3〜 8員環であり、 二環式の場合は 7〜1 1員環である。
かかる環状アミ ノ基の例としては、 1—ァゼチジニル基、 ピロリジノ基、 2 一ピロリ ン一 1—ィル基、 1—ピロリル基、 ピペリジノ基、 1， 4—ジヒ ドロピ リジン一 1 —ィル基、 1 , 2 , 5， 6 —テトラヒ ドロピリジン一 1—ィル基、 ホ モピぺリジノ基などのへテロ原子として窒素原子を 1個含有する飽和または不飽 和の単環式基、 1 —イ ミダゾリジニル基、 1 —イ ミダゾリル基、 1ーピラゾリル 基、 1 一 トリァゾリル基、 1—テトラゾリル基、 1—ピペラジニル基、 1—ホモ ピペラジニル基、 1， 2—ジヒ ドロピリダジン一 1ーィル基、 1， 2—ジヒ ドロ ピリ ミジン一 1—ィル基、 ノ、0—ヒ ドロピリ ミジン一 1—ィル基、 1， 4 —ジァザ シクロヘプタン— 1—ィル基、 などのへテロ原子として窒素原子を 2個以上含有 する飽和または不飽和の単環式基、 ォキサゾリジン— 3 —ィル基、 2， 3 —ジヒ ドロイソォキサゾール— 2—ィル基、 モルホリノ基などのへテロ原子として窒素 原子 1〜 3個と酸素原子 1〜 2個を含有する飽和または不飽和の単環式基、 チァ ゾリジン一 3—ィル基、 イソチアゾリン— 2—ィル基、 チオモルホリノ基などの ヘテロ原子として窒素原子 1〜 3個と硫黄原子 1〜 2個を含有する飽和または不 飽和の単環式基、 ィンドール一 1ーィル基、 1 , 2—ジヒ ドロべンズィ ミダゾ一 ルー 1—ィル基、 パ一ヒ ドロピロ口 [ 1， 2— a ] ピラジン一 2—ィル基などの 縮合環式基、 2—ァザスピロ [ 4， 5 ] デカン— 2 —ィル基などのスピロ環式 基、 7—ァザビシクロ [ 2， 2， 1 ] ヘプタン— 7—ィル基などの橋かけへテロ 環式基等が含まれる。
「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」 としては、 ァミノ基に例えばメ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 第三級ブチル基、 第三級ペンチル基などの 低級アルキル基が 1または 2個置換した基が挙げられ、 その好適な例として、 メ チルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジ一 n 一プロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基などが挙げら れる。
「ァミノ保護基」 及び 「保護されたァミノ基」 の 「ァミノ保護基」 として は、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル、 へキサノィル等の 低級アルカノィル基、 例えばクロロアセチル、 プロモアセチル、 ジクロロアセチ ル、 トリフルォロアセチル等のモノ （もしくはジもしくはトリ） ハロ （低級） ァ ルカノィル基、 例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力 ルポニル、 第三級ブトキシカルボニル、 第三級ペンチルォキシカルボニル、 へキ シルォキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 例え ばべンゾィル、 トルオイル、 ナフ トイル等のァロイル基、 例えばフエニルァセチ ル、 フヱニルプロピオニル等のアル （低級） アルカノィル基、 例えばフヱノキシ カルボニル、 ナフチルォキシカルボニル等のァリールォキシカルボニル基、 例え ばフエノキシァセチル、 フエノキシプロピオニル等のァリールォキシ （低級） ァ ルカノィル基、 例えばフエニルグリオキシロイル、 ナフチルグリオキシロイル等 のァリ一ルグリオキシロイル基、 例えばべンジルォキシカルボニル、 フエネチル ォキシカルボニル、 p—ニトロべンジルォキシカルボニル等の、 適当な置換基を 有してもよいアル （低級） アルコキシカルボニル基、 等のァシル基、 例えばベン ジリデン、 ヒ ドロキシベンジリデン等の置換されたまたは非置換アル （低級） ァ ルキリデン基、 例えばベンジル、 フヱネチル、 ベンズヒ ドリル、 トリチル等のモ ノ （またはジまたはトリ） フヱニル （低級） アルキル基のようなアル （低級） ァ ルキル基等が挙げられる。
上記ァミノ保護基にはァミノ酸やべプチド化学の分野でよく使用されるアミ ノ基を一時的に保護する作用を持つ保護基が含まれる。
好適な 「低級アルコキシで置換されたべンジル基」 としては、 例えば 4—メ トキシベンジル、 2， 4ージメ トキシベンジル、 3， 4ージメ トキシベンジル、 3， 4 , 5— トリメ トキシベンンジル、 2 , 3 , 4 — トリメ トシキベンジル、 2 —ェトキシベンジル、 4—へキシルォキシベンジル等の低級アルコキシ置換ベン ジル基が挙げられる。
好適な 「ハロゲンで置換されたべンジル基」 としては、 例えば 2—フルォロ ベンジル、 3 —フルォロべンジル、 4一フルォロベンジル、 、. 2 —クロ口べンジ ル、 4 一クロ口ベンジル、 2， 4ージクロ口ベンジル、 3， 4—ジクロロべンジ ル、 2 , 6 —ジクロ口ベンジル、 2—ブロモベンジル、 2—ブロモー 4 一クロ口 ベンジル等のハ口ゲン置換べンジル基が挙げられる。 。
好適な 「低級アルキルで置換されたべンジル基」 としては、 例えば 4—メ チルベンジル、 4—ェチルベンジル、 4 一プロピルベンジル、 4—イソプロピル ベンジル、 4 一ブチルベンジル、 4—イソブチルベンジル、 4—第三級ブチルベ ンジル、 4—ペンチルベンジル、 4—へキシルベンジル、 2， 3—ジメチルベン ジル、 2 , 6 —ジメチルベンジル、 3， 4—ジメチルベンジル、 2， 4 , 6— ト リメチルベンジル、 等の低級アルキル置換べンジル基が挙げられる
そのような置換基を有するベンジル基の好適な例としては、 例えば 4ーメ ト キシベンジル、 3， 4—ジメ トキシベンジル、 3， 4， 5— トリメ トキシベンジ ル、 2， 3 , 4 — トリメ トキシベンジル、 2—エトキシベンジル、 4一へキシル ォキシベンジル等の低級アルコキシ置換べンジル基、 例えば 2—クロ口べンジ ル、 4 一クロ口ベンジル、 2， 4ージクロ口ベンジル、 3， 4 —ジクロロべンジ ル、 2， 6 —ジクロロベンジル、 2—ブロモベンジル、 2—ブロモー 4 一クロ口 ベンジル等のハロゲン化べンジル基、 2—ヒ ドロキシベンジル、 3 —ヒ ドロキシ ベンジル、 4—ヒ ドロキシベンジル等のヒ ドロキシ置換べンジル基が挙げられ る。
「置換基を有していてもよい環状アミノ基」 のさらに好適な具体例を挙げる と、 4—メチルビペラジノなどが挙げられる。 。
目的化合物 （I ) の製造法を以下詳細に説明する。
製造法 1
目的化合物 （I ) またはその塩は、 化合物 （I I ) またはアミノ基もしくは カルボキシ基におけるその反応性誘導体、 またはその塩を閉環反応に付すること により製造することができる。
出発化合物 （1 1 ) 、 その反応性誘導体またはその塩は新規であり、 後述の 製造例に記載の方法またはそれと同様の方法により製造することができる。
化合物 （I I ) のァミノ基の反応性誘導体としては、 化合物のァミノ基とァ ルデヒド、 ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ の塩基型ィミノまたはそのェナミン型互変異性体；化合物のァミノ基とビス （ト リメチルシリル） ァセトアミ ド、 モノ （トリメチルシリル） ァセトアミ ド、 ビス (トリメチルシリル） 尿素等のようなシリル化合物との反応によつて生成するシ リル誘導体；化合物のァミノ基と三塩化リンまたはホスゲンとの反応によって生 成する誘導体等が挙げられる
化合物 （ I I ) のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、 酸ハ ロゲン化物、 酸無水物、 活性化アミ ド、 活性ィヒエステル等が挙げられる。 反応性 誘導体の好適な例としては、 酸塩化物；酸アジド；例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 トリクロ口酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族力 ルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物等が挙げられる。 これらの 反応性誘導体は、 使用すべき化合物 （I I ) の種類に従って上記のものから選 択することができる。 この反応は、 通常の閉環反応に用いられる方法、 例えば加 熱または縮合剤の存在下で行われる。 化合物 （I I ) の R基がアミノ保護基であ る場合は、 閉環反応に先立ってァミノ保護基の脱離が行われる。
好ましい縮合剤としては、 カルポジイミ ドまたはその塩 [例えば、 N— N '
—ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 N—シク口へキシルー N ' —モルホリノエ チルカルポジイ ミ ド、 N—シクロへキシル一 N '— ( 4—ジェチルアミノシクロ へキシル） カルボジィ ミ ド、 N—ェチル一 N '— （ 3—ジメチルァミ ノプロピ ル） カルポジイミ ドまたはその塩酸塩] 、 ジフエニルリン酸アジド、 ジェチルリ ン酸シアニド、 塩化ビス （2 —ォキソ一 3 —ォキサゾジニル） ホスフィ ン等； N, N ' —カルポジイ ミダゾ一ル、 N, N ' —カルボニルビス— （2—メチルイ ミダゾール） ；ケテンイミン化合物 （例えばペンタメチレンケテン一 N—シクロ へキシルイ ミ ン、 ジフエ二ルケテン一 N—シクロへキシルイ ミ ン等） ；エトキシ アセチレン ； 1 一アルコキシ一 1 一クロ口エチレン ； ェチル ポリホスフエ一 ト ； イソプロピル ポリホスフェート ；ォキシ塩ィ匕リ ン ；三塩化リ ン ； チォニル クロリ ド；ォキサリクロリ ド； トリフヱニルホスフィ ンと四塩ィ匕炭素もしくはシ ァゼンカーボキシレートとの組合わせ； 2—ェチル一 7—ヒ ドロキシベンズィソ キサゾリゥム塩； 2—ェチルー 5— （m—スルホフヱニル） イソキサゾリゥムヒ ドロキシド分子内塩； 1— ( p—クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） 一 6—クロ 口一 1 H—べンゾトリアゾール； 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル； N， N— ジメチルホルムアミ ドとチォニルクロリ ド、 ホスゲン、 ォキシ塩化リ ン等との反 応によって調製したいわゆるビルスマイヤ一試薬等が挙げられる。
この縮合剤の存在下の反応は、 反応に悪影響を与えないような通常の有機溶 媒 （例えばジクロロメタン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ァセトニ トリル、 ピリジン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 4—メチル一 2—ペンタノ ン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等またはそれらの混合 溶媒中で行われる。 また、 反応温度は特に限定されないが、 通常冷却下ないし加 温下に行われる。 さらに、 加熱下における閉環反応は、 上記のような有機溶媒中 で、 使用した溶媒の沸点以下に加熱して行なうことができる。
製造法 2
目的化合物 （I a ) またはその塩は、 化合物 （I I I ) またはその塩をニト 口化反応に付することにより製造することができる。
出発原料化合物 ( I I I ) は公知 （特開平 5 - 1 7 0 7 4 9号） および新規 化合物を含み、 該新規化合物は後記製造例、 実施例およびそれらと同様の方法に より製造できる。 この反応は、 化合物 （I I I ) またはその塩に例えば硝酸、 硝酸塩、 硝酸ェ ステル、 硝酸ァセチル、 二トロ二ゥムテ卜ラフルォロボレ 卜等の二トロ化剤を 作用させることにより行なわれる。
反応は通常、 反応に悪影響を及ばさないの慣用の溶媒 （例えばジクロルメタ ン等） 中で行うこともできる。
反応温度は特に限定されないが、 通常、 冷却下ないし室温で反応が行われ る。
この反応は後述の実施例 4記載の方法に準じて行うことができる。
製造法 3
目的化合物 （I b ) またはその塩は、 化合物 （I a ) またはその塩を還元反 応に付することにより製造することができる。
この反応はニトロ基をァミノ基に還元する際に用いられる常法により行うこ とができ、 化学的還元および接触還元が挙げられる。
化学還元に用いる好適な還元剤としては、 金属 （例えば錫、 亜鉛、 鉄等） ま たは金属化合物 （例えば塩化クロム、 酢酸クロム等） と有機酸あるいは無機酸 (例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン 酸、 塩酸、 臭化水素酸等） の組み合わせを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、 白金触媒 （例えば白金板、 白金 海綿、 白金黒、 コロイ ド白金、 酸化白金、 白金線等） 、 パラジウム触媒 （例えば パラジウム海綿、 、。ラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム一炭素、 コロイ ド ラジウム、 パラジウム一硫酸バリウム、 ラジウム一炭酸バリウム等） ニッ ケル触媒 （例えば還元二ッケル、 酸化二ッゲル、 ラネ—ニッケル等） 、 コバルト 触媒 （例えば還元コバルト、 ラネ—コバルト等） 、 鉄触媒 （例えば還元鉄、 ラネ 一鉄等） 、 銅触媒 （例えば還元銅、 ラネ—銅、 ウルマン銅等） 等を挙げることが できる。
還元は通常、 反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、 例えば水、 メタノー ル、 エタノール、 プロパノール、 N N—ジメチルホルムアミ ド、 またはそれら の混合物等の溶媒中で行われる。 また、 化学還元に用いる前記酸が液状の場合、 これらは溶媒として使用することもできる。 触媒還元に用いる好適な溶媒として は、 前記溶媒、 その他の慣用の溶媒、 例えばジェチルエーテル、 ジォキサン、 テ トラヒドロフラン等あるいはそれらの混合物を挙げることができる。
還元の反応温度は特に限定されないが、 通常、 冷却ないし加温下に反応が行 われる。
製造法 4
目的化合物 （ I c ) またはその塩は、 製造法 3により得られた化合物 ( l b ) またはその塩を単離し、 もしくは単離せずに、 アルキル化反応に付すこ とにより製造することができる。 この反応は、 アルデヒドと還元剤との組み合わ せまたはアルキルハラィ ドと塩基との組み合わせにより行うことができる。 好ま しい還元剤としては金属水素錯化合物 （例えば水素ィ匕ホウ素ナトリゥム、 水素ィ匕 シァノホゥ素ナトリウム、 水素化ホゥ素カリウム、 ビス （ 2—メ トキシェトキ シ） アルミニウムハイ ドライ ド等） 、 又は水素、 ギ酸もしくはギ酸アンモニゥム 等及びパラジウム触媒 （例えばパラジウム炭素、 水酸化パラジウム炭素、 パラジ ゥム黒等） が挙げることができる。
好ましい塩基としては、 無機塩基 （例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リウム 等） または有機塩基 （例えばピリジン、 トリェチルァミ ン等） が挙げられる。 これらの反応は通常、 反応に悪影響を及ばさな 、慣用の溶媒中で行われる。 アルデヒドと還元剤の組み合わせによる反応は後述の製造例 2記載の方法に準 じて行うことができる。
またアルキルハラィ ドと塩基の組み合わせによる反応は後述の製造例 1 3記載 の方法に準じて行うことができる。
製造法 5
目的化合物 （I d ) またはその塩は製造法 3により得られた化合物 （l b ) またはその塩を単離し、 もしくは単離せずに、 環状アルキル化反応に付すことに より製造することができる。 この反応は、 分子中に 2つのアルデヒ ド基を有する 化合物と還元剤との組み合わせ、 または 2つのハロゲン基を有する化合物と塩基 との組み合わせにより行うことができる。
製造法 6
目的化合物 （I e ) またはその塩は製造法 3により得られた化合物 （ l b ) またはその塩を単離しまたは単離せずに、 ジァゾ化反応それに引き続くジァゾ分 解によるヒドロキシル化反応に附することにより製造することができる。 この反 応は、 化合物 （I b ) またはその塩を無機酸または有機酸の存在下、 亜硝酸ナト リゥムと反応させ生成するジァゾニゥム塩を水中または有機酸中で室温から加熱 下に分解し、 必要ならば加水分解を行うことにより、 化合物 （l b ) またはその 塩のアミノ基を水酸基に変換することにより化合物 （I e ) またはその塩を製造 することができる。
好ましい無機酸としては硫酸、 塩酸、 ホウフッ化水素酸等、 好ましい有機酸と しては酢酸、 卜リフルォ口酢酸等が挙げられる。
製造法 7
目的化合物 （I f ) またはその塩は製造法 6により得られた化合物 （I e ) またはその塩をアルキル化反応に附すことにより製造することができる。 この反 応は、 アルキルハラィ ドと塩基の組み合わせにより製造することができる。
好ましい塩基としては、 無機塩基 （例えば炭酸水素ナトリウム、 炭酸力リゥ ム等） または有機塩基 （例えばピリジン、 トリェチルァミ ン等） が挙げられる。
製造法 8
目的化合物 （I h ) またはその塩は、 化合物 （I g ) またはその塩をァミノ保 護基の脱離反応に付すことによつて製造することができる。
この反応は加水分解、 還元等の常法により行われる。
加水分解は塩基または酸 （ルイス酸も含む） の存在下で行うことが望ましい。 好適な塩基としては、 アルカリ金属 （例えばナトリウム、 カリウム等） 、 アル カリ土類金属 （例えばマグネシウム、 カルシウム等） 、 これらの水酸化物または 炭酸塩または炭酸水素塩、 卜リアルキルァミ ン （例えば卜リメチルァミ ン、 トリ ェチルァミ ン等） 、 ピコリ ン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5 —ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン、 1 , 8 —ジァザビシ クロ [ 5 . 4 . 0 ] 一ゥンデカー 7 —ェン等の無機塩基または有機塩基を挙げる ことができる。
好適な酸としては、 有機酸 （例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリクロ口 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 p— トルエンスルホン酸等） および無機酸 （例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硫酸、 塩化水素、 臭化水素、 塩化アンモニゥム等） を挙げるこ とができる。 トリハロ酢酸 （例えばトリクロ口酢酸、 卜リフルォロ酢酸等） 等の ルイス酸を用いる脱離反応はカチオン捕捉剤 （例えばァニソール、 フヱノール 等） の存在下に行うことが望ましい。
反応は通常、 水、 アルコール （例えばメタノール、 エタノール等） 、 テトラ ヒドロフラン、 塩ィ匕メチレン、 これらの混合物のような溶媒中または反応に悪影 響を及ぼさないその他のあらゆる溶媒中で行われる。 液状塩基あるいは酸も溶媒 として用いることができる。
反応温度は特に限定されず、 反応は通常冷却ないし加温下で行われる。 脱離反応に用いることのできる還元法としては、 化学還元および接触還元を 挙げることができる。
ィ匕学還元に用いる好適な還元剤としては、 金属 （例えば錫、 亜鉛、 鉄等） ま たは金属化合物 （例えば塩化クロム、 酢酸クロム等） と有機酸あるいは無機酸 (例えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン 酸、 塩酸、 臭化水素酸等） の組み合わせを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、 白金触媒 （例えば白金板、 白金 海綿、 白金黒、 コロイ ド白金、 酸化白金、 白金線等） 、 パラジウム触媒 （例えば パラジウム海綿、 パラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム一炭素、 コロイ ド ノヽ0ラジウム、 パラジウム一硫酸バリウム、 パラジウム一炭酸バリウム等） 、 ニッ ケル触媒 （例えば還元二ッケル、 酸化二ッゲル、 ラネ—ニッケル等） 、 コバルト 触媒 （例えば還元コバルト、 ラネ—コバルト等） 、 鉄触媒 （例えば還元鉄、 ラネ —鉄等） 、 銅触媒 （例えば還元銅、 ラネ—銅、 ウルマン銅等） 等を挙げることが できる。
還元は通常、 反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、 例えば水、 メタノ— ル、 エタノール、 プロパノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 またはそれら の混合物等の溶媒中で行われる。 また、 ィ匕学還元に用いる前記酸が液状の場合、 これらは溶媒として使用することもできる。
還元の反応温度は特に限定されないが、 通常、 冷却ないし加温下に反応が行 われる。 本発明の化合物またはその塩は、 動物および人間の駆虫剤として優れた殺寄 生虫活性を有している。 特に豚、 羊、 山羊、 牛、 馬、 犬、 猫、 および鶏のような 家畜、 家禽およびぺッ トに感染する線虫、 吸虫および条虫に有効である。
有効に駆除できる線虫を以下に示す。
へモンクス属 (Ha emo n c hu s) 、
トリコス トロンギルス属 （T r i c h o s t r o n gy l u s) 、 オステル夕一ギヤ属 （0 s t e r t a g i a) 、
ネマトディノレス属 （Nema t o d i r u s) 、
クーペリア属 （C o o p e r i a) 、
ァスカリス属 （A s c a r i s) 、
フ"ノストム一ム属 (Bu n o s t omum) 、
ェスフアコ"ストム一ム属 (Oe s o p h a g o s t omum) 、 チヤべルチア属 （Ch a b e r t i a) 、
トリキユリス属 （T r i c hu r i s) 、
ストロンギルス属 (S t r o n g y l u s) 、
トリコネマ属 (T r i c h o n ema) 、
ディクチォカウルス属 （D i c t y o c a u l u s) 、
キヤビラリァ属 （C a p i 1 1 a r i a) 、
へテラキス属 （He t e r a k i s) 、
トキソカラ属 （To x o c a r a) 、
ァスカリディア属 （A s c a r i d i a) 、
ォキシゥリス属 （Ox y u r i s) 、
アンキロストーマ属 （An c y l o s t oma) 、
ゥンシナリア属 （Un c i n a r i a) 、
トキサスカリス属 （To x a s c a r i s) 、
パラスカリス属 （P a r a s c a r i s) 及び
二ポストロンギルス属 （N i p p o s t r o n gy l u s)
メタス ト口ンギルス属 (M e t a s t r 0 n g y 1 u s )
ヒオス 卜口ンギルス属 (H y 0 s t r 0 n g y 1 u s スト口ンギィ口ィデス属 (S t r o n g y l o i d e s)
キアソス ト一マ属 （Cy a t h o s t omum)
ネマトディルス属、 クーペリア属及びェソファゴストム一ム属のある種のもの は腸管を攻撃し、 一方へモンクス属及びオステルターギア属のみのは胃に寄生 し、 ディクチ才力ウルス属の寄生虫は肺に見いだされるが、 これらにも活性を示 す。 また、 フ ィ ラ リ ア科 （ F i 1 a r i i d a e ) ゃセタ リ ャ科 (S e t a r i i d a e) の寄生虫は心臓及び血管、 皮下及びリンパ管組織のよ うな他の組織及び器官に見いだされ、 これらにも活性を示す。
有効に駆除できる吸虫を以下に示す。
ファスシオラ属 （F a s c i o 1 a )
力リコフォロン属 (C a 1 i c o p h o r o n)
オルソコエリゥム属 (O r t h o c o e l i urn)
ォーリ トレ一マ属 (Eu r y t r ema)
有効に駆除できる条虫を以下に示す。
ァノプロセフイラ属 (A n o p 1 o c e p h a 1 a)
モニージァ属 （Mo n i e z i a)
ジピリジゥム属 （D i p y 1 i d i um)
また、 人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、 人間の消化管の最 も普通の寄生虫は、
アンキロストーマ属 （An c y l o s t oma) 、
ネカ トール属 (N e c a t o r ) 、
ァスカリス属 （As c a r i s) 、
スト口ンギィロイデス属 （S t r o n g y l o i d e s) 、
トリヒネラ属 （T r i c h i n e 1 1 a) 、
キヤビラリァ属 （C a p i 1 1 a r i a) 、
トリキユリス属 （T r i c h u r i s) 及び
ェンテロピウス属 （En t e r o b i u s) である。
消化管の外の、 血液または他の組織及び器官に見出される他の医学的に重要な 寄生虫であるフイラリァ科のブッヘレリァ属 （Wu c h e r e r i a) 、 ブルー ジァ属 （B r u g i a) 、 オンコセルカ属 （O n c h o c e r c a) 及びロア糸 状虫属 （L o a ) 並びに蛇状線虫科 （D r a c u n c u l i d a e) のドラクン クルス属 （D r a c u n 1 u s ) の寄生虫、 腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状 態におけるストロンギロイデス属及びトリヒネラ属にも活性を示す。
動物と該動物に寄生する線虫、 吸虫および条虫との関係を具体的に示すと、 次 のとおりである。
牛に寄生する寄生虫としては、 胃に寄生する胃虫 （H a emo n c h u s属、 ◦ s t e r t a g i a ¾、 T r i c h o s t r o n y l u s厲、 C o o p e r i a属） 、 小腸に寄生する鈎虫 （B u n o s t o m u m属） 、 糞線 虫 (S t r o n g y l o i d e s属リ 、 線虫 (n em a t o d i r u s属) 、 条 虫 （ M o n i z i a 属 ） 、 大 腸 に 寄 生 す る 回 虫
(O e s o p h a g o s t omu m属、 T r i t u r i s属） 、 肝臓に寄生する 肝蛭 （F a s c i 0 1 a属） 、 肺に寄生する肺虫 （D i c t y o c a u 1 u s 属） などがある。 羊に寄生する寄生虫と しては胃に寄生する胃虫
( H a e m o n c h u s )禹 、 〇 s t e r t a g i a 属 、 T r i c h o s t r o n y l u s属） 、 その他の消化管に寄生する寄生虫
( B u n o s t o m u m)禹、 T r i c h o s t r o n y l u s属、 し o o p e r i a 属 、 ¾ t r o n g y 1 o i d e s )禹 、 O e s o p h a g o s t omu m属、 T a e n i a属、 C h a b e r t i a '禹、 T r i t u r i s属） 、 肺に寄生する肺虫 （ D i c t y o c a u 1 u s属、 Mu e l l e r i u sj禹、 P r o t o s t r o n y l u sfeリ 、 肝臓に ¾·生" 5る 肝蛭 （F a s c i o l a属、 D i c r o c e l i um属） などがある。 豚に寄生 する寄生虫としては、 胃に寄生する胃虫 （H y 0 s t r 0 n g y 1 o i d e s 属） 、 小腸に寄生す る 回虫 （ A s c a r i s 属） 、 糞線虫
( S t r o n g y l o i d e s 属） 、 盲腸に寄生する豚腸結節虫
(0 e s o p h a g o s t omu m属) 、 鞭虫 (T r i t u r i s ι禹） 、 肺に寄 生する肺虫 （M e t a s t r o n g y l u s属） 、 肝臓に寄生する肝蛭
(F a s c i 0 1 a属） などがある。 馬に寄生する寄生虫としては、 胃に寄生す る胃虫 （H a b r o n e m a属、 D r a s c h i a属） 、 小腸に寄生する回虫 (P a r a s c a r i s属） 、 糞線虫 （S t r on g y l o i d e s属） 、 条虫 (An o p l o c e p h a l a属） 、 大腸に寄生する蟯虫 （0 x y u r i s 属） 、 肝臓に寄生する肝蛭 （F a s c i o 1 a属） 、 肺に寄生する肺虫 (D i c t y 0 c a u 1 u s属） 、 などがある。
犬、 猫に寄生する寄生虫としては、 小腸に寄生する回虫 （T o X a c a r a ¾、 T o x a s c a r i s fe) 、 鈎虫 (A n a c y l o s t o m a属、 Un c i n a r i a属） 、 糞線虫 （S t r o n g y l o i d e s属） 、 条虫 (D i p 1 y i d i u m属、 T a e n i a属） 、 肺に寄生する肺虫 (C a p i 1 1 a r i a属） 、 心臓に寄生する糸状虫 （D i r i ί i 1 a r i a 属） などがある。 更に、 本発明の化合物は、 殺植物寄生線虫、 殺土壌線虫作用も有し、 従って有 害生物防除剤として農業、 ぶどう栽培、 果実栽培、 造園および植林の際に使用で きる。
目的化合物 （I) の薬理学的有用性を示すために、 その薬理学的試験を以下 に説明する。 試験例 - 1
( 1 ) 試験化合物
実施例 1で示す化合物
(2) 試験
ラ ッ 卜 寄生線虫二 ポ ス ト ロ ン ギルス ブ ラ ジ リ エ ン シ ス (N i p p o s t r o n gy l u s b r a s i 1 i e n s i s ) を感染 5せた ラッ トでの駆虫効果を調べた。
供試ラッ トは W i s t a r系のラッ ト （体重 1 20 g— 1 30 g, 6週令 雌） を用い、 ラッ ト 1匹あたり約 3000隻の感染子虫を皮下接種して感染させ た。 試験化合物は 5 Om gをジメチルスルホキシド 0. 25m lで溶解し、 0. 5 %メチルセルロース水溶液を加えて、 1 00, 20, 1 0, 5, 2. 5， 1. 25， 1. 0， 0. 63， 0. 32mgZk gの投薬量になるように液量を 調整して使用した。 感染後 7， 8 , 9日目に試験化合物を上記の濃度で経口投与 し、 同 1 1日目に試験ラッ トを解剖し、 小腸内の虫体数を測定した。
得られた測定値をもとに無投薬のラッ ト （コントロール） の虫体数との 1 00分率から、 駆虫率を算出した。
その結果を表 1に示した。
試験結果
表 1
Figure imgf000024_0001
試験例- 2
( 1 ) 試験化合物
実施例 1及び 3に示す化合物
(2) 試験
犬糸状虫 （D i r o f i l a r i a i mm i t i s) の感染が確認された犬 を用いミクロフィラリァに対する有効性を検討した。
感染犬に試験化合物をそれぞれ 10 OmgZk gの投薬量になるようにカプセ ルに詰め、 強制的に経口単回投与した。
投薬前 1 8時間、 投薬後 1時間、 1、 2、 7日目に血液を採取し、 血液中ミク ロフイラリア数をアセトン集中法により検査した。
その結果を表 2に示す。 表 2 血液 1ml中のミクロフィ ラリア数 投与前 投 与 後
試験化合物
18時間 1時間 1曰 2曰 7曰
PF1022 - D 100
ョ ^ 152,967 129,900 76,033 146,667 193,350 実施例 1 100 109,217 56,583 17 33 180 実施例 3 100 12,300 8,133 6,917 8,000 17
試験例一 3
( 1 ) 試験化合物
実施例 1、 2及び 3に示す化合物
(2) 試験
自活性線虫 （Rh a b d i t i s e l o n g t u s) に対する生育阻害効 果を検討した。
試験化合物をメタノールに溶解し、 2000、 1 000、 500、 250、 1 25及び 62. 5 g/m 1の試験化合物溶液を調整した。 この調整液をあら かじめ作製しておいた寒天平板 （1. 5%寒天、 1 0m 1ノシャーレ） へ lm 1 滴下した後、 十分に乾燥させた。 この平板へ自活性線虫の懸濁液 （約 100匹 Z m 1 ) を 0. 5m l Z平板の量で滴下した後、 風乾により水分を蒸発させた。 線 虫の栄養源である酵母粉末を寒天平板上に振りかけてから、 平板周囲をパラフィ ルムで封じ、 25 °Cで 24時間静置した。 効果の判定は顕微鏡下で虫体を観察し その運動性のなくなる最小有効濃度を測定した。
その結果を表 3に示す。 最小有効濃度
試験化合物
( β g/ ml)
PF1022 - D > 2000
実施例 1 500
実施例 2 1000
実施例 3 1000
本発明化合物を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は、 液体飲料 として経口的に投与することができる。 飲料は、 普通、 ベントナイ 卜のような懸 濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤または水での 溶液、 懸濁液または分散液である。 一般に飲料または消泡剤を含有する。 飲料処 方は一般に活性化合物を約 0 . 0 1〜0 . 5 重量％、 好適には 0 . 0 1 ~ 0 . 1重量。 /6を含有する。 乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望まし い場合は、 普通、 所望量の活性化合物を含有するカプセル、 丸薬または錠剤を使 用する。 これらの使用形態は、 活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、 充填 剤、 崩壊剤及びノまたは結合剤、 例えばデンプン、 乳糖、 タルク、 ステアリン酸 マグネシゥム、 植物性ゴムなどと均質に混和することによつて製造される。
このような単位使用処方は、 治療される宿主動物の種類および寄生虫の種類 および宿主の体重によつて駆虫剤の重量および含量に関して広く変ィ匕させること ができる。
動物飼料によって投与する場合は、 それを飼料に均質に分散させるか、 トツ プドレッシングとして使用されるかまたはペレツ 卜の形態として使用される。 普 通、 望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、 最終飼料中に活性化合物を 0 .
0 0 0 1〜2 %含有している。
また、 液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、 前胃内、 筋肉内、 気管内または皮下に注射によつて非経口的に動物に投与することができる。 非経 口投与のために、 活性ィヒ合物に好適には落花生油、 綿実油のような適当な植物油 と混合する。 このような処方は、 一般に活性化合物を 0. 05〜50重量％含有 する。
また、 ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のような適当な担体と混 和することによつて局所的に投与し得る。 この製剤はスプレーまたは直接的注カロ によつて動物の外部表面に直接適用される。
本発明化合物のうち水に難溶性の化合物は、 種々の公知の溶解性の改善を目的 とした製剤化技術により消化管吸収を向上させることができる。 係る製剤化技術 としては界面活性剤又は油脂類のいずれか一方もしくは両方の少なくとも一種以 上を含有する薬用組成物とする方法 （特開平 4— 22 1, 3 1 2及び特開平 5— 70， 366) 又は薬物を単分子状で不活性担体中に固体状態で分散させる方法 (特開平 5— 262， 642) 等がある。
具体的には、 界面活性剤としては、 グリセリン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシェチ レングリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 蔗糖脂肪酸 エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 ポリソルベー ト等があげられる。 油脂類としては、 大豆油、 牛脂、 硬化油、 アーモンド油、 ォ リーブ油、 ゴマ油等があげられる。 不活性担体としては、 底粘度ヒドロキシプロ ピルセルロース等があげられる。
最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、 治療される動物の種類お よび寄生虫感染の型および程度によって決まるが、 一般に動物体重 1 k g当たり 約 0. 01〜 1 0 Omg、 好適には 0. 5〜50. 0 m gを経口投与することに よって得られる。 このような使用量は一度にまたは分割した使用量で 1〜 5日の ような比較的短期間にわたつて与えられる。
次にこの発明の実施例を示す。
製造例 1
(R) —2—ァセトキシ一 3— （4—ニトロフエニル） プロピオン酸ェチル エステル （5. 62 g) のエタノール （5 Om 1 ) 溶液に濃塩酸 （2. 5m l ) 及び 10%—パラジウム炭素 (0. 6 g) を加え、 水素ガス雰囲気中大気圧下室 温で 3時間水素添加を行った。 触媒を濾去し溶媒を減圧留去した。 得られた残渣 に 0. 0 5 N塩酸 （2 0 0 m l ) を加えエーテル （1 0 0m 1 x 2) で洗浄し た。 水層に飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム溶液を p H 1 0まで加えエーテル
(1 0 Om 1 X 4) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣にベンゼン （4 0m l ) 、 ベンジ ルアルコール （2 1 m l ) 及び p - トルエンスルホン酸 1水和物 （4. 7 6 g) を加え 4時間加熱還流を行った。 室温まで冷却後溶媒を減圧留去した。 残渣に水
(2 00m l ) を加えエーテル （1 0 Om 1 X 2) で洗浄した。 水層に飽和炭酸 水素ナトリウム溶液を pH 1 0まで加えエーテル （1 0 Om 1 X 4) で抽出し た。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去し （R) — 3— （4—アミノフエニル） ― 2—ハイ ドロキシプロピオン酸 ベンジルエステル （2. 84 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) 2. 85 (d d, 1 H) ， 2. 6 - 3. 6 (m， 3 H) , 3. 0 0 (d d， 1 H) ， 4. 3 8 (d d， 1 H) ， 5. 1 5 (s， 2 H) , 6. 5 3 (d, 2 H) ， 6. 9 0 (d， 2 H) , 7. 2 5— 7. 4
(m, 5 H)
I R (ニート） ： 1 740 cm— 1
製造例 2
(R) — 3— （4ーァミノフエニル） 一 2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベン ジルエステル （0. 2 6 g) の酢酸 （6 m l ) 溶液にパラホルムアルデヒ ド
(0. 3 g) を加え、 更にシァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム （0. 3 g) を徐々に 加えその後室温で 3時間攪拌した。 炭酸水素ナトリゥム溶液 （2 5m l ) 及び氷
(2 5 g) 中に反応液を徐々に加え酢酸ェチル （5 Om 1 X 2) で抽出した。 酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一により精製し、 へキ サン、 酢酸ェチル （7 ： 3 V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を含む溶出 画分の溶媒を減圧留去して （R) — 3— (4—ジメチルアミノフヱニル） — 2— ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジルエステル （0. 2 2 g) を得た。
匪 R (CDC 1 , δ) 2. 64 (d, 1 H) ， 2. 9 1 (s, 6 H) ， 2. 90 (d d， 1 H) , 3. 04 (d d, 1 H) ， 4 4 3 ( d d d， 1 H) , 5. 1 8 (s, 2 H) ， 6. 6 3 (d， 2 H) 7. 0 1 ( d， 2H) ， 7. 35 (b s， 5 H)
1733, 1612 cm一 1
I R (二—ト） ：
製造例 3
B o c - M e L e u - O H ( 1 . 2 7 g ) , Η— D - ρ — Me 2NPhLa c-OB z 1 (1. 47 g) の塩ィ匕メチレン （ 20 m 1 ) 溶液 に氷冷下ジメチルァミノピリジン （0. 15 g) 、 1—ェチル一 3— （3—ジメ チルアミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （1. 01 g) を加え、 そのまま 1 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 水 （50m l ) を加え酢酸ェチル (50m 1 X 3) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ 卜リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル （4 ： 1 V/V) の混液で溶 出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して B o c-Me L e u — D— p— Meゥ NPhLa c— OB z l (1. 69 g) を得た。
NMR (CDC 1 3. 0. 90 (d， 6 H) , 1. 4- 1. 65 (m, 1 2 H) ， 2. 63 ( s ) 及び 2. 6 8 ( s ) ( 3 H) , 2. 93 ( s， 6H) ， 3. 05-3. 15 (m, 2 H) ， 4. 65 - 4. 80 (m) 及び 4. 9 5 - 5. 20 (m) ( 4 H) , 6. 6 2 (d, 2 H) , 7. 0 3 (d, 2 H) , 7. 1一 7. 2 (m, 5 H)
1
I R (KB r) 1747， 1730， 1693， 1675, cm
製造例 4
B o c -Me L e u -D- p Me 。 NP h L a c— OB z l ( 1 67 g) のメタノール （30m l) 及びテトラハイ ドロフラン （5m l) の溶液 に 1 OQ/o—パラジウム炭素 (0. 3 g) を加え、 水素ガス雰囲気中大気圧下室温 で 1. 5時間水素添加を行った。 触媒を濾去した後、 溶媒を減圧留去し， Bo c — Me L e u— D— p— Me 0NPhLa c— OH (1. 44 g) を得た。
I R (KB r) : 1741, 1694 cm— 1
製造例 5 B o c— Me L e u— D— p— Me 9 NP h L a c— OB z 1の代りに B o c-MeL e u-D-La c-OB z 1 (2. 45 g) を用いた以外は製造 例 4と同様にして B o c— Me L e u— D— L a c— OH (1. 77 g) を得 た。
I R (KB r) ： 1742, 1695, 1668 cm— 1
製造例 6
B o c -Me L e u -D-L a c -OH (1. 76 g) , H-Me L e u -D-L a c -OB z 1 (2. 05 g) , ジクロルメタン （40 m 1 ) 及びトリ ェチルァミン （1. 7m l) の混合液に氷冷下塩ィ匕ビス （2—ォキソ一 3—ォ キサゾリジニル） ホスフィン （1. 55 g) を加え、 そのまま 28時間攪拌し た。 水 （ 100 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （50m l x 3) で抽出し、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた粗 生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一により精製し、 酢酸ェチル—へキサンの 混液 （3 : 7 v/v) で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を留 去し、 B o c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D - L a c— OB z 1 (2. 29 g) を得た。
NMR (C D C 1 3, δ) ： 0. 85 - 1. 00 (m, 1 2 H) , 1. 35 - 1. 90 (m, 12H) ， 1. 45 (s, 9 H) ， 2. 80- 2. 95 (m, 6H) ， 4. 45 - 5. 40 (m, 6 H) , 7. 35 (b s， 5 H) I R (ニート） ： 1741, 1693, 1667 cm— 1
製造例 7
Bo c-Me L e u-D-p-Me oNPhLa c-OB z 1の代りに Bo c-Me L e u-D-La c-Me L e u-D-La c-OB z 1 (0. 775 g) を用いた以外は製造例 4と同様にして B o c— Me L e u— D— La c-Me L e u-D-La c-OH (0. 62 g) を得た。
I R (ニート） ： 1740， 1695, 1666 cm— 1
製造例 8
Bo c— MeL e u— D— La c— OHの代りに B o c— Me L e u— D—
La c-Me L e u-D-La c-OH (3. 51 g) , を用いた以外は製造例 6と同様にして
B o c-Me Le u-D-La c-Me L e u-D-La c-Me L e u-D — La c— OB z l (4. 89 g) を得た。
NMR (C D C 1 3, δ) 0. 80 - 1. 05 (m, 18 H) , 1. 2 - 1. 85 (m， 27 H) , 2. 8— 3. 1 (m， 9H) ， 4. 70— 4. 8 (m) 及び 4. 9-5. 5 (m) (6H) , 7. 3-7. 4 (m, 5 H)
I R (KB r) ： 1741, 1695, 1665 cm— 1
製造例 9
B o c-Me L e u-D-L a c-Me L e u-D-L a c -M e L e u - D— La c— OB z l (4. 89 g) を 4 N—塩酸—酢酸ェチル （ 30 m 1 ) に 溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 トルエン （20m l) で 2回共沸し、 更にへキサン （10m l) 、 ジクロルメタン （10m l) を加え 溶媒を留去することを 2回繰り返して、 HC 1 - H-Me L e u-D-La c- Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c— OB z 1 (4. 97 g) を 得た。
I R (KB r) ： 1742, 1647 cm— 1
製造例 10
Bo c - Me Le u—D— p— Me 2NPhLa c - OH (0. 82 g) , H C 1 · H— Me L e u— D— L a c -Me L e u-D-L a c一 Me L e u— D— L a c— OB z l (1. 27 g) , N—メチルモルホリン （0. 85m l) 及びジクロルメタン （10m l) の混合液に氷冷下塩化ビス （2—ォキソ—3— ォキサゾリジニル） フォスフィ ン （0. 72 g) を加えそのまま 15時間攪拌し た。 溶媒を減圧留去し、 水 （50m l) を加え酢酸ェチル （50m 1 X 3) で抽 出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 へキサン、 酢酸ェチル、 エタノール （1 ： 3 ： 0. 1 V/V) の混液で溶 出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して， B o c— M e L e u— D— p— M e 2 N P h L a c - M e L e u - D - L a c -
Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c—〇B z 1 (0. 69 g) を 得た。
I R (KB r) ： 1740, 1695, 1663 cm— 1
FAB-MS ： 1024 [M-B o c+H] +
製造例 1 1
Bo c—Me L e u— D— p— Me 2NPhLa c— OB z 1の代りに Bo c— Me L e u— D— p— Me 2 N P h L a c -Me L e u -D- L a c
— Me L e u— D— L a c— Me L e u—D— L a c— OB z 1 (0. 69 g) を用いた以外は製造例 4と同様にして
Bo c-Me L e u-D-p-Me 2 N P h L a c一 Me L e u— D— La c
— Me L e u— D— La c— MeL e u— D— La c— OH (0. 67 g) を得 た。
I R (KB r) ： 1739, 1694, 1663 cm— 1
製造例 12
Bo c-MeL e u-D-La c— Me Le u-D-La c— M e L e u— D— L a c — O B z 1 の代り に、 B o c — M e L e u — D— p — Me 2 N P h L a c一 Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c - Me Le u-D-L a c -OH (0. 67 g) を用いた以外は製造例 9と同様に して、 2HC 1 - H-MeL e u-D-p-Me 2NPhL a c-MeL e u- D— L a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c— OH (0. 60 g) を得た。
I R (KB r) ： 1741, 1640 cm- 1
製造例 13
(R) 一 3— （4一アミノフヱニル） 一 2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベン ジルエステル （0. 27 g) 、 ビス （2—クロロェチル） エーテル （0. 12m 1 ) 、 炭酸カリウム （0. 28 g) 及び沃化ナトリウム （0. 075 g) のジメチルホルムアミ ド （1m l) 懸濁溶液を 70— 90°Cで 7時間加熱した。 室温まで冷却後、 水 （50m l) を加えエーテル （25m 1 X 3) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 へキ サン、 酢酸ェチル、 エタノール （60 ： 35 ： 5 V/V) の混液で溶出した。 所 望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して （R) — 2—ハイ ドロキシ— 3 - (4—モルフォリノフエニル） プロピオン酸べンジルエステル （0. 14 g) を得た。
NMR (C D C 1 3 , δ) 2. 6 6 (d, 1 H) , 2. 9 1 (d d, 1 Η) , 3. 05 (d d, 1 Η) , 3. 0- 3. 1 5 (m， 4 Η) , 3. 8 -
3. 95 (m， 4 Η) ， 4. 45 (d d d， 1 H) , 5. 18 (s， 2 H) , 6. 79 (d， 2H) , 7. 05 (d， 2 H) ， 7. 3-7. 4 (m, 5 H)
I R (二-ト） ： 1734 cm— 1
E I -MS 341 [M] +
製造例 14
H-D - p -M e N P h L a c - 0 B z 1 の代りに H— D— p— Mo r PhLa c-OB z 1 (0. 90 g ) を用いた以外は製造例 3と同様にし て B o c— Me L e u—D— p— Mo r P h L a c— OB z 1 (1. 36 g) を 得た。
NMR (CDC 1 3, δ) 0. 9 (d， 6H) , 1. 4— 1. 65 (m， 1 2 H) , 2. 63 (s) 及び 2. 66 ( s ) (3H) , 3. 05 - 3. 2 (m， 6 H) ， 3. 85 - 3. 95 (m, 4 H) , 4. 7-4. 8 (m) 及び
4. 95 - 5. 25 (m) (4 H) , 6. 80 (d, 2 H) ， 7. 07 (d， 2H) , 7. 1 -7. 2 (m, 5 H)
I R (KB r) ： 1740, 1695 cm- 1
製造例 15
B o c— Me L e u— D— p— Me 2NP h L a c— OB z 1の代りに B o c— Me L e u— D— p— Mo r PhL a c— OB z 1 (1. 35 g) を用 いた以外は製造例 4 と同様に して B o c — M e L e u — D— p — Mo r PhL a c-OH (1. 08 g) を得た。
I R (KB r) 1742, 1695 cm 1 製造例 16
Bo c -Me L e u-D-p-Me 9 N P h L a c -OHの代りに B o c M e L e u— D— p— Mo r P h L a c— OH ( 1. 5 4 g) ， を用いた以外は 製造例 1 0と同様にして
B o c -Me L e u -D- p -Mo r P h L a c -Me L e u -D- L a c - Me L e u - D - L a c— Me L e u - D— L a c—OB z 1 ( 1. 6 0 g) を 得た。
NMR (CD C 1 , δ) 0. 8— 1. 0 (m, 24 H) , 1. 2— 1. 9 (m, 3 0 H) , 2. 7 - 3. 1 5 (m, 1 8 H) ， 3. 8 - 3. 9 (m， 4 H) , 4. 6 5 - 4. 7 5 (m) 及び 4. 9— 5. 5 (m) ( 1 0 H) ， 6. 8 2 (d, 2 H) , 7. 1 3 (d， 2 H) 7. 3 - 7. 4 (m， 5 H)
I R (KB r) : 1 7 4 0, 1 6 9 5 1 6 6 7 cm
FAB -MS ： 1 1 6 6 [M + H] *
製造例 1 7
B o c — M e L e u— D— p— M e 9 N P h L a c— 0 B z 1の代りに、 B o c -M e L e u -D- p -M o r P h L a c -M e L e u -D- L a c - M e L e u— D— L a c—Me L e u— D— L a c— OB z 1 ( 1. 5 9 g) を 用いた以外は製造例 4 と同様に して B o c — M e L e u - D - p - M o r P h L a c -M e L e u - D - L a c -M e L e u - D - L a c - Me L e u— D— L a c— OH ( 1. 5 6 g) を得た。
I R (KB r) ： 1 7 3 9， 1 6 9 5， 1 6 8 0 cm— 1
製造例 1 8
B o c -Me L e u -D- L a c—M e L e u -D— L a c— Me L e u— D-L a c -OB z 1の代りに B o c— Me L e u— D— p— Mo r P h L a c -Me L e u -D- L a c -Me L e u -D- L a c -Me L e u -D- L a c - OH ( 1. 5 6 g) を用いた以外は製造例 9と同様にして、 2 H C 1 · H— Me L e u— D— p—Mo r P h L a c -M e L e u -D- L a c -M e L e u — D— p - Mo r P h L a c— Me L e u— D - L a c— OH ( 1. 6 6 g) を 得た。
一 1
I R (KB r) 1 74 3, 1 64 7 c m
製造例 1 9 B o c— T y r (Me) — OH ( 5. 1 g) を 4 N—塩酸 · ジォキサン (87. 5m l) に溶解し、 氷冷下、 2時間攪拌した。 ジォキサンを減圧留去し た後、 残渣を 6 N—塩酸水溶液 （45m l) に溶解し、 0 で、 亜硝酸ナトリゥ ム （1. 9 g) を少しずつ加えた。 そのまま 4時間攪拌後、 反応溶液をエーテル (100m 1 X 3) で抽出した。 エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、 塩化カルシ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣にベンゼン （30ml) 、 ベンジルァ ルコール （3. 4m l) 及び p— トルエンスルホン酸 1水和物 （0. 22 g) を加え、 ジーンスターク装置を用いて 3時間加熱還流を行った。 室温まで冷却 後、 溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、 酢酸ェチル、 へキサンの混液 （1 : 10， v/v) で溶出した。 所望の 生成物を含む溶出画分の溶媒を留去し、 （S) —2—クロロー 3— (4— メ トキシ フヱニル） プロピオン酸ベンジルエステル （ 1. 79 g) を得た。 匪 R (CDC 1 3, δ) ： 3. 12 (d d, 1 H) , 3. 29 (d d, 1 H) , 3. 78 (s， 3H) ， 4. 44 (t， 1 H) ， 5. 07— 5. 25 (m, 2H) , 6. 77 - 7. 36 (m， 9H) .
製造例 20
B o c-MeLe u-OH (1. 37 g) のメタノール （ 30 m 1 ) 、 水
(10m l) の溶液に 20 %炭酸セシゥム水溶液を加え p H 7. 0とした。 溶媒 を減圧留去した後、 トルエン （10m l) で 3回共沸した。 残渣をジメチルホル ムアミ ド （20m 1 ) に溶解し、 氷冷下、 （S) —2—クロ口— 3— （4一 メ トキシ フエニル） プロピオン酸べンジルエステル （1. 7 g) を加えた後、 室温で 24時間攪拌した。 反応液を水 （1 50m l ) に注ぎ、 エーテル
(100m 1 X 3) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー により精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混液 （1 : 8 v/v) で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を留去し、 B o c - Me L e u - D— p—
MeOPhLa c-OB z 1 (1. 59 g) を得た。
NMR (CDC 1 3. 5) ： 0. 90 (d, 6 H) , 1. 41 (s) 及び
1. 49 ( s ) ( 9 H) ， 1. 40 - 1. 58 (m, 3 H) ， 2. 62- 2. 67 (m， 3H) ， 3. 0 6 - 3. 1 5 (m, 2 H) ， 3. 77 (s， 3 H) , 4. 6 8 - 4. 8 0 (m) 及び， 4. 9 7 - 5. 2 9 (m)
(4 H) ， 6. 7 8 (d， 2 H) , 7. 0 6 (d， 2 H) ， 7. 2 6 - 7. 3 6 (m， 5 H) .
製造例 2 1
B o c -Me L e u-D-p -Me OP h L a c -OB z 1 (1. 3 6 g) のメタノール （1 5m l ) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 (0. 4 g) を加え、 水 素ガス雰囲気中大気圧下常温で 4 5分間水素添加を行った。 触媒を慮去し溶媒を 留去し、 B o c— Me L e u— D— p— Me OP h L a c— 0 H (1. 08 g) を得た。 NMR (CDC 1 。， 5) ： 0. 8 9 - 0. 9 5 (m, 6 H) , 1. 44 (s， 9H) , 1. 44 - 1. 7 9 (m, 3 H) ， 2. 6 6 - 2.
8 2 (m， 3 H) ， 3. 0 1 - 3. 2 0 (m， 2 H) ， 3. 7 9 ( s， 3 H) ， 4. 4 0 - 4. 7 5 (m， 1 H) ， 5. 1 5 - 5. 3 8 (m, 1 H) ， 6. 82 (d, 2H) , 7. 1 4 (d， 2 H) .
製造例 2 2
B o c -Me L e u-D-p-Me 2NPh L a c— OHの代りに B o c - Me L e u— D— p— Me OPh L a c— OH (0. 8 9 g) , を用いた以外は 製造例 1 0と同様にして
B o c -Me L e u -D-p-Me OP h L a c -Me L e u -D-L a c - Me L e u-D-L a c -Me L e u-D-L a c -OB z 1 (1. 0 6 g) を 得た。
匪 R (CDC 1 3. S) 0. 8 5 - 1. 0 (m， 24 H) , 1. 4 - 1.
9 (m, 2 1 H) , 2. 7 5 - 3. 1 5 (m， 1 4 Η) , 3. 7 8 ( s， 3 Η) ， 4. 6 5 - 4. 75 (m) 及び 4. 9 - 5. 5 (m) ( 1 0 H) ， 6. 8 2 (d， 2H) , 7. 1 5 (d， 2 H) ， 7. 3 - 7. 4 (m, 5 H)
I R (KB r) ： 1 740, 1 6 9 5, 1 6 64 cm— 1
FAB-MS ： 1 0 1 1 [M- B o c +H] +
製造例 2 3
B o c— M e L e u— D— p— Me 9 NP h L a c— OB z 1 の代りに、 B o c— Me L e u— D— p— Me OPhL a c -M e L e u - D - L a c - Me L e u-D-L a c-Me L e u-D-L a c-OB z 1 (1. 05 g) を 用いた以外は製造例 4 と同様に して B o c — M e L e u - D - p - M e 0 P h L a c -Me L e u -D-L a c -M e L e u -D-L a c - Me L e u-D-L a c -OH (1. 06 g) を得た。
I R (KB r) ： 1740， 1695, 1664 cm— 1
製造例 24
Bo c-Me L e u-D-La c -M e L e u-D-La c-Me L e u- D— La c— OB z 1の代りに B o c—MeL e u— D— p— MeOPhL a c -M e L e u-D-La c-MeLe u-D-L a c-MeL e u-D-La c -OH (0. 95 g) を用いた以外は製造例 9と同様にして、 HC 1 · H— Me L e u— D— p— MeOPhLa c-Me L e u-D-La c -Me L e u — D— L a c— Me L e u— D— La c— OH (1. 01 g) を得た。
I R (KB r) : 1742, 1664 cm" 1
製造例 25
(R) 一 3— （4ーァミノフエニル） 一 2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジ ルエステル （1. 36 g) 及び炭酸カリウム （1. 04 g) の 1, 4—ジォキサ ン （ 1 5 m l ) 及び水 （ 3 m l ) 溶液に氷冷下クロロ炭酸メチル （ 0. 46m l ) を滴下し、 4時間攪拌した。 水 （1 00m l ) を加え酢酸ェチル (50m 1 + 25m 1 ) で抽出した。 酢酸ェチル層を 5 %クェン酸水、 飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た粗生成物を シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル (7 : 3-6 : 4 V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶 媒を減圧留去して （R) —2—ハイ ド口キシ— 3— (4—メ トキシカルボニルァ ミノフエニル） プロピオン酸ベンジルエステル （ 1. 65 g) を得た。
N M R ( C D C 1 3 , δ) : 1. 60 (b s， 1 H) ， 2. 93 (d d， 1 H) , 3. 08 (d d， 1 H) ， 3. 77 (s， 3 H) , 4. 46 (d d, 1 H) ， 5. 1 8 (s, 2H) ， 6. 58 (b s, 1 H) ， 7. 07 (d, 2H) ， 7. 24 (d, 2H) , 7. 3-7. 4 (m， 5 H) I R (KB r) : 1714 cm-1
製造例 26
H - D - p -M e2N P h L a c 一 O B z 1 の代り に H— D— p — CbmNHPhLa c-OB z 1 (1. 35 g) を用いた以外は製造例 3と同様 にして Bo c— Me L e u— D— p— CbmNHPhLa c— Me L e u— D— La c— OB z 1 (2. 82 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ') : 0. 90 (d, 6H) ， 1. 4— 1. 65 (m， 12 H) , 2. 63 (s) 及び 2. 65 (s) (3H) ， 3. 05- 3. 1 5 (m， 2 H) ， 3. 77 (s, 3 H) ， 4. 65 - 4. 75 (m) 及び 4. 95 -5. 25 (m) (4H) , 6. 55 (b s， 1H) ， 7. 08 (d, 2 H) , 7. 2-7. 4 (m, 7 H)
I R (KB r) : 1735， 1695, 1685 cm-'
製造例 27 '
B o c— M e L e u— D— p— C bmNHP h L a c— OB z 1 (2. 80 g) のメタノール （25m l ) 溶液に窒素雰囲気下 10 %パラジゥム炭素
(0. 5 g) 及びギ酸アンモニゥム （0. 63 g) を加え室温で 2時間攪拌し た。 触媒を濾去した後溶媒を留去した。 水 （1 00m 1 ) 及び 5%クェン酸
(50m l) を加え酢酸ェチル （50m 1 X 2) で抽出した。 酢酸ェチル層を 5 %クェン酸及び飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を留去して Bo c— Me Le u - D— p— CbmNHPhLa c— OH (2. 13 g) を得 た。
I R (KB r) ： 1734, 1695, 1675 cm— 1
製造例 28
B o c— MeL e u— D— L a c— OHの代りに B o c— Me L e u— D— p — CbmNHPhLa c— OH (2. 1 1 g) , を用いた以外は製造例 6と同様 にして
B o c— Me L e u— D— p— C bmNHP h L a c— Me L e u— D—
La c— OB z l (3. 29 g) を得た。
NMR (CDC 1 。， δ) : 0. 85 - 0. 95 (m， 12 H) , 1. 4— 1. 7 (m, 18 H) , 2. 77 (s) ， 2. 83 ( s ) 及び 2. 89 ( s ) (6 H) ， 3. 0- 3. 1 (m, 2 H) ， 3. 77 (s， 3 H) ， 4. 65 -
4. 80 (m) 及び 4. 9-5. 5 (m) ( 6 H) ， 6. 59 (b s, 1 H) ,
7. 16 (d， 2H) ， 7. 3-7. 4 (m, 7 H)
I R (KB r) : 1735 cm— 1
製造例 29
B o c— Me L e u— D— p— C bmNHP h L a c— OB z 1の代りに Bo c— Me L e'u— D— p— CbmNHPhLa c— Me L e u— D— La c — OB z l (3. 28 g) を用いた以外は製造例 27と同様にして B o c— Me L e u— D—p— CbmNHPhL a c— Me L e u— D—L a c - OH (2. 81 g) を得た。
I R (KB r) : 1735, 1696, 1671 cm— 1
製造例 30
Bo c— Me L e u— D— La c— Me L e u— D— L a c— OB z 1 (1. 5 g) のジクロルメ夕ン溶液 （10m l) にトリフルォロ酢酸 (5m l) を加え 氷冷下 1時間攪拌した。 溶媒を留去し水 （50m l) を加え炭酸水素ナトリウム で pH9にした。 エーテル （50m l x 3) で抽出しエーテル層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を留去し H— Me L e u— D— La c — Me L e u— D— La c—— OB z l (1. 25 g) を得た。
I R (KB r) ： 1738, 1665 cm— 1
製造例 31
B o c -Me L e u-D-p-Me2NPhL a c— OHの代りに B o c - Me L e u— D— p— CbmNHPhL a c— Me L e u— D— L a c - OH (2. 8 1 g) , を用い、 H— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c— OB z 1の代りに H— Me L e u— D— La c-Me L e u-D-L a c-OB z 1 (2. 27 g) を用いた以外は製造 例 1 0と同様にして B o c— Me L e u— D— p— C bmNHP h L a c - MeL e u-D-La c -M e L e u-D-La c-Me L e u-D-L a c - OB z l (4. 75 g) を得た。 MR (C D C 1 3, δ) : 0. 8— 1. 05 (m, 24 H) , 1. 1 5 - 1. 8 (m， 3 OH) ， 2. 75- 3. 15 (m, 14 H) , 3. 77 (s, 3H) , 4. 4-4. 5 (m) ， 4. 65 - 4. 75 (m) 及び 4. 9-5. 5 (m) (1 OH) , 6. 60 (b s， 1 H) ， 7. 15-7. 4 (m, 9 H)
I R (KB r) ： 1735, 1694, 1666 cm— 1
製造例 32
B o c— Me L e u— D— p— C bmNHP h L a c— OB z 1の代りに Bo c— MeL e u— D— p - CbmNHPhLa c— Me L e u - D— L a c — Me L e u— D— L a c—Me L e u— D— L a c— OB z 1 (4. 7 g) を 用いた以外は製造例 2 7と同様にして B o c— M e L e u— D— p— C bmNHP h L a c -Me L e u -D-L a c—Me L e u—一 D— La c - MeL e u— D— La c— OH (4. 37 g) を得た。
I R (KB r) : 1734， 1694, 1663 cm— 1
製造例 33
Bo c-Me L e u-D-p-Me2NPhL a c-OB z 1の代りに B o c 一 Me L e u - D— p— C bmNHP hL a c— Me L e u— D— L a c - Me L e u— D— La c— Me L e u— D— La c— OH (4. 37 g) を用い た以外は製造例 9 と同様にして H C I - H -M e L e u - D - p - C bmNHP h L a c -M e L e u-D-L a c -Me L e u-D-L a c - Me L e u— D— La c— OH (4. 08 g) を得た。
I R (KB r) ： 1742, 1647 cm- 1 実施例 1
2 HC 1 · Η - Me L e u - D— p— Me 2NPhL a c— Me L e u— D
-L a c -Me L e u-D-L a c -Me L e u -D-L a c— OH (0.
60 g) のジクロルメタン （122m l) の溶液に氷冷下 N—メチルモルホリン
(0. 35m l) 及び塩化ビス （2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） フォスフ イン （0. 23 g) を加えそのまま 1 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 水
(50m l) を加え酢酸ェチル （50m 1 X 3) で抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得た粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、 酢酸ェチ ル及びエタノール （1 : 1 : 0. 1V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を 含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、 厂 MeLeu - D - p - Me2NPhLac― MeLeu— D— Lac一 MeLeu— D— Lac一 MeLeu一 D— Lac ~ ι
(0. 33 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) 0. 75- 1. 1 (m， 24 H) , 1. 2— 1. 9 (m， 21 H) , 2. 75-3. 2 (m, 20 H) , 4. 4— 5. 8 (m, 8H) ， 6. 64 (d, 2H) , 7. 10 (d， 2 H)
I R (KB r) ： 1741, 1663 cm- 1
FAB -MS ： 916 [M + H] +
実施例 2
2 HC 1 · Η— Me L e u— D— p—Me2NPhL a c - Me L e u— D 一 L a c—Me L e u - D - L a c -Me L e u-D-L a c - 0 Hの代りに 2 H C 1 · Η— Me L e u— D— p— Mo r P h L a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c— Me L e u— D— L a c— OH ( 1. 66 g) を用いた以外は実施例 1と同様にして、
-MeLeu— D— p— MorPhLac一 MeLeu— D— Lac― MeLeu一 D— Lac一 MeLeu一 D— Lac ~ ι
(0. 86 g) を得た。
NMR (CDC 1 3> δ) 0. 75- 1. 1 (m， 24Η) ， 1. 2— 1.
9 (m, 2 1 Η) , 2. 8 - 3. 2 (m， 1 8 Η) ， 3. 8 - 3. 9 (m,
4 Η) ， 4. 45— 4. 55 (m) 及び 5. 0- 5. 7 (m) ( 8 H) ， 6.
82 (d， 2H) ， 7. 13 (d， 2H) I R (KB r) 1741, 1663 cm一 1 FAB -MS ： 958 [M + H] + 実施例 3
2 HC 1 - H-Me L e u-D-p-Me2NPhL a c-Me L e u-D -L a c -Me L e u-D-L a c— Me L e u - D - L a c— OHの代りに HC 1 · Η— Me Le u - D - p - MeOPhLa c— Me Le u— D— La c — Me Le u— D— La c— Me L e u— D— L a c— OH (0. 80 g) を用 いた以外は実施例 1と同様にして、
I ~ MeLeu一 D— p— MeOPhLac一 MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac一 MeLeu - D - Lac ~~ ι
(0. 422 g) を得た。
NMR (CDC 1 , <5) 0. 75- 1. 1 (m, 24 H) . 2-2
0 (m， 21 H) ， 2. 8 -3. 2 (m, 14 H) ， 3. 78 ( s， 3 H) 4. 45 - 4. 55 (m) 及び 5. 0— 5. 7 (m) (8H) ， 6. 75— 6 85 (m, 2 H) ， 7. 1 -7. 2 (m， 2 H)
I R (KB r) ： 1743, 1663 cm一 1
FAB -MS ： 903 [M + H] +
実施例 4
I ~ MeLeu - D - PhLac - MeLeu一 D _ Lac - MeLeu— D— Lac - MeLeu - D - Lac ~ ι
(59. 5mg) のジクロルメタン溶液に氷冷下発煙硝酸 （0. 12m l) を 加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナ 卜 リゥム溶液 (40m l) に徐々に加え酢酸ェチル （40m 1 x 3) で抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 I ~- MeLeu— D _ p— N02PhLac - MeLeu一 D— Lac― MeLeu— D— Lac一 MeLeu一 D— Lac ~ |
の粗生成物 （6 2. 9 g) を得た。
NMR (CDC 1 3 > δ 0. 7 5 - 1. 1 (m, 24 H) , 1. 2 2. 0 (m, 2 1 H) , 2. 7 5 - 3. 3 (m, 1 4 H) , 4. 4 5 - 4. 5 5 (m) 及び 5. 0 - 5. 8 (m) (8H) ， 7. 2 - 7. 3 (m, 2 H) 8. 1 - 8. 2 (m, 2H)
一 1
I R (KB r) 1 74 2， 1 6 6 3 cm
FAB-MS ： 940 [M+N a] +
実施例 5
I ~ MeLeu - D - p - N02PhLac一 MeLeu - D - Lac - MeLeu一 D— Lac― MeLeu - D - Lac ~ ι
の粗生成物 （53mg) のメタノール （8m l ) 溶液に 1 0%—パラジウム炭 素 （0. 0 3 g) を加え、 τΚ素ガス雰囲気中大気圧下室温で 4時間水素添加を行 なつた。 触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一により精製し、 へキサン、 酢酸ェチル及びエタノール （6 0 ： 3 5 ： 5 V/V) の混液で溶出した。 所望の生成物を含む溶出画分の溶媒を減圧 留去して、
-MeLeu— D— p— NH2PhLac - MeLeu— D— Lac - MeLeu一 D— Lac― MeLeu— D— Lac ~~ ι
(2 5mg) を得た。
NMR (CDC 1 o, δ) 0. 8— 1. 1 (m, 24H) ， 1. 1 5 - 1. 9 5 (m， 2 1 H) , 2. 7 - 3. 1 5 (m， 1 4 H) ， 4. 4 5 - 4. 5 5 (m) 及び 5. 0-5. 7 (m) (8H) ， 6. 55— 6. 65 (m, 2 H) 6. 95-7. 1 (m， 2H)
I R (KB r) ： 1740, 1658 cm' 1 FAB-MS ： 888 [M + H] +
実施例 6
I ~ MeLeu - D - p - NHzPhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu一 D _ Lac一 MeLeu— D— Lac
(2 Omg) 、 ビス （2—クロロェチル） エーテル （0. 004m 1) 、 炭酸 カリウム （9. 4mg) 及び沃化ナトリウム （3. 4mg) のジメチルホルムァ ミ ド （0. 2ml) 懸濁溶液を 75てで、 15. 5時間加熱した。 室温まで冷却 後、 水 （20m l) を加え酢酸ェチル （20ml x 3) で抽出した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して得 た粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 へキサン、 酢 酸ェチル、 エタノール （60 ： 35 ： 5 V/V) の混液で溶出した。 所望の生成 物を含む溶出画分の溶媒を減圧留去して、
I ~ MeLeu - D - p - MorPhLac - MeLeu— D— Lac一 MeLeu— D— Lac - MeLeu - D - Lac ~ ι
(1 1. 9mg) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) 0. 75- 1. 1 (m, 24 H) , 1. 2- 1. 9 (m， 2 1 H) , 2. 8 - 3. 2 (m， 1 8 H) ， 3. 8— 3. 9 (m, 4 H) ， 4. 45 - 4. 55 (m) 及び 5. 0- 5. 7 (m) ( 8 H) , 6. 82 (d, 2H) , 7. 13 (d， 2 H)
I R (KB r) 1741, 1663 cm' 1
FAB-MS ： 958 [M+H] + 実施例 7 2 HC 1 · Η— Me L e u— D— p— Me 2NPhL a c— Me L e u— D— L a c -Me L e u-D-L a c一 Me L e u— D— L a c - 0 Hの代りに HC l - H-Me L e u-D-p-MCbmNHPhLa c-Me L e u-D- L a c -Me L e u -D-L a c -Me L e u -D-L a c— OH (4. 08 g) を用いた以外は実施例 1と同様にして
I ~ MeLeu一 D— p— CbmNH - PhLac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu一 D— Lacn
(1. 76 g) を得た。
NMR (CDC 1 3, δ) : 0. 8— 1. 1 (m, 24H) ， 1. 3- 1. 8 (m， 21 H) , 2. 6-3. 2 (m, 14 H) , 3. 77 (s， 3 H) ， 4.
4— 4. 55 (m) 及び 5. 0- 5. 75 (m) (8H) ， 6. 55 - 6. 8 (m, 1 H) ， 7. 1 5 - 7. 20 (m, 2 H) ， 7. 25— 7. 4 (m，
2H)
I R (KB r) : 1741， 1663 cm"1
FAB-MS : 968 [M+N a] +
実施例 8
I ~ MeLeu一 D— p— CbmNH一 PhLac― MeLeu一 D— Lac一 MeLeu一 D— Lac一 MeLeu— D— Lacn
(0. 946 g ) を 30 %臭化水素酸酢酸溶液に加え室温下 8時間攪拌した。 溶媒を留去後、 残渣にに水 （50m l) 及び酢酸ェチル （25m l) を加え炭酸 水素ナトリウムで中和後酢酸ェチル層を分取し更に水層を酢酸ェチル （25m l X 2 ) で抽出した。 得られた酢酸ェチル層を 5 %炭酸水素ナトリゥム溶液 (50m l) 、 飽和食塩水 （ 50 m 1 X 2 ) 、 で順次洗净し無水硫酸ナトリウム で乾燥した後溶媒を留去して I ~ MeLeu一 D— p— N¾PhLac - MeLeu— D— Lac一 MeLeu - D - Lac― MeLeu— D— Lac
(0. 92 g) を得た。
I R (KB r) : 1740， 1658 cm -1
実施例 9
(R) —3— (4—ァミノフエニル） 一 2—ハイ ドロキシプロピオン酸ベンジ ルエステルの代りに
I ~ MeLeu - D - p - NHzPhLac - MeLeu - D - Lac一 MeLeu一 D— Lac一 MeLeu - D - Lac
(0. 92 g) を用いた以外は製造例 2と同様にして
-MeLeu - D - p - Me2NPhLac一 MeLeu - D - Lac一 MeLeu - D - Lac - MeLeu _ D— Lacr
(0. 71 g) を得た。
NMR (CDC 1 , δ) ： 0. 75- 1. 1 (m, 24 H) , 1. 2 - 1. 9 (m, 21 H) ， 2. 75-3. 2 (m， 20 H) 4. 4-5. 8 (m, 8 H) ， 6. 64 (d, 2 H) , 7. 10 (d, 2 H)
I R (KB r) : 1741， 1663 cm-1
FAB-MS : 916 [M + H]
効果
本発明の化合物は消化管内寄生虫に対しより強い活性を有し、 かつ、 組織内寄 生虫に対しても有効な薬剤を見いだすことができた。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000047_0001
(I)
(式中、 Aは適当な置換基を有するベンジル基、 A a、 Bおよび Dはそれぞれ 低級アルキル基、 Cは水素または低級アルキル基を意味する） で示される化合物 またはその塩。
2. Aが環状ァミノ、 ジ低級アルキルァミノまたは低級アルコキシで置換さ れたべンジル基、 Bおよび Dがそれぞれイソプロピル基、 A aおよび Cがメチル 基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
3 . Aがモルホリノ、 ジメチルァミノ又はメ トキシで置換されたべンジル基で ある請求項 1記載の化合物またはその塩。
4 . Aがニトロ基、 アミノ基またはァミノ保護基で置換されたべンジル基、 B および Dがそれぞれィソプロピル基 A aおよび Cがメチル基である請求項 1記載 の化合物またはその塩。
5 . 式：
I ~ MeLeu - D - p - Me2NPhLac一 MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu一 D— La r
で示される化合物またはその塩 c
6 . 式： I ~ MeLeu一 D— p— MorPhLac一 MeLeu一 D— Lac - MeLeu - D - Lac - MeLeu - D - Lac
で示される化合物 c
7 . 式： 一 MeLeu— D— p— MeOPhLac - MeLeu - D - Lac一 MeLeu - D - Lac - MeLeu— D— Lac -
で示される化合物 c
8 . 一般式：
Figure imgf000048_0001
で示される化合物またはその塩を環状ァルキル化反応に付すことにより 一般式：
、
Figure imgf000048_0002
で示される化合物またはその塩を製造する方法。
(式中、 Bおよび Dはそれぞれ低級アルキル基、 A aおよび Cはそれぞれ水素 または低級アルキル基、 A はアミノ基若しくはアミノ基と低級アルコキシ基を 有するベンジル基、 A 3は環状アミノ基若しくは環状アミノ基と低級アルコキシ 基を有するベンジル基である） 。
9 . 請求項 1記載の化合物またはその塩を有効成分とする駆虫剤。
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TW (1) TW318844B (ja)
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997009331A1 (en) * 1995-09-07 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Cycloanthelmintic inhibitors
EP0872481A1 (en) * 1995-06-30 1998-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide derivative, process for production thereof, and novel intermediate therefor
US8841306B2 (en) 2008-11-20 2014-09-23 Panacea Biotec Ltd. Antimicrobials
US8906913B2 (en) 2009-06-26 2014-12-09 Panacea Biotec Limited Azabicyclohexanes

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6235875B1 (en) 1996-10-07 2001-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing depsipeptide derivatives and novel intermediates therefor
DE19713626A1 (de) 1997-04-02 1998-10-08 Bayer Ag Neue Thiodepsipeptide zur Bekämpfung von Endoparasiten und ein einfaches Verfahren zu ihrer Herstellung
AU735424B2 (en) * 1997-06-04 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Desoxycyclodepsipeptides and their use for combating endoparasites
PT1031565E (pt) 1997-11-10 2002-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Novo cristal do derivado depsipeptidico e processo para a sua preparacao
DE19921887A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel
DE19962147A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel / PF 1022-221
DE19962145A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Ag Schädlingsbekämpfungsmittel/Depsipeptide
DE10031044A1 (de) * 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
DE102004055316A1 (de) * 2004-11-16 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen
DE102008022520A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
DE102008030764A1 (de) 2008-06-28 2009-12-31 Bayer Animal Health Gmbh Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden
DE102008031284A1 (de) * 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose
DE102008031283A1 (de) 2008-07-02 2010-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten
DE102009012423A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Animal Health Gmbh Zubereitung auf Ölbasis
WO2012028556A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Bayer Animal Health Gmbh Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances
DE102010064245A1 (de) 2010-12-28 2012-06-28 Bayer Animal Health Gmbh Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen
SG10202103403SA (en) 2015-05-20 2021-05-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic depsipeptide compounds
CN108699052B (zh) 2015-12-28 2022-04-29 勃林格殷格翰动物保健美国公司 驱虫缩酚酸肽化合物
CA3044038A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
CA3081371C (en) 2017-11-29 2023-02-28 Zoetis Services Llc Endoparasitic depsipeptides
KR20210005176A (ko) 2018-05-10 2021-01-13 조에티스 서비시즈 엘엘씨 내부기생충성 뎁시펩타이드
AU2020205960B2 (en) 2019-01-10 2024-04-18 Zoetis Services Llc Anthelmintic laboratory animal model for heartworm
WO2022140728A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Boehringer Ingelheim Animam Health Usa Inc. Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0335796A (ja) * 1989-02-07 1991-02-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 環状デプシペプチド物質およびその製造法、ならびにそれを含有する駆虫剤
JPH05170749A (ja) * 1991-04-15 1993-07-09 Meiji Seika Kaisha Ltd 環状デプシペプチドおよびその製造法
WO1993019053A1 (fr) * 1992-03-17 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de depsipeptide, production et utilisation
WO1994019334A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4317457A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0335796A (ja) * 1989-02-07 1991-02-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 環状デプシペプチド物質およびその製造法、ならびにそれを含有する駆虫剤
JPH05170749A (ja) * 1991-04-15 1993-07-09 Meiji Seika Kaisha Ltd 環状デプシペプチドおよびその製造法
WO1993019053A1 (fr) * 1992-03-17 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de depsipeptide, production et utilisation
WO1994019334A1 (en) * 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0872481A1 (en) * 1995-06-30 1998-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide derivative, process for production thereof, and novel intermediate therefor
EP0872481A4 (en) * 1995-06-30 2001-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co DEPSIPEPTIDE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREFOR
WO1997009331A1 (en) * 1995-09-07 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Cycloanthelmintic inhibitors
US8841306B2 (en) 2008-11-20 2014-09-23 Panacea Biotec Ltd. Antimicrobials
US8906913B2 (en) 2009-06-26 2014-12-09 Panacea Biotec Limited Azabicyclohexanes

Also Published As

Publication number Publication date
ES2170101T3 (es) 2002-08-01
BR9407711A (pt) 1997-02-12
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DE69430128D1 (en) 2002-04-18
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DE69430128T2 (de) 2002-09-05
EP0718293A1 (en) 1996-06-26
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TW318844B (ja) 1997-11-01
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CA2171088A1 (en) 1995-03-16

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