JPH0688969B2 - メルカプトアシルアミノラクタムエンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

メルカプトアシルアミノラクタムエンドペプチダーゼ阻害剤

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JPH0688969B2
JPH0688969B2 JP3505469A JP50546991A JPH0688969B2 JP H0688969 B2 JPH0688969 B2 JP H0688969B2 JP 3505469 A JP3505469 A JP 3505469A JP 50546991 A JP50546991 A JP 50546991A JP H0688969 B2 JPH0688969 B2 JP H0688969B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、心臓血管障害の治療において有用な、エンド
ペプチダーゼのメルカプトアシルアミノラクタム阻害剤
に関する。
本発明の化合物によって治療することができる心臓血管
症状としては、高血圧症、うっ血性心不全、水腫および
腎不全がある。
ヒトの高血圧症は多数の病因を有する疾患である。これ
らに含まれるものは、ナトリウムおよび容積依存低レニ
ン型高血圧症である。高血圧症の一つの態様を制御する
作用をする薬剤は、他の態様を制御するのに必ずしも有
効ではない。
エンケファリンは、ラットの脳室中に注入された場合に
深い無痛覚を生じることが知られている天然のアヘン剤
受容体アゴニストである。エンケファリンは、エンケフ
ァリナーゼまたはエンドペプチダーゼとして知られてい
る天然に存在する一群の酵素によって失活することが知
られている。
エンドペプチダーゼ阻害剤として知られている様々な化
合物は、鎮痛薬としておよび／または高血圧症の治療に
おいて有用である。例えば、欧州特許出願第38,046号明
細書に、式 （式中、R2は低級アルキルまたはメチルチオメチルであ
り、Phは、場合により置換したフェニルであり、そして
R4およびR5は水素またはアルキルである）を有するエン
ケファリナーゼ阻害剤が開示されている。
米国特許第4,513,009号明細書に、式 （式中R1はアルキル、フェニルまたはチエニルであるこ
とができ、R2は、好ましくは、水素、アルキル、ベンジ
ルまたはベンジルオキシアルキルであり、そしてR4はア
ルキルまたは置換アルキルであることができる） を有するαアミノ酸誘導体が開示されている。その化合
物は、エンケファリナーゼ阻害活性および低血圧活性を
有すると記述されている。米国特許第4,740,499号明細
書に、心房性ペプチドの活性を増大させるチオルファン
（米国特許第4,513,009号明細書の範囲内であるが末端
カルボキシル基を有する化合物）の使用が開示されてい
る。
米国特許第4,801,609号明細書に、式 （式中、R1はアリールまたはヘテロアリールであること
ができ、R2はアルキルチオアルキルまたはアルコキシア
ルキルであることができ、そしてR7およびR8はそれぞれ
置換アルキルであることができるしまたは一緒に環を形
成することができる） を有するメルカプト−アシルアミノ酸が開示されてい
る。
米国特許第4,744,256号明細書に、式 （式中、R2、R3、R7およびR8はアルキル、アリールアル
キルまたはヘテロアリールアルキルであることができ、
またはR7およびR8は環を形成することができ、そしてｎ
は１〜15であることができる） を有する鎮痛性エンケファリナーゼ阻害剤が開示されて
いる。独国特許出願第3,819,539号明細書に、R7およびR
8が環を形成する前記の第256号明細書と同様の範囲のも
のを含む種々の化合物が開示されており；その化合物は
利尿薬、ナトリウム排泄増加薬および血圧降下薬である
と記述されている。
心臓は、血圧、血液容積並びに水、ナトリウムおよびカ
リウムの排泄を調節するのに寄与する、心房性ナトリウ
ム排泄増加因子（ANF）と称される一連のペプチドホル
モンを分泌するということが知られている。ANFは、血
圧を短期間に低下させ且つうっ血性心不全の治療におい
て有用であることが分かった。ピー・ニードルマン（P.
Needleman）ら、「アトリオペプチン：体液、電解質お
よび血圧の恒常性に密接に関係した心臓ホルモン （Atriopeptin:A Cardiac Hormone Intimately Involve
d in Fluid,Electrolyte and Blood-Pressure Homostas
is）」，N.Engl.J.Med.，314,13（1986）828〜834頁お
よびエム・カンティン（M.Cantin）ら、「内分泌腺とし
ての心臓（The Heart as an Endocrine Gland）」，Sci
entific American，254（1986）76〜81頁を参照された
い。
アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤は、若干の種
類の高血圧症を治療するのに有効であることが知られて
いるもう一つの種類の薬剤である。ACE阻害剤は、アン
ギオテンシンＩからのアンギオテンシンIIの生成による
血管抵抗および体液容積の増加によって引き起こされる
血圧の上昇を阻止するのに有用である。ACE阻害剤の論
評については、エム・ワイブラット （M.Wyvratt）ら、「アンギオテンシン変換酵素阻害剤
の設計における最近の開発（Recent Developments in t
he Design of Angiotensizn Converting Enzyme Inhibi
tors）」、Med.Res.Rev.，５，第４号（1985）483〜531
頁を参照されたい。
発明の要約 本発明の新規の化合物は、式 （式中、Ｙは−（CHR5）n（CR3R4）−または−（CR
3R4）pＸ（CR3R4）q−であり、但し、R3、R4およびR5か
ら成る群より選択される２個の置換基は、その置換基が
隣接する炭素原子上に存在する場合、置換基が結合して
いる炭素と一緒にベンゼン環、シクロペンタン環または
シクロヘキサン環を形成することができ； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−または−SO2−であり； Ｑは水素またはR6CO−であり； ｍは、１または２であり； ｎは、１、２、３または４であり； ｐは、１または２であり； ｑは、２または３であり； R1は、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールで
あり； R2は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはヘテロアリール低級アルキルであり； R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール
低級アルキルまたはヘテロアリール低級アルキルであ
り； R5は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘ
テロアリール低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、メルカプトまたは低級アルキルチオであり；そし
て、 R6は、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールで
ある） によって表わされる。
好ましい群の化合物は、Ｙが−（CHR5）n（CR3R4）−で
あり、特に、R3、R4およびR5がそれぞれ水素であり且つ
ｎが２または３である、すなわち、Ｙがプロピレンまた
はブチレンであるものである。もう一つの好ましい群の
化合物は、R1がフェニルまたは低級アルキル置換フェニ
ルであるものである。ｍの好ましい値は１である。Ｑ
は、好ましくは、水素またはアセチルである。R2は、好
ましくは水素である。
式Ｉを有する好ましい化合物のもう一つの群は、Ｑが水
素またはアセチルであり、R1がフェニルまたは低級アル
キル置換フェニルであり、ｍが１であり、そしてR2が水
素であるものであり；特に好ましいのは、Ｙがプロピレ
ンまたはブチレンであるこの群の化合物である。
更に、本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に許容し得る担
体中に含む、高血圧症、うっ血性心不全、水腫、腎不全
または腎毒素症治療剤に関する。
詳細な説明 本明細書中で用いる「アルキル」という用語は、１〜６
個の炭素原子を有する直線状または分枝低級アルキル鎖
を意味し、そして同様に、「アルコキシ」は、１〜６個
の炭素原子を有する低級アルコキシ鎖を意味する。
「アリール」は、フェニル、ナフチルまたは、アルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、フェニル、フェノキシおよびフェニルチオから成る
群より選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニ
ル環若しくはナフチル環を意味する。
「ヘトロアリール」は、５または６個の環員を有し、そ
の１〜２個の環員が、酸素、窒素および硫黄から成る群
より独立して選択され且つ１〜３個の炭素環員が、アリ
ールに対して前記に定義の置換基で置換されていてよい
芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、フラニ
ル、チエニル、ピロリルおよびピリジルである。
式Ｉを有する化合物において、変化しうるＹは、下記の
ようにラクタム環中に結合している。
アリール基およびヘテロアリール基の全部の位置異性
体、例えば、２−ピリジルおよび３−ピリジル、ａ−ナ
フチルおよびｂ−ナフチルが考えられる。
ハロは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード
基を意味する。
式Ｉを有する化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子
を有し、したがって、種々の立体異性体を含む。本発明
は、このような異性体全部を純枠形態でおよびラセミ混
合物を含む混合物でも含む。
式Ｉの化合物は、ANFと組合せて使用することもでき
る。ニードルマン（Needleman）らによって示されたよ
うに、多数のANFがこれまでに単離され、いずれも、シ
ステインジスルフィド橋内に17個のアミノ酸の同一のコ
ア配列を有するが、Ｎ末端の長さは異なる。これらのペ
プチドは、通常のプレプロホルモン（ヒトおよびラット
についてそれぞれ151および152のアミノ酸）のＮ末端の
先端を切断した断片（21〜48のアミノ酸）を表わす。ヒ
ト、ブタおよびウシのカルボキシ末端の28−アミノ酸ペ
プチドは同一であり、ラットおよびマウスの同様のペプ
チドとは異なり、前者は12位にメチオニン基を含むが、
後者はイソロイシンを含む。更に、天然に存在するANF
の種々の合成類似体は、比較し得る生物活性を有するこ
とが分かった。本発明で用いるのに考えられたANFの例
は、αヒトAP21（アトリオペプチンＩ）、αヒトAP28、
αヒトAP23（アトリオペプチンIIまたはAPII）、αヒト
AP24、αヒトAP25、αヒトAP26、αヒトAP33および、Me
t12がIIeである前記のそれぞれの対応するラット配列で
ある。ペプチドの比較については表１を参照されたい。
＊IIeは、ラットペプチドである。
式Ｉの化合物は、ACE阻害剤と組合せて使用することも
できる。
ACE阻害剤の例は、上記に引用したワイブラットらによ
る論文および下記の米国特許明細書、すなわち、いずれ
も参考文献として後述される、米国特許第4,105,776号
明細書、第4,468,519号明細書、第4,555,506号明細書、
第4,374,829号明細書、第4,462,943号明細書、第4,470,
973号明細書、第4,470,972号明細書、第4,350,704号明
細書、第4,256,761号明細書、第4,344,949号明細書、第
4,508,729号明細書、第4,512,924号明細書、第4,410,52
0号明細書および第4,374,847号明細書；並びに下記の外
国特許または公開特許出願に開示されたものである。
1982年10月６日公開の英国特許第2095682号明細書に、
Ｎ−置換−Ｎ−カルボキシアルキルカルボニルアミノカ
ルボキシルアルキルグリシン誘導体が開示されており、
それはアンギオテンシン変換酵素阻害剤であると記述さ
れ且つ式 ［式中、（Ａ）RbおよびR9 bは、OH、１〜6Cアルコキ
シ、２〜6Cアルコニルオキシ、ジ−（１〜6Cアルキル）
アミノ−（１〜6C）アルコキシ、１〜6Cヒドロキシアル
コキシ、アシルアミノ−（１〜6C）アルコキシ、アシル
オキシ−（１〜6C）アルコキシ、アリールオキシ、アリ
ールオキシ−（１〜6C）アルコキシ、NH2、モノ−若し
くはジ−（１〜6Cアルキル）アミノ、ヒドロキシアミノ
またはアリール−（１〜6C）アルキルアミノであり； R1 b〜R5 b、R7 bおよびR8 bは、１〜20Cアルキル、２〜20
アルコニル、２〜20Cアルキニル、アリール、７〜12Cを
有するアリール−（１〜6C）アルキルまたは７〜12Cを
有するヘテロサイクリル−（１〜6C）アルキルであり； R6 bは、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分的
に飽和したシクロアルキル若しくはポリシクロアルキ
ル、２〜20Cを有するシクロアルキル−（１〜6C）アル
キル、６〜10Cアリール、アリール−（１〜6C）アルキ
ル、アリール−（２〜6C）アルケニルまたはアリール−
（２〜6C）アルキニルであり；または R2 bおよびR3 bが、それらが結合しているＣ原子およびＮ
原子と一緒にまたはR3 bおよびR5 bが、それらが結合して
いるＮ原子およびＣ原子と一緒に、３〜５若しくは２〜
4CおよびＳ原子を有するＮ−ヘテロ環を形成し； アルキル、アルコニルおよびアルキニルはいずれも、場
合により、OH、１〜6Cアルコキシ、チオ（原文どお
り）、１〜6Cアルキルチオ、NH2、モノ−若しくはジ−
（１〜6Cアルキル）アミノ、ハロゲンまたはNO2で置換
され；「シクロアルキル」基（ポリおよび部分的不飽和
を含む）はいずれも、場合により、ハロゲン、１〜6Cヒ
ドロキシアルキル、１〜6Cアルコキシ、アミノ−（１〜
6Cアルキル）アミノ、ジ−（１〜6Cアルキル）アミノ、
SH、１〜6Cアルキルチオ、NO2またはCF3で置換され；そ
して アリール基は、場合により、OH、１〜6Cアルコキシ、NH
2、モノ−若しくはジ−（１〜6Cアルキル）アミノ、S
H、１〜6Cアルキルチオ、１〜6Cヒドロキシアルキル、
１〜6Cアミノアルキル、１〜6Cチオアルキル、NO2、ハ
ロゲン、CF3、OCH2Ｏ、ウレイドまたはグアニジノで置
換されているか；或いは、 （Ｂ）RbおよびR9 bは、Ｈまたは１〜6Cアルコキシであ
り；R1 bおよびR2 bは、Ｈ、１〜6Cアルキル、７〜12Cを
有するアリール−（１〜6C）アルキルまたは６〜12Cを
有するヘテロサイクリル−（１〜6C）アルキルであり； R3 b〜R5 b、R7 bおよびR8 bは、Ｈまたは１〜6Cアルキルで
あり；R6 bは、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、
部分的に飽和したシクロアルキル若しくはポリシクロア
ルキル、３〜20Cを有するシクロアルキル−（１〜6C）
アルキル、アリールまたはアリール−（１〜6C）アルキ
ルであり；そして アリールは６〜1Cを有し、場合により、１〜6Cアルキ
ル、２〜6Cアルコニル、２〜6Cアルキニル、OH、１〜6C
アルコキシ、NH2、モノ−若しくはジ−（１〜6Cアルキ
ル）アミノ、SH、１〜6Cアルキルチオ、１〜6Cヒドロキ
シアルキル、１〜6Cアミノアルキル、１〜6Cチオアルキ
ル、NO2、ハロゲン、CF3、OCH2Ｏ、ウレイドまたはグア
ニジノで置換されている］ を有する。
1982年５月５日公開の欧州特許出願第0050800号明細書
に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であると記述され
且つ式 （式中、RcおよびR6cは同じであるかまたは異なるもの
であり、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコニル
オキシ、ジ−低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシ
ルアミノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキ
シ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ヒ
ドロキシアミノ、アリール低級アルキルアミノまたは置
換アリールオキシ若しくは置換アリール低級アルコキシ
であり、且つ、その置換基はメチル、ハロまたはメトキ
シであり； R1cは、水素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル、
置換低級アルキルであり、但し、その置換基は、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリール
オキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
アミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、置換アリール
アミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級
アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カル
ボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボキシル、
アリール、置換アリール、アラルキルオキシ、置換アラ
ルキルオキシ、アラルキルチオまたは置換アラルキルチ
オであり、前記の置換したアリールオキシ基、ヘテロア
リールオキシ基、アリールアミノ基、アリールチオ基、
アリール基、アラルキルオキシ基、アラルキルチオ基の
アリール部分またはヘテロアリール部分は、ハロ、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミ
ノメチル、カルボキシル、シアノまたはスルファモイル
から選択される基で置換され； R2cおよびR7cは同じであるかまたは異なるものであり、
水素または低級アルキルであり； R3cは、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、
アミノエチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニ
ル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシルアミ
ノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ジメチルアミノ
低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル
低級アルキル、インドリル低級アルキルまたは低級アル
キルチオ低級アルキルであり； R4cおよびR5cは同じであるかまたは異なるものであり、
水素、低級アルキルまたはZcであるかまたはR4cおよびR
5cが一緒になって、Qc、Uc、Vc、Yc、DcまたはEcで表わ
される基を形成し、但し、 Zcは、 であり、式中、X1cおよびX2cは互いに独立して、Ｏ、Ｓ
またはCH2であり、 R8cおよびR9cは互いに独立して、低級アルキル、低級ア
ルコニル、低級アルキニル、３〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは−
（CH2）n cArcであり、但し、ncは０、１、２または３で
あり且つArcは非置換であるかまたは置換したフェニ
ル、フリル、チエニルまたはピリジルであり、前記の置
換したフェニル基、フリル基、チエニル基またはピリジ
ル基は、C1〜C4アルキル、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、ハロ、CF3およびヒドロキシから独立して選択
される少なくとも１個の基で置換されているかまたは、
R8cおよびR9cが一緒になって橋Wcを形成し、そのWcは、
X1cおよびX2cの少なくとも一方がメチレンである場合、
単結合またはメチレン橋若しくは置換メチレン橋であ
り、またはWcは２個若しくは３個の炭素原子を有するア
ルキレン橋または置換アルキレン橋であり、前記の置換
メチレン橋または前記の置換アルキレン橋は、低級アル
キル基、アリール基およびアリール低級アルキル基から
選択される１個または２個の置換基を有し、そしてpcは
０、１または２であり；但し、R4cおよびR5cの少なくと
も一方がZcであることを条件とし、R4cがZcであり且つP
cが０である場合、X1cおよびX2cは双方ともメチレンで
なければならないことを条件とし、そしてX1cおよびX2c
が双方ともメチレンである場合、R8cおよびR9cはアルキ
レン橋Wcを形成しなければならないことを条件とし； Qcは、 であり、式中、R8c、R9c、X1cおよびX2cは前記に定義の
通りであり、pcは０、１または２であり、qcは０、１ま
たは２であり、但し、pcおよびqcの合計は１、２または
３でなければならないことを条件とし、pcが０である場
合、X1cおよびX2cはメチレンでなければならないことを
条件とし、そしてX1cおよびX2cがメチレンである場合、
R8cおよびR9cが一緒になって橋Wcを形成することを条件
とし、Wcは前記に定義の通りであり； Vcは、 であり、式中、R8c、R9c、X1cおよびX2cは前記に定義の
通りであり、pcは０、１または２であり、そしてqcは
０、１または２であり、但し、pcおよびqcの合計は１、
２または３であることを条件とし、X1cおよびX2cがCH2
である場合、R8cおよびR9cが一緒になって橋Wcを形成す
ることを条件とし、Wcは前記に定義の通りであり； Ucは、 であり、式中、Wcは（X1cおよびX2cが酸素または硫黄で
ある場合、Wcがメチレン橋であってもよいことを除き）
前記に定義の通りであり、X1cおよびX2cは前記に定義の
通りであり、pcは０、１または２であり、そしてqcは
０、１または２であり、但し、pcおよびqcの合計は１ま
たは２であることを条件とし、そしてpcが０である場
合、X1cはCH2でなければならないことを条件とし； Ycは、 であり、式中、Gcは、酸素、硫黄またはCH2であり、ac
は２、３または４であり、そしてbcは１、２、３、４ま
たは５であり、但し、acおよびbcの合計は５、６または
７であることを条件とし、または GcはCH2であり、acは０、１、２または３であり、bcは
０、１、２または３であり、但し、acおよびbcの合計は
１、２または３であることを条件とし、R1Cがアラルキ
ルチオまたはアラルキルオキシで置換された低級アルキ
ルである場合にのみ、acおよびbcの合計が１、２または
３であることができることを条件とし； Dcは、 であり、式中、FcはＯまたはＳであり、jcは０、１また
は２であり、そしてkcは０、１または２であり、但し、
jcおよびkcの合計は１、２または３でなければならない
ことを条件とし、mcは１、２または３であり且つtcは
１、２または３であり、但し、mcおよびtcの合計は２、
３または４でなければならないことを条件とし； Ecは、 であり、式中、LcはＯまたはＳであり、ucは０、１また
は２であり、そしてvcは０、１または２であり、但し、
ucおよびvcの合計は１または２でなければならないこと
を条件とし、hcは１または２であり且つscは１または２
であり、但し、hcおよびscの合計は２または３でなけれ
ばならないことを条件とする） を有するカルボキシアルキルジペプチド誘導体またはそ
れらの薬学的に許容し得る塩を開示されている。
1983年５月25日公開の欧州特許出願第0079522号明細書
に、アンギオテンシン変換酵素阻害剤であると記述され
且つ式 ［式中、RdおよびR2dは、独立して、水素；低級アルキ
ル；アラルキル；またはアリールであり； R1dは、水素；分枝状または直鎖のC1〜12アルキルおよ
びアルコニル；C3〜C9シクロアルキルおよびベンゾ縮合
アルキル；置換低級アルキル（但し、その置換基はハ
ロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、ア
ミノ、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ、アシル
アミノ、アリールアミノ、グアニジノ、メルカプト、低
級アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキ
サミドまたは低級アルコキシカルボニルである）；アリ
ール；置換アリール（但し、その置換基は低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロである）；アル低級アル
キル；アル低級アルケニル；ヘテロアル低級アルキル；
ヘテロアル低級アルケニル；置換アル低級アルキル、置
換アル低級アルケニル、置換ヘテロアル低級アルキルま
たは置換ヘテロアル低級アルケニル（但し、そのアリー
ル置換基およびヘテロアリール置換基は、ハロ、ジハ
ロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、モノ−若しく
はジ−低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハロ低級ア
ルキル、ニトロ、シアノまたはスルホンアミドであり、
アル低級アルキルの低級アルキル部分はアミノ、アシル
アミノまたはヒドロキシルで置換されていてよい）であ
り； であり、但し、XdおよびYdは一緒になって、−CH2−CH2
−； R4dは、水素；低級アルキル；アリール；置換アリール
であり； R5dは、水素；低級アルキル；アリールまたは置換アリ
ールであり； ndは、１〜３であり； Wdは、不在； Zdは、−（CH2）m dであり、但し、mdは０〜２であり、
そしてmdは０でなくてよいし且つ同時にWdは不在でなく
てよいことを条件とし；そして R6dは、水素；低級アルキル；ハロ；またはOR4dであ
り； R2dは、−（CH2）r d−Bd−（CH2）s d−NR7dR15dであ
り、但し、r dおよびsdは独立して０〜３であり； Bdは、不在；−Ｏ−；−Ｓ−；または−NR8dであり、但
し、 R8dは、水素；低級アルキル；アルカノイル；またはア
ロイルであり；そして R7dは、 であり、但し、 R9dは、低級アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロ
アリール；またはヘテロアル低級アルキルおよび、ヒド
ロキシ、低級アルコキシまたはハロ置換されたこれらの
基；カルボキシル；カルボキサミド；ニトロメテニルで
あり； R10dは、水素；低級アルキル；アリール；またはアミジ
ノであり； R11dは、水素；低級アルキル；シアノ；アミジノ；アリ
ール；アロイル；低級アルカノイル； ―NO２； −SO2NH2；またはSO2R13dであり； R12dは、水素；低級アルキル；ハロ；アラルキル；アミ
ノ；シアノ；モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ；
またはOR4dであり； R13dは、水素；低級アルキル；またはアリールであり； R15dは、水素；低級アルキル；アラルキル；またはアリ
ールであり； は、５個または６個の原子を有する塩基性へテロ環また
はそれらのベンゾ縮合類似体を含み、場合により、１〜
３個のＮ原子、酸素基、硫黄基、基Ｓ＝ＯまたはSO2を
含み、場合により、それらはアミノ基、低級アルキルア
ミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基
またはアラルキル基で置換されており； R3dは、C3〜8シクロアルキルおよびベンゾ縮合C3〜8シ
クロアルキル；ペルヒドロベンゾ縮合C3〜8シクロアル
キル；アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換
ヘテロアリールであり； R14dは、水素または低級アルキルである］ を有するＮ−カルボキシメチル（アミジノ）リシルプロ
リン化合物および薬学的に許容し得るそれらの塩が開示
されている。
1983年５月18日公開の欧州特許第79022号明細書に、Ｎ
−アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導
体が開示されており、それは式 を有し、環の１位および５位の水素原子は互いにシスで
あり、３−カルボキシ基は末端配向を有し； R1eは、Ｈ、アリル、ビニルまたは、場合により保護さ
れた天然に存在するａ−アミノ酸の側鎖であり； R2eは、Ｈ、１〜6Cアルキル、２〜6Cアルコニルまたは
アリール（１〜4Cアルキル）であり； Yeは、Ｈ若しくはOHであり且つZeはＨであるかまたはYe
およびZeが一緒に酸素であり； Xeは、１〜6Cアルキル、２〜6Cアルコニル、５〜9Cシク
ロアルキル、（場合により、１〜３個の１〜4Cアルキル
若しくはアルコキシ、OH、ハロ、ニトロ、（場合によ
り、１個または２個の１〜4Cアルキルで置換された）ア
ミノまたはメチレンジオキシで置換された）６〜12Cア
リールまたはインドール−３−イルである。
1982年３月10日公開の欧州特許第46953号明細書に、ア
ンギオテンシン変換酵素阻害剤であり且つ式 （式中、nfは、０または１であり； は、ベンゼン環またはシクロヘキサン環であり； R1 fおよびR2 fはそれぞれ、１〜6Cアルキル、２〜6Cアル
コニル、５〜7Cシクロアルキル、５〜7Cシクロアルケニ
ル、７〜12Cシクロアルキルアルキル、場合により部分
的に水素化した６〜10Cアリール、７〜14Cアラルキルま
たは、１個若しくは２個のＳ若しくはＯおよび／または
１〜４個のＮ原子を有する５〜７員環単環式または８〜
10員環二環式のヘテロサイクリルであり；基R1 fおよび
基R2 fはいずれも、場合により置換され； R3 fは、Ｈ、１〜6Cアルキル、２〜6Cアルコニルまたは
７〜14Cアラルキル）を有するＮ−アミノアシル−イン
ドリンカルボン酸およびテトラヒドロイソキノリンカル
ボン酸が開示されている。
下記の表IIに、本発明の組合せで用いるのに好ましいAC
E阻害剤を記載する。
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、例え
ば、下記に記載した方法によって製造することができ
る。下記に記載した縮合に関与しない反応性基、例え
ば、メルカプト等は、カップリング反応の前にペプチド
化学の標準法によって保護され、引き続き脱保護され
て、所望の生成物を得ることができる。操作についての
下記の説明の式において、Ｑ、R1、R2、Ｙおよびｍは、
式Ｉに対して前記に定義した通りであり、適当なところ
に適当な保護を含む。
式IIを有する酸を、式IIIを有するアミノラクタムと縮
合させることができる。
この反応はペプチド化学から周知である。反応は、縮合
剤、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチル−カルボジイミド塩酸塩（DEC）、ジシクロヘキ
シル−カルボジイミド（DCC）、アジ化ジフェニルホス
ホリル（DPPA）またはN,N−ジスクシンイミジルカーボ
ネート存在下において不活性溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド中で行うことができる。前述したように、反応
性基は、カップリング反応が生じる前に保護されるが、
化合物IIのカルボキシ基は、活性エステル、例えば、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールから誘導されるもの、
その混合無水物（クロロカルボン酸エステルから誘導さ
れる）またはそのアジ化物の仲介によって活性化される
ことができる。
或いは、式IIを有するプロピオン酸を塩化チオニルと反
応させて対応する塩化プロピオニルを製造することがで
きるし、次に、それをアセトニトリルなどの不活性溶媒
中においてトリエチルアミンなどの塩基の存在下で式II
Iを有するアミノラクタムと反応させて式Ｉを有する化
合物を得ることができる。
前記の処理によって得られた式Ｉを有する化合物は、当
業者に既知の方法によって式Ｉを有するもう一つの化合
物に変換することができるということは明らかであり、
例えば、Ｑがアセチルである化合物を、水酸化ナトリウ
ムで処理した後、HClで酸性にすることによって脱保護
して、Ｑが水素である化合物を得ることができる。
式IIおよび式IIIを有する出発化合物は既知の化合物で
ありおよび／または既知の方法によって製造することが
できる。例えば、式IIIを有するラクタムの製造につい
ては、J.Chem.Soc.Dalton Trans.,1987,1127頁を参照さ
れたい。
本出願人は、本発明の新規の化合物が、心臓血管障害、
例えばうっ血性心不全、水腫、腎不全および様々な種類
の高血圧症、特に、容積膨張高血圧症を治療するのに有
効であることを発見した。これらの新規の化合物は、内
因性ANFの抗高血圧作用およびナトリウム排泄増加作用
の大きさおよび持続期間の双方を増大させる。メルカプ
トアシルアミノラクタムおよびACE阻害剤の組合せの投
与により、メルカプトアシルアミノラクタムかまたはAC
E阻害剤単独によるよりも大きい抗高血圧作用および抗
うっ血性心不全作用が与えられる。したがって、式Ｉを
有するメルカプトアシルアミノラクタムおよび内因性AN
FまたはACE阻害剤の組合せの投与は、高血圧症またはう
っ血性心不全を治療するのに特に有用である。
薬剤または薬剤の組合せは、例えば、経口または非経口
投与用の薬学的に許容し得る担体中で投与されるのが好
ましい。薬剤の組合せは、単一の組成物で一緒に投与し
てよいしまたは組合せ療法の成分を別個に投与してもよ
い。成分を別個に投与する場合、任意の好都合な剤形の
組合せ、例えば、経口用メルカプトアシルアミノラクタ
ム／経口用ANF、経口用メルカプトアシルアミノラクタ
ム／非経口用ACE阻害剤、非経口用メルカプトアシルア
ミノラクタム／経口用ANF、経口用メルカプトアシルア
ミノラクタム／非経口用ACE阻害剤を用いることができ
る。
メルカプトアシルアミノラクタムおよびANFの組合せの
成分を別個に投与する場合、メルカプトアシルアミノラ
クタムを最初に投与するのが好適である。
本発明は、更に、高血圧症、うっ血性心不全、水腫また
は腎不全を治療するのに用いるためのメルカプトアシル
アミノラクタムを含む薬剤組成物に関する。
メルカプトアシルアミノラクタムの抗高血圧作用は、下
記の方法によって決定された。
体重100〜150gの雄のスプラーク・ドーリー（Spraque D
awley）ラットをエーテルで麻酔し、右の腎臓を除去し
た。DOCアセテート含有ペレット（酢酸デオキシコルチ
コステロン、DOCA、25mg/ペレット）３個を皮下に植え
込んだ。手術から回復した被験動物を普通のラット用食
物で飼育し且つ水道水の代わりに１％NaClおよび0.2％K
Clの液体を17〜30日間自由に摂取させた。この方法は、
結果として血圧の持続した上昇を引き起こし、ラットに
おいてDOCA塩高血圧症を発症させるのに用いられてきた
公表された方法［例えば、ブロック（Brock）ら、198
2］を僅かに改良した方法である。
実験当日に、被験動物を再度エーテルで麻酔し、その尾
動脈に血圧測定用のカニューレを挿入した。尾動脈カニ
ューレの開存性は、水中デキストロースを0.2ml/時の速
度で連続注入することによって維持された。被験動物を
拘束ケージに入れ、そこで意識を回復させた。血圧は、
ベックマン（Beckman）オシログラフ記録計に接続した
スタッタム（Statham）圧力変換器を用いて尾動脈カテ
ーテルから測定された。更に、心臓血管監視装置［ブク
スコ・エレクトロニクス・インコーポレーテッド（Buxc
o Electronics,Inc.）］およびディジタル型計算機を用
いて平均血圧を計算した。
最低1.5時間の平衡時間後に、被験動物に、賦形剤（メ
チルセルロース、以下MC）またはメルカプトアシルアミ
ノラクタムを皮下投与し（1ml/kg）、そして血圧をその
後４時間監視した。
同様の方法を用いて、ACE阻害剤との組合せでのメルカ
プトアシルアミノラクタムの作用を決定することができ
る。
ANFとの組合せでのメルカプトアシルアミノラクタムの
抗高血圧作用は、下記の方法によって決定することがで
きる。
雄の自発的高血圧症ラット（SHR）、16〜18週令、270〜
350gをエーテルで麻酔し、その腹部大動脈に、尾動脈を
介してカニューレを挿入する。次に、被験動物を固定装
置に入れて麻酔から回復させ（10分間未満内）、実験の
間中入れたままにする。圧力変換器［グールド（Goul
d）P23系］を介して、アナログ血圧シグナルをベックマ
ン612記録計で記録する。ブスクコディジタル型計算機
を用いて平均動脈圧を得る。動脈用カニューレの開存性
は、５％デキストロースを0.2ml/時で連続注入すること
で維持される。被験動物は90分間の平衡時間におかれ
る。被験動物は、最初に、ANF、例えばアトリオペプチ
ンII（APII）またはAP28を30μg/kg静脈内に用いて試験
投与され、そして60分間の最後に、薬物賦形剤またはメ
ルカプトアシルアミノラクタムを皮下に処置される。第
二のANF試験投与を15分後に投与し、そして血圧を90分
間監視する。
単独および組合せでのメルカプトアシルアミノラクタム
およびACE阻害剤のSHRでの抗高血圧作用は、下記のよう
に決定することができる。
被験動物は、前記に記載したように血圧測定用に調製す
る。安定化後、被験動物に、試験薬剤またはプラシーボ
を皮下にまたは経口によって投与し、そして血圧をその
後４時間監視する。
構造式Ｉを有する化合物は、更に、エンケファリナーゼ
と称される酵素の活性を阻害することが分かった。化合
物は、ラットおよびヒト双方の線条体から誘導されるエ
ンケファリナーゼＡの阻害に特に有用である。当業者に
周知のエンケファリナーゼＡ阻害についての試験方法を
用いるインビトロ試験において、構造式Ｉを有する選択
された化合物は前述の酵素の活性を阻害することが分か
った。
免疫抑制シクロスポリンに関係した腎毒素症の治療にお
いて心房性ナトリウム排泄増加性ペプチドを用いること
は、カパッソ（Capasso）ら、American Journal of Hyp
ertension，3,3（1990）,204〜210頁に報告された。本
発明の化合物は内因性ANFを増大させるので、それらを
単独で用いて腎毒素症を治療することができるしまたは
それらを内因性ANFと組合せて投与することができる。
種々の薬剤形態は、好ましくは経口または非経口投与用
に適当であるが、機械的送出システム、例えば、経皮性
剤形も考えられる。
高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎不全の本発明
の化合物または組合せの日用量は下記の通りであり、す
なわち、メルカプトアシルアミノラクタム単独での典型
的な投薬量は、一日当り１〜100mg/kg（哺乳動物体重）
であり、１回または分割量で投与され；メルカプトアシ
ルアミノラクタムおよびANFの組合せでの典型的な投薬
量は、１回または分割量で一日当りメルカプトアシルア
ミノラクタム１〜100mg/kg（哺乳動物体重）に、１回ま
たは分割量で一日当りANF0.001〜0.1mg/kg（哺乳動物体
重）を加え；そしてメルカプトアシルアミノラクタムお
よびACE阻害剤の組合せでの典型的投薬量は、１回また
は分割量で一日当りメルカプトアシルアミノラクタム１
〜100mg/kg（哺乳動物体重）に、１回または分割量で一
日当りANF0.001〜0.1mg/kg（哺乳動物体重）を加え；そ
してメルカプトアシルアミノラクタムおよびACE阻害剤
の組合せでの典型的投薬量は、１回または分割量で一日
当りメルカプトアシルアミノラクタム１〜100mg/kg（哺
乳動物体重）に、１回または分割量で一日当りACE阻害
剤0.1〜30mg/kg（哺乳動物体重）を加える。投与される
任意の成分または組合せの正確な用量は担当の臨床医に
よって決定され、投与される化合物の効力、患者の年
齢、体重、症状および反応に依存する。
一般的には、高血圧症、うっ血性心不全、水腫または腎
不全を有するヒトを治療する場合、本発明の化合物また
は組合せを下記のような投与量範囲で患者に対して投与
することができ、すなわち、メルカプトアシルアミノラ
クタム単独での治療に対しては、一日に１〜４回与えら
れる投与量約10〜約500mgで、全日用量約10〜2000mg/日
が与えられ；メルカプトアシルアミノラクタムおよびAN
Fが組合せでは、投与量当りメルカプトアシルアミノラ
クタム約10〜約500mgが一日に１〜４回与えられ且つANF
約0.001〜約1mgが一日に１〜６回与えられ（全日用量範
囲はそれぞれ、10〜2000mg/日および0.001〜6mg/日）；
そしてメルカプトアシルアミノラクタムおよびACE阻害
剤の組合せでは、投与量当りメルカプトアシルアミノラ
クタム約10〜約500mgが一日に１〜４回与えられ且つACE
阻害剤約５〜約50mgが一日に１〜３回与えられる（全日
用量範囲はそれぞれ、10〜2000mg/日および５〜150mg/
日）。組合せの成分を別個に投与する場合、一日に与え
られる各成分の投与回数は必ずしも同じである必要はな
く、例えば、一つの成分の活性持続期間が一層大きい場
合は、したがってあまり頻繁に投与する必要はない。
鎮痛作用を生じるためには、本発明の化合物を、約１〜
約100mg/kgの投与量範囲で投与する。投薬は３〜８時間
間隔で投与しなければならない。しかしながら、投薬の
量および頻度は、痛みの苛酷さ、患者の一般的な身体的
症状、患者の年齢および体重並びに熟練した臨床医によ
って認められる他の因子などの因子に依存する。
免疫抑制療法に関係した水腫、腎不全または腎毒素症の
治療に対して、本発明の化合物の投薬量範囲は、本発明
のメルカプトアシルアミノラクタムを単独でまたはANF
と組合せて用いることによる高血圧症の治療の場合と同
一である。
典型的な経口用製剤としては、錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤および懸濁剤がある。典型的な注
射用製剤としては、水剤および懸濁剤がある。
前記に記載した製剤で用いるための典型的な許容し得る
薬剤担体は、糖、例えば、ラクトース、スクロース、マ
ンニトールおよびソルビトール；デンプン、例えば、コ
ーンスターチ、タピオカデンプンおよび馬鈴薯デンプ
ン；セルロースおよび誘導体、例えば、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチ
ルセルロース；リン酸カルシウム、例えば、リン酸二カ
ルシウムおよび酸三カルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸
カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコ
ール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアレート；
例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸
カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えば、落花生
油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびコーン油；非イ
オン性、陽イオン性および陰イオン性の界面活性剤；エ
チレングリコールポリマー；β−シクロデキストリン；
脂肪アルコール及び加水分解セリアル加工穀物固体；並
びに他の無毒性の相溶性賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝
剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、着香剤および薬物製
剤に一般的に用いられる類似のものによって例示され
る。
本発明化合物はキットの一部として提供することもでき
る。すなわち、２種類のキットが考えられ、それぞれ、
二つの別個の単位、すなわち、一つのキットにメルカプ
トアシルアミノラクタム薬剤組成物およびANF薬剤組成
物、そして第二のキットにメルカプトアシルアミノラク
タム薬剤組成物およびACE阻害剤薬剤組成物を組合せ
る。キット形態は、別個の成分の異なる剤形（例えば、
経口用および非経口用）で投与しなければならない場合
または異なる投薬間隔で投与する場合に特に好都合であ
る。
以下は、式Ｉを有する化合物を製造する方法の例であ
る。
実施例１ ３（Ｓ）−［２−アセチルチオメチル−３−フェニルプ
ロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタム ３（Ｓ）−アミノ−ε−カプロラクタム（1.00g、7.8ミ
リモル）およびトリエチルアミン（0.87g、8.6ミリモ
ル）をアセトニトリル（40ml）およびH2Ｏ（20ml）中で
混合する。塩化２−アセチルチオメチル−３−フェニル
プロピオニルを滴加する。30分後に、1.0N−HCl（13m
l）を加え、酢酸エチル（EtOAc）で抽出し、乾燥させ、
そして濃縮する。３％MeOH/CH2Cl2で溶離するシリカ上
でのクロマトグラフィーを行って、標題化合物として得
る。MS:M＋１＝349。
実施例２ ３（Ｓ）−［２−アセチルチオメチル−３−（２−メチ
ルフェニル）プロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタ
ム ３（Ｓ）−アミノ−ε−カプロラクタム（0.28g、2.2ミ
リモル）、２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−
メチルフェニル）プロピオン酸（0.50g、2.0ミリモル）
およびヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）（0.33
g、2.2ミリモル）をDMF（10ml）中で混合する。１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（DEC）（0.42g、2.2ミリモル）を加え
る。18時間攪拌し、EtOAcおよびH2Ｏ間に分配し、乾燥
させ、そして濃縮する。ジエチルエーテル（Et2O）で溶
離するシリカ上でのクロマトグラフィーを行って、標題
化合物をで泡、 ▲［ａ］26 D▼＝−31.3°（EtOH）として得る。
実施例３ ３（Ｓ）−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−
メチルフェニル）プロピオニル］アミノ−ε−カプロラ
クタム 実施例２のチオエステル（0.17g、0.46ミリモル）のMeO
H（10ml）中溶液に対して、1.0N−NaOHを1.4ml加える。
１時間攪拌し、真空中で濃縮し、そして1.0N−HClを1.4
ml加える。EtOAcで抽出し、乾燥させ、そして濃縮し
て、標題化合物を固体、m.p.98〜103℃として得る。
実施例４ ３（Ｓ）−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２
−メチルフェニル）プロピオニル］アミノ−ε−バレロ
ラクタムJ.Chem.Soc.Dalton Trans. ,1987,1127頁の方法にしたが
って、３（Ｓ）−アミノ−δ−バレロラクタム塩酸塩を
製造する。このラクタム（0.29g、2.0ミリモル）、２
（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２−メチルフェニ
ル）プロピオン酸（0.50g、2.0ミリモル）、トリエチル
アミン（0.03g、3.0ミリモル）およびHOBT（0.30g、2.0
ミリモル）をDMF（20ml）中で混合する。DEC（0.38g、
2.0ミリモル）を加える。18時間攪拌し、EtOAcおよびH2
Ｏ間に分配し、乾燥させ、そして濃縮する。３％MeOH/C
H2Cl2で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーを行
って、標題化合物を泡、▲［ａ］26 D▼＝−28.6°（EtO
H）として得る。
実施例５ ３（Ｓ）−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−
メチルフェニル）プロピオニル］アミノ−δ−パレロラ
クタム 実施例４のチオエステル（0.30g、0.86ミリモル）のMeO
H（9ml）中溶液に対して、1.0N−NaOHを3.0ml加える。
４時間攪拌し、真空中で濃縮し、そして1.0N−HClを3.0
ml加える。EtOAcで抽出し、乾燥させ、そして濃縮し
て、標題化合物を泡、▲［ａ］26 D▼＝＋46.8°（EtO
H）として得る。
前記に記載した試験方法を用いて、実施例１〜５の化合
物は、DOCA塩モデルおよびANF相乗作用法において血圧
（ΔBP）の降下を生じることが分かった。
下記の配合物は、本発明の組成物の若干の剤形を例示す
る。それぞれにおいて、「活性化合物」という用語は、
式Ｉを有する化合物、好ましくは、３（Ｓ）−［２（ア
セチルチオメチル）−３−フェニルプロピオニル］アミ
ノ−ε−カプロラクタムのことである。しかしながら、
この化合物は、式Ｉを有する他の化合物の同等の有効量
で置き換えることができる。
薬物剤形例 実施例Ａ 製造方法 品目番号１および２を適当なミキサー中で10〜15分間混
合する。その混合物を品目番号３と一緒に造粒する。湿
った顆粒を、必要ならば荒目スクリーン（例えば、1/
4″、0.63cm）を介して微粒砕する。湿った顆粒を乾燥
させる。乾燥した顆粒を、必要ならば篩分けし、品目番
号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５
を加え且つ１〜３分間混合する。混合物を適当な錠剤成
形機で適当な寸法および重量に圧縮する。
実施例Ｂ 製造方法 品目番号１、２および３を適当なブレンダー中で10〜15
分間混合する。品目番号４を加え且つ１〜３分間混合す
る。混合物を、適当なカプセル封入機で適当な二部分硬
質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ 非経口用製剤 成分 mg/バイアル mg/バイアル 活性化合物滅菌粉末 100 500 再構成するために、注射用滅菌水または注射用静菌水を
加える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/64 8314−4Ｃ 45/06 ＡＣＶ 8415−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、Ｙは−（CHR5）n（CR3R4）−または（CR3R4）p
    Ｘ（CR3R4）q−であり、但し、R3、R4およびR5から成る
    群より選択される２個の置換基は、その置換基が隣接す
    る炭素原子上に存在する場合、置換基が結合している炭
    素と一緒にベンゼン環、シクロペンタン環またはシクロ
    ヘキサン環を形成することができ； Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−SO−または−SO2−であり； Ｑは水素またはR6CO−であり； ｍは、１または２であり； ｎは、１、２、３または４であり； ｐは、１または２であり； ｑは、２または３であり； R1は、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールで
    あり； R2は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、
    低級アルコキシ低級アルキル、アリール低級アルキルま
    たはヘテロアリール低級アルキルであり； R3およびR4は独立して、水素、低級アルキル、アリール
    低級アルキルまたはヘテロアリール低級アルキルであ
    り； R5は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、ヘ
    テロアリール低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、メルカプトまたは低級アルキルチオであり；そし
    て、 R6は、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールで
    ある） によって表わされる化合物。
  2. 【請求項２】３（Ｓ）−［２−アセチルチオメチル−３
    −フェニルプロピオニル］アミノ−ε−カプロラクタ
    ム； ３（Ｓ）−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２
    −メチルフェニル）プロピオニル］アミノ−ε−カプロ
    ラクタム； ３（Ｓ）−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−
    メチルフェニル）プロピオニル］アミノ−ε−カプロラ
    クタム； ３（Ｓ）−［２（Ｓ）−アセチルチオメチル−３−（２
    −メチルフェニル）プロピオニル］アミノ−δ−バレロ
    ラクタム；および ３（Ｓ）−［２（Ｓ）−メルカプトメチル−３−（２−
    メチルフェニル）プロピオニル］アミノ−δ−バレロラ
    クタム からなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的
    に許容し得る担体中に含む、高血圧症、うっ血性心不
    全、水腫、腎不全または腎毒素症治療剤。
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