Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych nitropirolu o charakterze antagonistów receptorów histaminowych Hj.Liczne fizjologicznie czynne substancje przejawia¬ ja czynnosc biologiczna przez oddzialywanie na spe¬ cyficzne twory komórkowe, zwane receptorami. Su¬ bstancja taka jest równiez histamina, która wy¬ kazuje róznego rodzaju czynnosci biologiczne.Czynnosci inhibitowane lekami „przeciwhistami- nowymi", których typowymi przedstawicielami sa Mepyramine, Diphenylhydramine i Chlorophenira- mine, polegaja na oddzialywaniu na receptory his- taminowe Hi. Innego rodzaju czynnosci biologiczne histaminy nie sa inhibitowane lekami „przeciw- histaminowymi". Czynnosci histaminy typu inhibi- towanego przez Burimamide polegaja na oddzialy¬ waniu na receptory zwane receptorami histamino- ivymi H, (receptorami histaminowymi H, nazywa sie te receptory histaminowe, które nie sa bloko¬ wane przez Mepyramine, lecz sa blokowane przez Burimamide). Zwiazki blokujace receptory hista¬ minowe H, sa nazywane antagonistami receptorów histaminowych Ht.Blokada receptorów histaminowych H2 jest poza¬ dana dla inhibitowania tych czynnosci biologicz¬ nych histaminy, które nie sa inhibitowane zwia¬ zkami „przeciwhistaminowymi". Zwiazki o chara¬ kterze antagonistów receptorów histaminowych Hj sa uzyteczne np. jako inhibitory wydzielania kwa- jsu zoladkowego, jako czynniki przeciwzapalne i ja- 2 ko czynniki oddzialujace na uklad sercowonaczy- niowy, np. jako inhibitory oddzialywania histaminy na cisnienie krwi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 5 zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Het ozna¬ cza rodnik 2- lub 4-imidazolilowy lub 2-pirydylowy ewentualnie podstawiony grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub atomem chlorowca albo rodnik furanylowy podstawiony grupa o wzorze io RiR*N-CH,-, w którym R1 i Rf sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenylo- wa lub benzylowa, polegajacy na tym, ze zwiazek 15 o wzorze Het -CHtS(CHt)j NH, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R* ma wyzej podane znaczenie, R* oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe o wzorze QSO- lub QSO,-, w któ¬ rym Q oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach we- so gla. # Jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie korzystnie 2-metylosulfinyIo-3-nitropirol, 2-metylosulfinylo-3- -nitro-4-metylopirol, 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-fe- nylopirol lub 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-n-butylo- 23 pirol.Jedna z grup CH2 korzystnie jest przylaczona do atomu wegla przyleglego w rodniku heterocykli¬ cznym Het do atomu azotu. Korzystnym podsta¬ wnikiem Het jest rodnik 2- lub 4-imidazolilowy, ao ewentualnie podstawiony grupa alkilowa (zwlasz- 115380115 380 cza metylowa), atomem chlorowca (zwlaszcza chlo¬ ru lub bromu). Innymi odpowiednimi rodnikami Het sa 2-pirydylowy, ewentualnie podstawiony niz¬ szym rodnikiem alkilowym (zwlaszcza metylowym), lub atomem chlorowca (zwlaszcza chloru lub bro- 5 mu).Najkorzystniej Het oznacza rodnik 5-metylo-4- -imidazolilowy lub 3-chloro-2-pirydylowy. Grupa RWN-CH* korzystnie jest przylaczona do drugiego atomu wegla przyleglego w rodniku heterocyklicz- 10 nym do atomu tlenu. R1 i R2 sa korzystnie atomami wodoru, lub nizszymi grupami alkilowymi (zwlasz¬ cza metylowymi).Reakcje sposobem wedlug wynalazku korzystnie przeprowadza sie w obecnosci rozpuszczalnika, np. is nizszego alkanolu, zwykle w podwyzszonej tempe¬ raturze, np. we wrzeniu mieszaniny reakcyjnej.X korzystnie oznacza grupe QSO-, a Q korzystnie oznacza rodnik metylowy. Nalezy zwrócic uwage, ze gdy R1 i/lub R2 oznaczaja atom wodoru lub niz- 20 szy rodnik alkilowy to dla zapobiezenia wspólza¬ wodniczacym reakcjom ubocznym konieczne moze byc ochronienie grupy aminowej w podstawniku RWN-CHg zwiazku o wzorze Het-CH2S(CH2)2NH2.Zwiazki o wzorze 1 i przejsciowe zwiazki o wzo- 25 rze 2, w którym X oznacza QSO- lub QS02- mozna otrzymywac w reakcji przedstawionej na schema¬ cie, tj. dzialajac na zwiazek o wzorze 3, w którym E oznacza grupe Het-CHjSCHa NH- lub QS-, a X1 oznacza QS- lub QSO- (gdy E oznacza QS-), ami- 30 noketonem o wzorze H2NCHR4COR* lub aminoace- talem lub aminoketalem o wzorze H2NCHR4CR8 (OR5)2, w którym R5 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy.Jezeli Het ma podstawnik z pierwszo — lub drugo- 35 rzedowa grupa aminowa, to takie grupy aminowe winny byc w trakcie reakcji chronione. Jezeli stosu¬ je sie aminoketon, to reakcje zwykle prowadzi sie w srodowisku zasadowym, np. w etanolowym roz¬ tworze etanolanu sodu, otrzymujac z reakcji bezpo- 40 srednio zwiazek o wzorze 4. Jezeli stosuje sie ami- noacetal lub aminoketal to reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w srodowisku obojetnym, np. we wrza¬ cym etanolu, a produkt cyklizuje w srodowisku kwasnym, np. dzialajac chlorowodorem w rozpusz- 45 czalniku (np. eterze lub nizszym alkanolu) do zwia¬ zku o wzorze 4. Zwiazek o wzorze 4, w którym E oznacza grupe QS-, mozna przeprowadzic w zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe QSO-, dzialajac jednym równowaznikiem nadtlenku wo- 50 doru, a ten z kolei mozna przeprowadzic w zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe QS08- dzialajac równowaznikiem lub wieksza iloscia nad¬ tlenku wodoru.Przykladami zwiazków o wzorze 1, otrzymywa- 55 nych sposobem wedlug wynalazku sa: 2-(2-)5-mety- lo-4-imidazolilometylotio(etyloamino)-3-nitropirol, 2- -(2-5-metylo-4-imidazolilometylotio(-etyloamino)-3- -nitro-4-metylopirol, 2-(2-)5-metylo-4-imidazolilome- tylotio(etyloamino)-3-nitro-4-benzylopirol, 2-(2-)5- 60 -metylo-4-imidazolilometylotio(etyloamino)-3-nitro- -4-(2-fenyloetylo)-pirol, 2-(2-)metylo-4-imidazolilo- metylotio(etyloamino)-3-nitro-4-fenylopirol, 2-(2-)5- -metylo-4-imidazolilometylotio(etyloamino)-3-nitro- -4-n-butylopirol, 2-((3-chloropiryd-2-ylo)metylotio)e- 65 tyloamino-3-nitropirol i 2-(5-dwumetyloaminomety- lo-2-furylometylotio)etyloamina.Zwiazki o wzorze 1 blokuja receptory histamino¬ we H2, tzn. inhibituja te czynnosci biologiczne his¬ taminy, które nie sa inhibitowane lekami „prze- ciwhistaminowymi',, jak Mepyramine, lecz sa inhi¬ bitowane przez Burimamide. Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 inhibituja stymulowane histamina wy¬ dzielanie kwasu zoladkowego ze swiatla perfundo- wanych zoladków szczurów uspionych uretanem, w dawce dozylnej 0,5—256 mikromoli/kg. Ich czyn¬ nosc jako antagonistów receptorów histaminowych H2 przejawia sie równiez zdolnoscia inhibitowania innych czynnosci histaminy, w których nie pos¬ rednicza receptory histaminowe Hv Przykladowo, inhibituja one oddzialywanie histaminy na izolo¬ wany przedsionek swinki morskiej i izolowana ma¬ cice szczura.Inhibituja równiez wydzielanie kwasu zoladko¬ wego, podstawowe i stymulowane pentagastryna lub pozywieniem. W konwencjonalnej próbie, jak pomiar cisnienia krwi u uspionego kota, w dawce dozylnej 0,5 do 256 mikromoli/kg inhibituja czyn¬ nosc histaminy rozszerzania naczyn. Czynnosc zwiazków ilustruje dawka efektywna, dajaca 50% zahamowania wydzielania kwasu zoladkowego u uspionego szczura i 50% zahamowania wywolanego histamina przyspieszenia akcji serca na izolowa¬ nym przedsionku swinki morskiej (ponizej 10—4 mola).Dla celów leczniczych, farmakologicznie czynne zwiazki zwykle podawane sa jako farmaceutyczne kompozycje zawierajace co najmniej jeden taki zwiazek w postaci wolnej zasady lub w postaci ad¬ dycyjnej soli z dopuszczalnym w farmacji kwa¬ sem, lacznie z farmaceutycznym rozcienczalnikiem lub nosnikiem. Do odpowiednich soli addycyjnych naleza chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany i maleiniany, które otrzymuje sie z odpo¬ wiednich zasad standardowymi sposobami, np. dzialajac na zasade roztworem kwasu w nizszym alkoholu lub przy uzyciu zywic jonitowych; za¬ dana sól otrzymuje sie bezposrednio z zasady lub z innej soli addycyjnej.Jako farmaceutyczny nosnik mozna stosowac cialo stale lub ciecz. Przykladami nosników stalych sa laktoza, glinka biala, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Przykladami nosników cieklych sa syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy i woda.Jezeli stosuje sie nosnik staly, to kompozycja moze byc sporzadzona w postaci tabletki, kapsulki lub pastylki. Ilosc skladnika stalego w dawce jed¬ nostkowej wynosi zwykle od okolo 25 do okolo 300 mg. Jezeli stosuje sie nosnik ciekly, to kompo¬ zycja moze miec postac syropu, emulsji, kapsulki z miekkiej zelatyny, sterylnego roztworu do inje- kcji, np. zawartego w ampulce lub cieklej zawie¬ siny wodnej lub niewodnej. Farmaceutyczne kom¬ pozycje mozna wytwarzac konwencjonalnymi spo¬ sobami, przez mieszanie, granulowanie, sprasowy- wanie lub rozpuszczanie skladników, w zaleznosci od zadanej postaci kompozycji.Kompozycje korzystnie maja postac dawek jed¬ nostkowych, przy czym kazda dawka jednostkowa5 zawiera skladnik czynny w ilosci wystarczajacej do blokowania receptorów histaminowych H2. Od¬ powiednia iloscia skladnika czynnego w dawce jednostkowej jest okolo 50 do okolo 250 mg.Receptory histaminowe H2 moga byc blokowane przez podawanie zwiazku czynnego o wzorze 1 lub farmaceutycznej kompozycji zawierajacej taki zwiazek.Skladnik czynny korzystnie podaje sie 1 do 6 razy dziennie. Sumaryczna dawka dzienna wy¬ nosi zwykle okolo 150 do 1500 mg. Zwiazek mo¬ zna podawac doustnie lub pozajelitowo.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przy¬ kladami, w których temperature wyrazono w °C.Przyklad I. (a) (i) Roztwór dwuetyloacetalu aminoacetalde- hydu (8 g, 0,06 mola) i l-nitro-2,2-bis-metylotioety- lenu (10 g, 0,06 mola) w etanolu (100 ml) utrzymy¬ wano w ciagu 20 godzin we wrzeniu pod chlodni¬ ca zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem odpe¬ dzono rozpuszczalnik, a pozostalosc poddano chro¬ matografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, prowadzac elucje mieszanina czterochlorek we¬ gla/chloroform (7:3). Produkt przekrystalizowano z izopropanolu, otrzymujac l-nitro-2-metylotio-2-(2,2- -dwuetoksyetyloamino)etylen (8,7 g, 58%) o tempe¬ raturze topnienia 73—73,5°. (ii) Roztwór dwuetyloacetalu aminoacetaldehydu (11 g, 0,08 mola) i l-nitro-2-metylotio-2-metylosul- finyloetylenu (15 g, 0,08 mola) w metanolu (200 ml) mieszano w ciagu 2V2 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik, otrzymujac zóltej barwy oleista po¬ zostalosc, a z niej, po roztarciu z izopropanolem, l-nitro-2-metylotio-2-(2,2-dwuetyoksyetyloamino)e- tylen (9,8 g, 49%) o temperaturze topnienia 72—74°. (b) Przez utrzymywany w 5—10° roztwór 1-nitro- -2-metylotio-2-(2,2-dwuetoksyetyloamino)etylenu (9,7 g, 0,04 mola) w suchym eterze (250 ml) w ciagu 3 godzin, przy mieszaniu, przepuszczano suchy chlo¬ rowodór. Otrzymana mieszanine zalkalizowano przez wylanie do roztworu weglanu potasu (300 ml).Mieszanine przesaczono, otrzymujac zóltej barwy cialo stale, a faze wodna przesaczu oddzielono i e- kstrahowano eterem (2X150 ml). Polaczone ekstra¬ kty eterowe odparowano. Pozostalosc i uprzednio odsaczone cialo stale przekrystalizowano z miesza¬ niny aceton-chloroform, otrzymujac 2-metylotio-3- -nitropirol (3,4 g, 54%) o temperaturze topnienia 212—213°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C^N^S: C 38,0%, H 3,8%, N 17,7%, S 20,3%; wartosci znalezione: C 38,0%, H 3,8%, N 17,7%, S 20,1%. (c) Roztwór 2-metylotio-3-nitropirolu (2,5 g, 0,016 mola) w lodowatym kwasie octowym (70 ml) i nad¬ tlenku wodoru (2 ml, 0,017 mola) ogrzewano w 60° w ciagu 4,5 godzin. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik (po stwierdzeniu braku nadtlenku), a pozostalosc przekrystalizowano z izo¬ propanolu, otrzymujac 2-metylosulfinylo-3-nitropi- rol (2,3 g, 85%) o temperaturze topnienia 162—164°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CsH^fizS: C 34,5%, H 3,5%, N 16,1%, S 18,4%; 5 380 6 wartosci znalezione: C 34,45%, H 3,4%, N 15,9%, S 18,3%. (d) Roztwór 2-metylosulfinylo-3-nitropirolu (2 g, 0,01 mola) i 2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)ety- 5 loaminy (2 g, 0,01 mola) w metanolu (50 ml) utrzy¬ mywano w ciagu 7 dni we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowano do sucha. Pozo¬ stalosc poddano chromatografii na kolumnie z ze¬ lem krzemionkowym, prowadzac elucje octanem io etylu. Eluat odparowano do sucha, a pozostalosc przekrystalizowano z izopropanolu, otrzymujac 2- -(2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio) etyloamino)-3- -nitropirol (0,96 g, 31%) o temperaturze topnienia 161—162°. 15 Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CiiH15N602S: C 47,0, H 5,4, N 24,9, S 11,4%, warto¬ sci znalezione: C 46,9, H 5,45, N 24,6, S 11,0%.Przyklad II. (a) Pokruszony wodorotlenek potasu (5,7 g, 0,1 20 mola) dodano porcjami do wrzacego pod chlodnica zwrotna roztworu l-nitro-2-metylotio-2-metylosul- finyloetylenu (9,3 g, 0,05 mola) i chlorowodorku aminoacetonu (5,6 g, 0,05 mola) w metanolu (100 ml). Ogrzewanie pod chlodnica zwrotna kontynuo- 25 wano w ciagu 5 minut, po czym mieszanine ozie¬ biono i pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano wody, a staly produkt przekrystalizowano z mieszaniny chloroform/metanol/eter naftowy, otrzymujac 2-me- 30 tylotio-3-nitro-4-metylopirol (1,45 g, 16%) o tem¬ peraturze topnienia 216—216,5°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C6H6N202S: C 41,85%, H 4,7%, N 16,3%, S 18,6%; wartosci znalezione: C 41,9%, H 4,6%, N 16,2%, 35 S 18,8%. (b) Zastepujac 2-metylotio-3-nitropirol w proce¬ durze z przykladu I(c) równowazna iloscia 2-me- tylotio-3-nitro-4-metylopirolu otrzymano z 82% wydajnoscia 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-metylopirol 40 o temperaturze topnienia 161—162°C (z octanu ety¬ lu).Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C6HeN20*S: C 38,3%, H 4,3%, N 14,9%, S 17,0%; wartosci znalezione: C 38,5%, H 4,4%, N 14,9%, 45 S 16,9%. (c) Zastepujac 2-metylosulfinylo-3-nitropirol w procedurze z przykladu I(d) równowazna iloscia 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-metylopirolu otrzymano z 25% wydajnoscia 2-(2-(5-metylo-4-imidazolilome- 50 tylotio)etyloamino)-3-nitro-4-metalopirol o tempera¬ turze topnienia 172°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H17N602S: C 48,8%, H 5,8%, N 23,7%, S 10,9%; wartosci znalezione: C 48,95%, H 6,0%, N 23,8%, 55 S 10,8%.Przyklad III. (a) Roztwór metanolanu sodu (1,9 g, 0,084 mola sodu rozpuszczonego w 100 ml metanolu) i roztwór chlorowodorku l-amino-2-fenylopropanonu-2 (7,9 g, 60 0,042 mola) w metanolu (100 ml) równoczesnie wkroplono do mieszanego roztworu l-nitro-2-me- tylotio-2-metylosulfinyloetylenu (7,7 g, 0,042 mola) w metanolu. W czasie wkraplania, które trwalo 25 minut, utrzymywano temperature okolo 60°. Naste- 65 pnie pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono roz-115 380 8 puszczalnik, a pozostaly ciemnoczerwonej barwy olej poddano chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym. Elucja i rekrystalizacja z miesza¬ niny eter naftowy/octan etylu (7:3) daly 2-metylo- tio-3-nitro-4-benzylopirol (2,95 g, 28,5%) o tempe- raturz* topnienia 190—192,5°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CttHitNAS: C 58,05%, H 4,9%, N 11,3%, S 12,9%; wartosci znalezione: C 57,8%, H 4,85%, N 11,35%, S 12,0%, (b) Zastepujac 2-metylotio-3-nitropirol w proce¬ durze % przykladu I(c) równowazna iloscia 2-mety- lotio»3-nitro-4rbenzylopirolu otrzymano 2-metylo- sulfinylo-3-nitro-4-benzylopirol (1,7 g, 58%) o tem¬ peraturze topnienia 189—190° (z octanu etylu).Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CijHuNp^: C 54,5%, H 4,8%, N 10,6%, S 12,1%; wartosci znalezione: C 54,3%, H 4,6%, N 10,7%, S 11,9%. (c) Zastepujac 2-metylosulfinylo-3-nitropirol w procedurze z przykladu I(d) równowazna iloscia 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-benzylopirolu otrzymano 2-(2-(5-metylo-4-imidazolUometylotio)etyloamino)-3- -nitro-4-benzylopirol (1,08 g, 52%) o temperaturze topnienia 192,5—193°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CwHttNiOaS: C 58,2%, H 5,7%, N 18,85%, S 8,6%; wartosci znalezione: C 58,8%, H 5,7%, N 18,9%, S 8,5%.Przyklad IV. (a) Chlorowodorek a-aminoacetofenonu (6,87 g, 0,040 mola) zmieszano z l-nitro-2-metylotio-2-mety- losulfinyloetylenem (7,25 g, 0,040 mola) w 300 ml suchego metanolu i ogrzewano w 60°. Przy mie¬ szaniu, w ciagu okolo 10 minut wkroploho meta- nolan sodu (z 0,92 g, 0,080 gramoatomu sodu) w metanolu (25 ml). Po wkropleniu calosc mieszano w ciagu godziny w 60° i przesaczono, otrzymujac 5,66 g 2-metylotio-3-nitro-4-fenylopirolu o tempe¬ raturze topnienia 259—261°, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C11HliNJOlS: C 56,4%, H 4,3%, N 12,0%; wartosci znalezione: C 56,0%, H 4,3%, N 11,85%. (b) 2-metylotio-3-nitro-4-fenylopirol (3,00 g, 0,013 mola) zawieszono w lodowatym kwasie octowym (200 ml) i dodano 30% nadtlenku wodoru (1,45 gf, 0,013 mola). Calosc mieszano w ciagu 5 godzin w 80*, po czym odparowano mieszanine do sucha, a stala pozostalosc przekrystalizowano z izopropano- lu, otrzymujac 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-fenylopi- rol (2,52 g) o temperaturze topnienia 197°, z rozkla¬ dem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CnHjiNjO^; C 52,8%, H 4,0%, N 11,2%; wartosci znalezione: C 52,5%, H 4,05%, N 11,3%. (c) 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-fenylopirol (2,0 g, 0,008 mola) czesciowo rozpuszczono w etanolu (150 ml), a do mieszaniny dodano roztwór 2-(5-metylo-4- -imidazoUloraetylotio)-*tyloaminy (1,37 g, 0,008 mo¬ la) w malej objetosci etanolu. Mieszanine utrzymy¬ wano w ciagu 7 dni we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, po czym odpedzono rozpuszczalnik, a po¬ zostalosc poddano chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Su¬ rowy produkt staly przekrystalizowano z izopro- panolu, otrzymujac 2-(2-(5-metylo-4-*imidazolilome- tylotio)-etylo)amino-3-nitro-4-fenylopirol (0,46 g) o temperaturze topnienia 182—184°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla 5 CnHwNsOjS: C 57,1%, H 5,4%, N 19,6%, S 9,0%; wartosci znalezione; C 56,8%, H 5,5%, N 19,8%, S 8,7%.Przyklad V. (a) Zastepujac chlorowodorek l-amino-3-fenylo- 10 propanonu-2 w procedurze z przykladu III(a) rów¬ nowazna iloscia chlorowodorku 1-amino-4-fenylo- butanonu-2 otrzymano 2-metylotio-3-nitro-4-(2-fe- nyloetylo)pirol o temperaturze topnienia 198—200°. (b) Zastepujac 2-metylotio-3-nitropirol w proce- 15 durze z przykladu I(c) równowazna iloscia 2-mety- lotio-3-nitro-4-(2-fenyloetylo)pirolu otrzymano 2- ~metylosulfinylo-3-nitro-4-(2-fenyloetylo)pirol o tem¬ peraturze 171,5—173° (wydajnosc 75%). (c) Zastepujac 2-metylosulfinylo-3-nitropirol w 20 procedurze z przykladu I(d) równowazna iloscia 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-(2-fenyloetylo)pirolu o- trzymano z 31% wydajnoscia 2-(2-(5-metylo-4-imi- dazolilometylotio)etyloamino)-3-nitro-4-(2-fenyloety- lo)pirol o temperaturze topnienia 186—187°. 25 Przyklad VI. (i) Wodorek sodu (50% w oleju, 39,6 g) dodano porcjami do utrzymywanego pod azotem roztworu acetooctanu sodu (107,5 g) w suchym eterze. Do mieszanej zawiesiny w ciagu 272 godzin wkroplono ** chlorek walerynu (100 g), nastepnie wylano do wo¬ dy destylowanej (500 ml), oddzielono warstwe ete¬ rowa i wysuszano. Odpedzono eter, otrzymujac 2- -waleryloacetooctan etylu w postaci zóltej barwy oleju. 35 (ii) Roztwór azotynu sodu (41,3 g) w wodzie po¬ woli dodano do oziebionego roztworu 2-waleryloa- cetoootanu etylu (118,7 g) w kwasie octowym (100 ml), utrzymujac temperature ponizej 10°. Z kolei dodano lodu (100 g), bezwodnika octowego (105,0 g) 40 i porcjami 65,4 g pylu cynkowego, utrzymujac tem¬ perature ponizej 20°C i mieszajac do zakonczenia reakcji. Mieszanine pozostawiono w ciagu nocy w spoczynku w temperaturze pokojowej, a nastepnie przesaczono. Staly produkt przemyto chlorofor- 45 mem, a przesacz ekstrahowano chloroformem. Chlo¬ roformowe ekstrakty przemyto roztworem wegla¬ nu sodu i wysuszono. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczo¬ no chromatografia kolumnowa na zelu krzemion¬ ko kowym, eluujac eterem naftowym (temperatura wrzenia 60—80°)/octanem etylu, otrzymujac 13,5 g estru etylowego kwasu l-acetamido-2-ketoheksano- karboksylowego, który przerobiono bez dalszego oczyszczania. 55 (iii) Ester etylowy kwasu l-acetamido-2-ketohek- sanokarboksylowego (10,4 g) poddano hydrolizie przez ogrzewanie w ciagu 9 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 50% kwasem solnym (80 ml).Mieszanine odparowano do sucha, otrzymujac chlo- 60 rowodorek l-aminoheksanonu-2 (5,8 g) w postaci oleju barwy ciemnoczerwonej. (iv) Chlorowodorek l-aminoheksanonu-2 (5,8 g) rozpuszczono w metanolu (100 ml) i zmieszano z roztworem l-metylotio-l-metylosulfinylo-2-nitroety- 85 lenu (6,8 g) w goracym metanolu (100 ml). Przy115 380 10 mieszaniu w 6Q° w ciagu ponad 2 godzin wkroplono roztwór metanolanu sodu w metanolu (otrzymany z 1,7 g sodu) i odparowano mieszanine do sucha. Po¬ zostalosc roztarto z woda, a substancje stala odsa¬ czono i przemyto woda. Otrzymano 3,9 g 2-metylo- 5 tio-3-nitro-4-n-butylopirolu. (v) W 50 ml lodowatego kwasu octowego zawie¬ szono 3,7 g 2-metylotio-3-nitro-4-n-butylopirolu i dodano 1,62 g 30% nadtlenku wodoru. Mieszanine ogrzewano w ciagu 7 godzin w 80° i odparowano do 10 oleistej pozostalosci barwy brazowej. Surowy pro¬ dukt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym, eluowanym benzenem i chloroformem, otrzymujac oleista pozostalosc, która po odstaniu wykrystalizowala. Po rekrystalizacji 15 z izopropanolu otrzymano 2-metylosulfinylo-3-nitro- -4-n-butylopirol (1,6 g) o temperaturze topnienia 133—134°C. (vi) 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-n-bytylopirol (2,78 g) rozpuszczono w etanolu i dodano do roztworu 2- 2Q -(5-metylo-4-imidazolilometylotio)etyloaminy (2,80 g) w etanolu (sumarycznie 100 ml). Mieszanine w cia¬ gu 9 dni utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Roztwór odparowano do sucha, a pozosta¬ losc poddano chromatografii kolumnowej na zelu 25 krzemionkowym, eluujac chloroformem i octanem etylu, otrzymujac 0,65 g surowego produktu w po¬ staci brazowej barwy oleju.Surowy produkt rozpuszczono w izopropanolu (30 ml) i poddano reakcji z roztworem kwasu mai- 3Q leinowego (0,5 g) w izopropanolu. Mieszanine og¬ rzano w ciagu kilku minut na lazni parowej, a nastepnie oziebiono, otrzymujac jasnozóltej barwy krysztaly maleinianu 2-(2-)5-metylo-4-imidazolilo- metylotio(etylo)amino-3-nitro-4-n-butylopirolu (0,19 g) o temperaturze topnienia 94—95°.Przyklad VII.Dwubromowodorek 2-(3-chloro-2-pirydylometylo- tio)etyloaminy (1,22 g) zobojetniono wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodu, a wolna zasade ekstra- 40 howano do chloroformu. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika zasade rozpuszczono w etanolu, a do etanolowego roztworu dodano 2-metylosulfinylo-3- -nitropirolu (0,59 g). Mieszanine utrzymywano w ciagu 10 dni we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, 45 po czym odparowano do sucha, a pozostalosc pod¬ dano chromatografii na kolumnie z zelem krze^ mionkowym, eluujac chloroformem. Surowy pro¬ dukt przekrystalizowano z izopropanolu, otrzymu¬ jac 2-(2-)3-chloro-2-pirydylometylotio(etyloamino)-3- 50 -nitropirol o temperaturze topnienia 144—147°, z rozkladem.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C^HuN^SCl: C 46,08%, H 4,19%, N 17,91%; war- tosci znalezione: C 45,98%, H 4,20%, N 17,57%.Przyklad VIII.Roztwór 2-(5-dwumetyloaminometylo-2-furylome- tylotio)etyloaminy (3 g, 0,014 mola) i 2-metylosulfi- nylo-3-nitropirolu (2 g, 0,011 mola) w etanolu (50 ml) utrzymywano w ciagu 7 dni we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, a nastepnie odparowano do sucha.Pozostalosc oczyszczono elucja z kolumny z ze¬ lem krzemionkowym, za pomoca mieszaniny octan etylu-eter naftowy (temperatura wrzenia 60—80°) (4:1), otrzymujac 2-(2-)5-dwumetyloaminometylo-2- -furylometylotio(etyloamino)-3-nitropirol o tempe¬ raturze topnienia 67°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ni- tropirolu o charakterze antagonistów receptorów histaminowych H2, o ogólnym wzorze 1, w którym Het oznacza rodnik 2- lub 4-imidazolilowy lub 2-pirydylowy ewentualnie podstawiony grupa alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub atomem chlorowca albo rodnik furanylowy podstawiony grupa o wzo¬ rze RWN-CH* w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenylowa lub benzylowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze Het-CH2S(GH2)2NH2 poddaje sie rea¬ kcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym R8 ma wy¬ zej podane znaczenie R4 oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe o wzorze QSQ- lub QS02-, w którym Q oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze Het-CH2S(CH2)2NH2, w którym Het oznacza rodnik 2- lub 4-imidalilowy ewentualnie podstawiony grupa metylowa lub ato¬ mem chloru albo rodnik 2-pirydylowy ewentual¬ nie podstawiony grupa metylowa lub atomem chloru. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze Het-CHgStCH^NH^ w którym Het oznacza rodnik 5-metylo-4-imidazo- lilowy lub 3-chloro-2-pirydylowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 2 stosuje sie 2-metylosulfi- nylo-3-nitropirol, 2-metylosulfinylo-3nnitro-4-mety- lopirol, 2-metylosulfinylo-3-nitro-4-benzylopirol, 2- -metylosulfinylo-3-nitro-4-fenylopirol lub 2-metylo- sulfinylo-3-nitro-4-n-butylopirol.115 380 02N R3 y Het-CH2S(CH2)2NH H H WZÓR 1 02N R3 jhL / X^NXRA WZÓR 2 02N. H °2N R X. 3 //. V WZÓR 3 WZ0R u SCHEMAT RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 89-82/0 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL