CS228117B2

CS228117B2 - Způsob výroby derivátů 3-nitropyrrolu

Info

Publication number: CS228117B2
Application number: CS372579A
Authority: CS
Inventors: Michael L Roantree; Rodney Ch Young
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1978-05-30
Filing date: 1979-05-30
Publication date: 1984-05-14
Also published as: ZA792607B; AT375368B; ATA395279A; JPS54157556A; HU180082B; SU1003755A3

Description

Vynález se itýká způsobu výroby nitrosloučenin, které jsou účinné jako antagonisté H₂-reicept'Orů histaminu.

Celné fyziologicky účinné látky projevují svoje biologické účinky interakcí se specifickými reaktivními místy, známými jako recepitory. Takovouto látkou je i histamin, který vykazuje mnohostranné biologické účinky. Ty biologické účinky histaminu, které jsou inhibovány léčivy, jež se obecně nazývají „anitihietaminika“ a z nichž je možno jako typické příklady jmenovat mepyramiin, difehhydramim a chloríeninamin, jsou zprostředkovávány H_L-receptory histaminu. jiné biologické účinky histaminu však nejsou inhibovány „antihistaminiky“ a účinky tohoto typu, které jsou inhibovány burimamidem, jsou zprostředkovány receptory, jež byly nazvány H2-receptory histaminu. H₂-reeepitory histaminu jsou tedy definovány jako ty receptoiry histaminu, které nejsou blokovány mepyraminem, aie jsou blokovány burimamidem.

Sloučeniny blokující H₂-receptory histaminu se označují jako antagonisté H₂-receptorů histaminu.

Blokáda H₂-receptorů histaminu je cenná pro inhibování biologických účinků histaminu, které nejsou inhibovány „anitihistaminiky“. Antagonisité H₂-receptorů histami2 nu jsou proto užitečné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jako protizánětlivá činidla a jako činidla působící na kardiovaskulární systém, například jako inhibitory účinků histaminu na krevní tlak.

Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I

ve kterém

Heit znamená 2- nebo 4-imidazolylový nebo 2-pyrldylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo znamená furanylový zbytek substituovaný skupinou R^N—ÓH₂—, kde každý ze symbolů R¹ ia R², které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 iatomy uhlíku, a

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu.

Symbol R³ znamená s výhodou atom vodíku nebo methylovou skupinu.

Jako příklady konkrétních sloučenin vyrobených podle vynálezu se uvádějí:

2- [ 2- [ 5-methyl-4-imidazoiylmethylfhio J ethylamino ] -3-nitropyrrol,

- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio J ethylamino]-3-nitro-4-methylpynrol,

2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino]-3-nitro-4-beňzylpyrrol,

2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylithio) ethylamino] -3-niitro-4- (2-f enylethyl) pyrrol,

2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethyl«thio] ethylamino ]-3-nltro-4-fenylpyrrol,

2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethyithio) efhyliámiino]-3-nitro-4-n-butylpynrol,

2- [ (3-chlorpyrid-2-yl) methylthio ] ethylamino-3-mitropyrrol a jako výchozí sloučenina

2- (5-dimethylaminomethyl-2-f urylmethylthio J ethylamin.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce V

Het— CH₂S(CH₂)₂NH₂ (V) ve kterém

Het má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II

ve kterém

R³ má shora uvedený význam a

X znamená skupinu QSO— nebo QSO₂—, kde Q představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, například nižšího alkanolu. Obecně se pracuje při zvýšené teplotě, například za varu reakční směsi.

Symbol X představuje s výhodou zbytek QSO—, kdo Q znamená výhodně methylovou skupinu.

Je pochopitelné, že znamená-li R¹ a/nebo R² ve skupině R¹R²N—iCH₂— atom vodíku, muže být nutné chránit aminoskupinu sloučenin obecného vzorce V, aby se zabránilo konkurenčním vedlejším reakcím.

Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu QSO— nebo QSO₂—, je možno připravit v souladu s tímto reakčním schématem:

reakcí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém E představuje zbytek QS— a X¹ znamená zbytek QS— nebo zbytek QSO—, s aminoketonem obecného vzorce VI

H₂NCH₂COR³ (VIJ nebo s aminoacetalem či aminoketalem 0beciného vzorce VII

H₂NCH₂CR³(OR⁵)₂ (VII) v nichž

R³ má shora uvedený význam a

R⁵ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Reakce se obecně provádí za bazických podmínek, například v přítomnosti ethoxidu sodného v ethanolu, přičemž touto reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce IV přímo. Při použití amlnoacetalu nebo aminokeiialu se reakce s výhodou provádí za neutrálních podmínek, například ve vroucím ethanolu, a produkt se cyklizuje za kyselých podmínek, například působením chlorovodíku v rozpouštědle (jako v etheru nebo alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku), za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.

Sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém E znamená zbytek QS—, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X představuje zbytek QSO—, reakcí s jedním ekvivalentem peroxidu vodíku, nebo ji lze převést na sloučeninu obecného vzorce II, v němž X představuje zbytek QSO₂—, reakcí se dvěma nebo více ekvivalenty peroxidu vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce I blokují H₂-receptory histaminu, «tzn., že inhibují biologické účinky histaminu, které nejsou inhibovány antihistaminiky, jako mepyraminem, ale jsou inhibovány burimanťdem.

Tak například popisované sloučeniny inhibují hlstaminem stimulovanou sekreci ža228117 ludeční kyseliny v promývaných žaludcích krys ane slet izo varných urethanem, a to v intraveinózně podaných dávkách od 0,5 do 256 μΐηοΐ/kg. Účininost těchto látek jako antagonismů H₂-reeeptorů histaminu rovněž dokládá jejich schopnost iinhibovat jiné účinky histaminu, které nejsou zprostředkovány Hi-receptory histaminu. Tak například zmíněné sloučeniny inhibují účinky hisjtiaminu na izolovanou srdeční předsíň morčete a izolovanou dělohu krysy. Popisované sloučeniny inhibují bazální sekreci žaludeční kyseliny a rovněž sekreci žaludeční kyseliny stimulovanou pentagasirinem nebo potravou.

Při běžíném testu, jako při měření krevního tlaku anesteitizovaných koček, inhibují sloučeniny podle vynálezu při intravo· nózním podání v dávkách od 0,5 do 256 μΐηηΐ/kg vasoidliatiačiní účinky histaminu. Očlrainiost popisovaných sloučeenin ilustruje výše účinné dávky způsobující 50% inhib ci sekrece žaludeční kyseliny u aíneetetizovaných krys a 50% imhibici histaminem vyvolané tachykardie u izolované srdeční předsíně morčete, která je nižší než IO^-4mol.

K terapeutickým účelům se farmakolog'cky účinné látky normálně podávají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu ve formě volné báze nebo ve fo mě farmaceuticky upotřebY.cčné adiční soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo noscem. Mezi výše zmíněné adiční soli náležejí soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a maleinovou, kteréžto soli je možno účelně připravovat z odpovídajících bází ston dar din,ími postupy, mapříklaid reakcí báze s kyselinou, v m/žším alkanotu nebo za použití iontom&niče, přičemž je možno získat žádanou sůl buď přímo z báze, nebo z jiné adiční soli.

Používaný farmaceutický nosič může být buď pevný, nebo kapalný. Jako příklody pevných nosičů je možno uvédt iaktózu, kaolin, slacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, st&arát hořečnatý a kyselinu stearovou. Jako příklady kapalných nosičů je možno jmenovat sirupy, podzemnicový olej, olivový olej a vodu.

Při použití pevného imosiče je možno připravovat prostředky ve formě tablet, kapslí, itrochejí nebo kosootverečných pastilek. Množství pevného nosiče v jednotkové dávkoiviací formě se obecně pohybuje zhruba od 25 do 300 mg. Při použití kapalného no>siče je možno připravovat prostředky ve formě sirupů, emulzí, měkkých želatinových kapslí, sterilních injekčních kapalin, například v ampulích, nebo nevodných kapalných suspenzí.

Farmaceutické prostředky je možno připravovat běžnými technikami, které, v závislosti na žádané formě prostředku, mohou zahrnovat takové postupy, jako misemi, granulám a lisování, nebo rozpouštění jednotlivých složek.

Prostředky se s výhodou připravují v jednotkových dávkovačích formách, přičemž každá jednotková dávka obsahuje dostatečné množství účinné látky k blokádě H₂-receptorů histaminu. Každá jednotková dávka s' výhodou obsahuje účinnou látku v množství zhruba od 50 mg do 250 mg.

H₂-receptory histomřnu je možno blokovat aplikací účinné látky obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který tuto látku obsahuje.

Účinná látka se s výhodou podává jednou až šestkrát denně. Denní dávkování se obecně pohybuje zhruba od 150 do 1500 miligramů.

Účinné látky nebo prostředky je miožmo podávat orálně nebo parenterálně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1 (a) (i) Roztok 8 g (0,06 mol) diethylacetalu aminoacetaldehydu a 10 g (0,06 mol} l-nitro-2,2-bls-methylthioethylenu ve 100 ml ethanolu se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje nia sloupci silikagélu, který se vymývá směsí tetrachloirmethanu a chloroformu, v poměru 7 : 3. Krystalizací produktu z 2-propainolu se získá 8,7 g (58 %) 1-mitro-2-m,eithylthio-2-(2,2-d^;ethoxyet.hylaminojethylenu o teplotě tání 73 alž, 73,5 °C.

(ii) Roztok 11 g (0,08 mol) diethylacetalu aminoacetaldehydu a 15 g (0,08 mol) 1-nltro-2-misthylthio-2-methylsulfinylefhylenu ve 200 ml methanolu se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Žlutý olejovitý zbytek poskytne po trituraci s 2-propanolem 9 8 g (49 %') l-mitro-2-methylthio-2-(2,2-diethoxyethylamino)ethylenu o teplotě tání 72 až 74 °C.

(bj Do roztoku 9,7 g (0,04 mol) 1-nitro-2-methylthio-2-(2,2-diethoxyethylaminoi)ethyleinu ve 250 ml suchého etheru se při teplotě 5 až 10 °C po dobu 3 hodin za míchání uvádí suchý chlorovodík. Výsledná směs se zalkalizuje vylttím do 300 ml roztoku uhličitanu draselného. Z výsledné směsi se odfiltruje žlutý pevný materiál, vodná fáze filtrátu se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 150 ml etheru. Spojené etherové roztoky se odpaří na pevný zbytek, který se spojí s výše zmíněným žlutým pevným materiálem získaným fitrmeí. Po překrysitolování ze směsi acetonu a chloroformu se získá 3,4 g (54 %) 2-methylthio-3-nitroipyrrolu o teplotě tání 212 až 213 °C.

Analýza pro C5H₆N₂O₂S:

vypočteno:

38,0 % C, 3,8 % H, 17,7 % N, 20,3 % S; nalezeno:

38,0 % C, 3,8 % H, 17,7 % N, 20,1 %’, S.

(c) Roztok 2,5 g (0,016 mol) 2-methylthio-3-iní'itropyrrolu v 70 ml ledové kyseliny octové a 2 ml (0,017 mol) 30,36% (obj. proč.) peroxidu vodíku se 4,5 hodiny ziahřívá při (teplotě 60 ^QC. Po prvním zjištění, že v reakční směsi již není obsažen žádný peroxid, se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 2,3 g (85 %) 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrolu tajícího při 162 až 164 ®C. Analýza pro C₅H₆N₂O₃S:

vypočteno:

34,5 % C, 3,5 % H, 16,1 % N, 18,4 % S; nalezeno:

34.45 % C, 3,4 % H, 15,9 % N, 18,3 % S.

(d) Roztok 2 g (0,01 mol] 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrolu a 2 g (0,01 mol) 2-(5-methyl-d-imidazolylmethylthiojefhy laminu v 50 ml methanolu se 7 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Zbytek se chromatognafuje na sloupci silikagelu, vymývaném ethylacetátem, eluát se odpaří k suchu a odparek se překrystaluje z 2-propanolu, Získá se 0,93 gramů (31 %) 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) e thylamlno ] -3-nitropyrrolu o teplotě tání 161 taiž 162 °C.

Analýza pro CuH^NsOaS:

vypočteno:

47,0 % C, 5,4 % H, 24,9 % N, 11,4 % S; nalezeno:

46,9 % C, 5,45 % H, 24,6 % N, 11,0 O/o S. P ř í k 1 a d 2 (a) K roztoku 9,3 g (0,05 mol) l-nitro-2-methylthio-2-methylsulfinylethylenu a 5,6 gramů (0,05 mol] aminoacetonhydtochloridu ve 100 ml methanolu se za varu pod zpětným chladičem po částech přidá 5,7 g (0,1 mol] rozmělněného hydroxidu draselného. Reakční směs se ještě 5 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K zbytku se přidá voda a vyloučený pevný materiál se překrystaluje zo směsi chloroformu, methanolu a petroletheru. Získá se 1,45 gramů (16 %) 2-methylthio-3-nitro'-4-methylpynrolu o teplotě (tání 216 až 216,5 °C. Analýza pro C₆H₈N₂O₂S:

vypočteno:

41,85 % C, 4,7 % H, 16,3 % N, 18,6 % S;

ΤΊΙΛ ΤΡ'7(3ίΠΐΟ*

41,9 %l C, 4,6 % H, 16,2 % N, 18,8 % S.

(b) Postupem podle příkladu 1 (c) se náhradou 2-methylthio>-3-niitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylthio-3-ni,tro-4-methylpyrralu získá ve výtěžku 82 % 2-inethylsullinyl-3-nitro-4-mothylpyrrol tající po krystalizaci z ethylacetátu při 161 až 162 °C.

Analýza pro C₆H₈N₂O₃S:

vypočteno:

38,3 % C, 4,3 % H, 14,9 % N, 17,0 % S; nalezeno:

38,5 % C, 4,4 % H, 14,9 % N, 16,9 % S.

(c) Postupem podle příkladu l(dj se náhradou 2-methylsulfi)nyl-3-ni!tropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylsulf^:nyl-3-nitro-4-methylpyrrolu získá ve výtěžku 25 % 2-[ 2-(5-meithyl-4-imidazolylmethylthio) elthylaminoJ-3-nitro-4-meihylpyrral o teplotě tání 172 °C.

Analýza pro Ci₂H₁₇N5O₂S:

vypočteno:

48.8 % C, 5,8 % H, 23,7 % N, 30,9 % S; nalezeno:

48.95 %! C, 6,0 % H, 23,8 % N, 10,8 % S. Příklad 3 (a) K roztoku 7,7 g (0,042 mol) l-n^;itro-2-methylthio-2-methylsulfinylethylenu v methanolu se za míchání současně přikape roztok methoxidu sodného, připraveného z 1,9 gramů (0,084 mol) sodíku, ve 100 ml methanolu a roztok 7,9 g (0,042 mol) 1-amino-3-fenylpropian-2-on-hydrochloridu ve 100 ml methanolu. Během přidávání, které trvá 25 minut, se teplota udržuje zhruba na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tmavočervený olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Po vymytí směsí petroletiheru a ethylacetátu (7 : 3) a po překrystailtívání z téže směsi rozpouštědel se získá

2.95 g (28,5 %) 2-methylthio-3-nitro-4-benzylpyrrolu tajícího při 190 aiž 192,5 °C. Analýza pro C^H^^C^S:

vypočteno:

58,05 % C, 4,9 % H, 11,3 % N, 12,9 % S; nial βζθΏίο *

57.8 '% C, 4,85 % H, 11,35 % N, 12,6 % S.

(b) Postupem podle příkladu l(c) se náhradou 2-methylthio-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methyithIo-3-initro-4-benlzylpyrrolu získá 1,7 g (58 %) 2-methylsulflnyl-3-nltro-4-ben'zylpyrrolu tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 189 až 190 stupních Celsia.

Analýza pro Cj2H.j₂N₂O,-5S:

vypočteno:

54.5 % C, 4,6 % H, 10,6 % N, 12,1 θ/o S; nalezeno:

3 %' C, 4,6 % H, 10,7 % N, 11,9 % S.

(c) Postupem podle příkladu l(d) se náhradou 2-methylsulfi:nyl-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylsulfinyl-3-nitro-4-benzylpyrrolu získá 1,08 g (52 °/o) 2- [ 2- (5-meithyl-4-imidaz!O!lyimethy.líthio) -e thy])aminio]-3-iniitro-4-benzylpyrrolu o teplotě tání 192,5 až 193 °C.

Analýza pro C18H21.N5O2S:

vypočteno:

58,2 % C, 5,7 % H, 18,85 % N, 8,6 % S; nalezeno:

58.6 % C, 5,7 % H, 18.9 % N, 8,5 % S. Příklad 4 (aj 6,87 g (0,040 mol) a-aminoacetoiíenonhydrochlorlďu se smísí s 7,25 g (0,040 mol) l-nit'ro-2-met'hylthio-2-meíthylsulfiinylethylenu ve 300 ml suchého methanolu, směs se zahřeje na 60 °C a za míchání se k ní zhruba během 10 minut přikape roztok methoxidu. sodného, připravený z 0,92 g sodíku (0,080 gramatomu) ve 25 ml methanolu. Po skoučeném přidávání se reakční směs 1 hoďnu míchá při teplotě 60 °C, načež se zfiltruje. Získá se 5,63 g 2-methylthio-3-nitro-4-fenylpyrrolu tajícího za rozkladu při 259 .alž 261 °C.

Analýza pro Ο_ηΗ|₀Ν₂Ο₂3:

vypočteno:

, · 56,4 % C, 4,3 O/o H, 12,0 % N; nalezeno:

56,0 % C, 4,3 % H, 11,85 % N.

(bj 3,00 g (0,013 mol) 2-me!thyIithío-3-nitro-4-fenylpyrrolu se suspenduje ve 200 ml ledové kyseliny octové a k suspenzí se přidá 1,45 g (0,013 mol) 30% peroxidu vodíku. Směs se 5 hodin míchá při teplotě 80 °C, pak se odpaří k suchu a pevný zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se

2,52 g 2-rnethylsulfiinyl-3-nitro-4-fenylpyrrolu tajícího za rozkladu při 197 °C.

Analýza pro ChHíqN^IjS:

vypočteno:

52,8 % C, 4,0 % H, 11,2 % N; nalezeno:

52,5 % C, 4,05 % H, 11,3 % N.

(cj 2,0 g (0,008 mol) 2-methylsulfiinyl-3-niitro-4-fenylpyrrolu so částečně rozpustí ve 150 ml ethanolu a k roztoku se přidá roztok 1,37 g (0,008 mol) 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthiojeithyl aminu v malém množství ethanolu. Směs se 7 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří a zbytek se chromiatografuje na sloupci silikagelů. Žádaný príodukit se vymyje ethylacetátem. Po překrystalování surového pevného produktu z 2-propanolu se získá 0,43 gramů 2-(2-( 5-methyl-4-im^!dazolylmethylthio)ethylamino]-3-niitro-4-feinylpyrrolu o teplotě tání 182 až 184 °C.

Analýza pro C₁₇H₁₉N₅O₂S:

vypočteno:

57,1 % C, 5,4 % H, 19,6 % N, 9,0 % S; nalezeno:

56,8 % C, 5,5 % H, 19,8 % .M, 8,7 % S.

Příklad 5 (a) Postupem podle příkladu 3(a) so náhradou l-ⁱamino-3->fenylpropan-2-on-hydrochloridu ekvivalentním množstvím 1-amíno-4-fenylbutan-2-on-hydrochloridu získá 2-methylthio-3-nitro-4-(2-fenylethyljpyrrol o teplotě itání 198 až 200 °C.

(bj Postupem podle příkladu l(cj se náhradou 2-methylíhio-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylthio-3-nitro-4-(2-íenylethyl)pyrrolu získá ve výtěžku 75 proč. 2-methyIsulfinyl-3-nitro-4- (2-fenylethyljpyrrol o teplotě tání 171,5 až 173 °C.

(c) Postupem, podle příkladu l(d) se náhradou 2-methylsulfiinyl-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylsulfinyl-3-nlitro-4-(2-íenyl©thyl)pyrnolu získá ve výtěžku 31 % 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmeithylithio jethy lamino ] -3-mibro-4- (2-fenylethyljpyrrol o teplotě tání 186 až 187 °C.

Příklad 6 (i) Kroztoku 107,5 g acetoctainu ethylnatého v suchém telíc 11 so pod dusíkem po částech přidá 39,6 g iniatrumhydridu (50% disperze v oleji. K suspenzi se za míchání během 2,5 hodiny přikape 100 g valerylchlorldu, reakční směs se vylije do 500 ml destilované vody, etherová vrstva se oddělí a vysuší se. Po odpaření etheru se získá 142 gramů ethyl-2-valerylacetoacetátu ve formě žlutého oleje.

(ii) K chlazenému roztoku 118,7 g ethyl-2-vaíerylacetoaceitátu ve 100 ml kyseliny octové se za udržování teploty pod 10 °C pomalu přidá vodný roztok 41,3 g dusitanu sodného. K směsi se přidá 100 g ledu, pak 105,0 g ae slanliy dr idu, k výsledné směsi se za míchání la udržování teploty pod 20 °C po částech přidává práškový zinek až do úplného proběhnutí reakce (celkem 65,4 gj, načež se reakční směs nechá přes noc stát při teplotě místnosti a potom se zfiltruje. Pevný mlateriál se promyje chloroformem a filtrát se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí roztokem uhličitanu sodného a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří ve vlakuu a zbytek se vyčistí chromlatoigrafií inia sloupci silikagelu za použití směsi petroletheru (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia) a ethylacetátu jako elučního či:n'dla. Získá se 13,5 g ehyl-2-acetamido-3-oxoheptanoáitu, který se používá bez dalšího čištění.

(iii) 10,4 g ethyl-2-acefjamido-3-oxohepíanoátu se hydrolyzuje devítihodinovým varem pod zpětným chladičem s 80 ml 50% kyseliny chlorovodíkové. Odpařením směsi k suchu se získá 5,8 g l-amimo-2-rexaňonhydrochloridu ve formě tmavočerveného oleje.

(iv) 5,8 g l-amino-2-hexanonhydrochIoridu se rozpustí ve 100 ml methanolu a smísí se s roztokem 6,8 g l-meihylthio-l-methylsulfinyl-2-inltroethyleinu ve 100 ml teplého methanolu. K směsi se za míchání při teplotě 60 °C během 2 hodin přikape methanolický roztok methoxidu sodného (z 1,7 g sodíku) a reakční směs se odpaří k suchu. Odparek se trlturuje s vodou, pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 3,9 g 2-methylthio-3-nitro-4-n-butylpyrrolu.

(v) 3,7 g 2-methylthio-3-nL!tro-4-n-buitylpyrrolu se suspenduje v 50 ml ledové kyseliny octové a k suspenzi se přidá 1,02 g 30% peroxidu vodíku. Směs se 7 hodin zahřívá na 80 °C a pak se odpaří na hnědý olejoviitý zbytek. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu vymývaném benzenem a chloroformem, čímž se získá olejovřtý produkt, který stáním zkrystaluje. Po překrysitalování z 2-propanolu se získá 1,6 g 2-methylsulfinyl-3-mitra-4-n-buitylpyrrolu o teplotě tání 133 alž 134 °C.

(vij 2,78 g 2-methylsulfinyl-3-nitro-4-n-butylpyrrolu se rozpustí v ethanolu a přidá se k roztoku 2,08 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylfhio) ethy laminu v ethanolu (celkem 100 ml). Směs se 9 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,65 g surového produktu ve for12 mě hnědého oleje, který se rozpustí ve 30 mililitrech isopropylalkoholu a nechá se reagovat s roztokem 0,5 g kyseliny maleinové ve 2-propanolu. Reakční směs se několik minut zahřívá na parní lázni a pak se nechá zchladnout, čímiž se získají ja,aně žluté krystaly 2- [ 2- (5-methy l-4-im:dazolylmethylthio) ethylaminoj-3-nitro-4-n-butylpyrrolmlaleáfu o teplotě tání 94 až 95 ^QC. Výtěžek činí 0,19 gramů.

Příklad 7

1,22 g 2-(3-chl0T-2-pyridylmethylthio]ethylamiindibydrohromidu se neutralizuje reakcí s vodným roztokem hydroxidu sodného a volná báze se extrahuje chloroformem. Po odpaření rozpouštědla se báze rozpustí v ethanolu a přidá se k ethanolickému roztoku 0,59 g 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrolu. Směs se 10 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Surový produkt poskytne po překrystalování z 2-propanolu 2-[2-(3-chlor-2-pyridylmethylthio) ethylamino ] -3-nitropyrrol tající za rozkladu při 144 až 147 °C.

Analýza pro C₁₂H₁₃N₄O2SC1:

vypočteno:

46,08 % C, 4,19 % H, 17,91 % N; nalezeno:

45,98 % C, 4,20 % H, 17,57 % N. Příklad 8

Roztok 3 g (0,014 mol) 2-(5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) ethy laminu a 2 g (0,011 mol) 2-methylsulfiinyl-3-initropyrrolu v 50 ml ethanolu se 7 dnů vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se vyčistí cbromaíognafií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petrolďheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2-[2-(5-dimeíhyl3minomethyl-2-furylmefhyltliíojethylamino]-3-nitropyrrol o teplotě tání 67 °C.

Claims

Způsob výroby derivátů 3-nitropyrrolu obecného vzorce I ve kterém

Het znamená 2- nebo 4-imidazolylový nebo 2-pyri'dylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo halogenem, nebo znamená furanylový zbytek substituovaný skupinou R¹R²N—CH₂—, kde každý ze symbolů R¹ a R², které jsou stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, beinzylovou nebo fenethylovou skupinu, vyvynAlezu značující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V

Het—CH₂S (CH₂)₂NH₂ (V) ve kterém

Het má shora uvedený význam, nechá reagovat se Sloučeninou obecného vzorce II

Η (II) ve kterém

R³ má shora uvedený význam a X znamená skupinu QSO— nebo QSO₂—, kde Q představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.