CS228117B2 - Production of derivatives of 3-nitropyrrole - Google Patents
Production of derivatives of 3-nitropyrrole Download PDFInfo
- Publication number
- CS228117B2 CS228117B2 CS372579A CS372579A CS228117B2 CS 228117 B2 CS228117 B2 CS 228117B2 CS 372579 A CS372579 A CS 372579A CS 372579 A CS372579 A CS 372579A CS 228117 B2 CS228117 B2 CS 228117B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- nitro
- methylthio
- mol
- histamine
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se itýká způsobu výroby nitrosloučenin, které jsou účinné jako antagonisté H2-reicept'Orů histaminu.The invention relates to a process for the production of nitro compounds which are effective as H 2 -receptor histamine antagonists.
Celné fyziologicky účinné látky projevují svoje biologické účinky interakcí se specifickými reaktivními místy, známými jako recepitory. Takovouto látkou je i histamin, který vykazuje mnohostranné biologické účinky. Ty biologické účinky histaminu, které jsou inhibovány léčivy, jež se obecně nazývají „anitihietaminika“ a z nichž je možno jako typické příklady jmenovat mepyramiin, difehhydramim a chloríeninamin, jsou zprostředkovávány HL-receptory histaminu. jiné biologické účinky histaminu však nejsou inhibovány „antihistaminiky“ a účinky tohoto typu, které jsou inhibovány burimamidem, jsou zprostředkovány receptory, jež byly nazvány H2-receptory histaminu. H2-reeepitory histaminu jsou tedy definovány jako ty receptoiry histaminu, které nejsou blokovány mepyraminem, aie jsou blokovány burimamidem.Entire physiologically active substances exert their biological effects by interacting with specific reactive sites known as receptors. Such a substance is also histamine, which exhibits multifaceted biological effects. Those biological effects of histamine that are inhibited by drugs commonly referred to as "anitihietamines" and include, but are not limited to, mepyramine, difehhydramine and chloroeninamine are mediated by histamine H L -receptors. however, the other biological effects of histamine are not inhibited by 'antihistamines', and the effects of this type, which are inhibited by burimamide, are mediated by receptors which have been called the histamine H2-receptors. Thus, the histamine H 2 -receptors are defined as those histamine receptors that are not blocked by mepyramine but are blocked by burimamide.
Sloučeniny blokující H2-receptory histaminu se označují jako antagonisté H2-receptorů histaminu.Compounds blocking the histamine H 2 -receptors are referred to as histamine H 2 -receptor antagonists.
Blokáda H2-receptorů histaminu je cenná pro inhibování biologických účinků histaminu, které nejsou inhibovány „anitihistaminiky“. Antagonisité H2-receptorů histami2 nu jsou proto užitečné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jako protizánětlivá činidla a jako činidla působící na kardiovaskulární systém, například jako inhibitory účinků histaminu na krevní tlak.Blockade of the H 2 -receptors of histamine is valuable for inhibiting the biological effects of histamine that are not inhibited by "anitihistamines". H 2 -receptor antagonists of histamine are therefore useful, for example, as inhibitors of gastric acid secretion, as anti-inflammatory agents and as agents acting on the cardiovascular system, for example as inhibitors of the effects of histamine on blood pressure.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci IThe compounds produced by the process according to the invention correspond to the general formula I
ve kterémin which
Heit znamená 2- nebo 4-imidazolylový nebo 2-pyrldylový zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem, nebo znamená furanylový zbytek substituovaný skupinou R^N—ÓH2—, kde každý ze symbolů R1 ia R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 iatomy uhlíku, aHeit represents a 2- or 4-imidazolyl or 2-pyrldylový residue optionally substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms or halogen, or represents a furanyl radical substituted by R 2 N-OH - where each of R 1 i and R 2 , which may be the same or different, represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and
R3 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu β 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu.R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl, benzyl or phenethyl group.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku nebo methylovou skupinu.The radical R 3 is preferably hydrogen or methyl.
Jako příklady konkrétních sloučenin vyrobených podle vynálezu se uvádějí:Examples of specific compounds made according to the invention are:
2- [ 2- [ 5-methyl-4-imidazoiylmethylfhio J ethylamino ] -3-nitropyrrol,2- [2- [5-methyl-4-imidazolylmethylphthio] ethylamino] -3-nitropyrrole,
- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio J ethylamino]-3-nitro-4-methylpynrol,- [2- (5-Methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -3-nitro-4-methylpyrrole,
2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino]-3-nitro-4-beňzylpyrrol,2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -3-nitro-4-benzylpyrrole,
2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylithio) ethylamino] -3-niitro-4- (2-f enylethyl) pyrrol,2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -3-nitro-4- (2-phenylethyl) pyrrole,
2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethyl«thio] ethylamino ]-3-nltro-4-fenylpyrrol,2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -3-nitro-4-phenylpyrrole,
2- [ 2- (5-methyl-4-imidazolylmethyithio) efhyliámiino]-3-nitro-4-n-butylpynrol,2- [2- (5-methyl-4-imidazolylmethyithio) efhyliamino] -3-nitro-4-n-butylpynrole,
2- [ (3-chlorpyrid-2-yl) methylthio ] ethylamino-3-mitropyrrol a jako výchozí sloučenina2 - [(3-chloropyrid-2-yl) methylthio] ethylamino-3-mitropyrrole and starting material
2- (5-dimethylaminomethyl-2-f urylmethylthio J ethylamin.2- (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) ethylamine.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce VIn accordance with the invention, the compounds of formula (I) above are prepared by producing a compound of formula (V)
Het— CH2S(CH2)2NH2 (V) ve kterémHet-CH 2 S (CH 2 ) 2 NH 2 (V) wherein
Het má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIHet, as defined above, is reacted with a compound of formula II
ve kterémin which
R3 má shora uvedený význam aR 3 is as defined above and
X znamená skupinu QSO— nebo QSO2—, kde Q představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.X is QSO- or QSO 2 -, wherein Q represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, například nižšího alkanolu. Obecně se pracuje při zvýšené teplotě, například za varu reakční směsi.This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, for example a lower alkanol. In general, the reaction is carried out at an elevated temperature, for example by boiling the reaction mixture.
Symbol X představuje s výhodou zbytek QSO—, kdo Q znamená výhodně methylovou skupinu.X is preferably QSO-, wherein Q is preferably methyl.
Je pochopitelné, že znamená-li R1 a/nebo R2 ve skupině R1R2N—iCH2— atom vodíku, muže být nutné chránit aminoskupinu sloučenin obecného vzorce V, aby se zabránilo konkurenčním vedlejším reakcím.It will be understood that when R 1 and / or R 2 in the group R 1 is R 2 is N - CH 2 -, it may be necessary to protect the amino group of the compounds of formula (V) in order to avoid competitive side reactions.
Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu QSO— nebo QSO2—, je možno připravit v souladu s tímto reakčním schématem:Starting materials of formula II wherein X is QSO- or QSO 2 - can be prepared in accordance with the following reaction scheme:
reakcí sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém E představuje zbytek QS— a X1 znamená zbytek QS— nebo zbytek QSO—, s aminoketonem obecného vzorce VIby reacting a compound of formula III wherein E is QS- and X 1 is QS- or QSO- with an aminoketone of formula VI
H2NCH2COR3 (VIJ nebo s aminoacetalem či aminoketalem 0beciného vzorce VIIH 2 NCH 2 COR 3 (VIJ or with aminoacetal or aminoketal) of the general formula VII
H2NCH2CR3(OR5)2 (VII) v nichžH 2 NCH 2 CR 3 (OR 5 ) 2 (VII) in which
R3 má shora uvedený význam aR 3 is as defined above and
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.R 5 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Reakce se obecně provádí za bazických podmínek, například v přítomnosti ethoxidu sodného v ethanolu, přičemž touto reakcí vzniká sloučenina obecného vzorce IV přímo. Při použití amlnoacetalu nebo aminokeiialu se reakce s výhodou provádí za neutrálních podmínek, například ve vroucím ethanolu, a produkt se cyklizuje za kyselých podmínek, například působením chlorovodíku v rozpouštědle (jako v etheru nebo alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku), za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.The reaction is generally carried out under basic conditions, for example in the presence of sodium ethoxide in ethanol, to give the compound of formula IV directly. When using aminoacetal or aminokiial, the reaction is preferably carried out under neutral conditions, for example boiling ethanol, and the product is cyclized under acidic conditions, for example, by treatment with hydrogen chloride in a solvent (such as a C 1 -C 4 ether or alkanol) to give of formula IV.
Sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém E znamená zbytek QS—, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém X představuje zbytek QSO—, reakcí s jedním ekvivalentem peroxidu vodíku, nebo ji lze převést na sloučeninu obecného vzorce II, v němž X představuje zbytek QSO2—, reakcí se dvěma nebo více ekvivalenty peroxidu vodíku.A compound of formula IV wherein E is QS- can be converted to a compound of formula II wherein X is QSO- by reaction with one equivalent of hydrogen peroxide, or can be converted to a compound of formula II wherein X represents a residue of QSO 2 -, by reaction with two or more equivalents of hydrogen peroxide.
Sloučeniny obecného vzorce I blokují H2-receptory histaminu, «tzn., že inhibují biologické účinky histaminu, které nejsou inhibovány antihistaminiky, jako mepyraminem, ale jsou inhibovány burimanťdem.The compounds of formula I block the histamine H 2 -receptors, i.e., they inhibit the biological effects of histamine which are not inhibited by antihistamines, such as mepyramine, but are inhibited by burimanide.
Tak například popisované sloučeniny inhibují hlstaminem stimulovanou sekreci ža228117 ludeční kyseliny v promývaných žaludcích krys ane slet izo varných urethanem, a to v intraveinózně podaných dávkách od 0,5 do 256 μΐηοΐ/kg. Účininost těchto látek jako antagonismů H2-reeeptorů histaminu rovněž dokládá jejich schopnost iinhibovat jiné účinky histaminu, které nejsou zprostředkovány Hi-receptory histaminu. Tak například zmíněné sloučeniny inhibují účinky hisjtiaminu na izolovanou srdeční předsíň morčete a izolovanou dělohu krysy. Popisované sloučeniny inhibují bazální sekreci žaludeční kyseliny a rovněž sekreci žaludeční kyseliny stimulovanou pentagasirinem nebo potravou.Thus, for example, the disclosed compounds inhibit hlstamine-stimulated secretion of human acid in the washed stomachs of rats and drift from boiling urethane at intraveinous doses ranging from 0.5 to 256 μΐηοΐ / kg. The efficacy of these compounds as H 2 -receptor histamine antagonists also demonstrates their ability to inhibit other histamine effects that are not mediated by the histamine H 1 -receptors. For example, the compounds inhibit the effects of hisjtiamine on isolated guinea pig cardiac atrium and isolated rat uterus. The disclosed compounds inhibit basal gastric acid secretion as well as pentagasirin- or food-stimulated gastric acid secretion.
Při běžíném testu, jako při měření krevního tlaku anesteitizovaných koček, inhibují sloučeniny podle vynálezu při intravo· nózním podání v dávkách od 0,5 do 256 μΐηηΐ/kg vasoidliatiačiní účinky histaminu. Očlrainiost popisovaných sloučeenin ilustruje výše účinné dávky způsobující 50% inhib ci sekrece žaludeční kyseliny u aíneetetizovaných krys a 50% imhibici histaminem vyvolané tachykardie u izolované srdeční předsíně morčete, která je nižší než IO-4 mol.In a running test, such as measuring the blood pressure of anesthetized cats, the compounds of the invention inhibit the effects of histamine when administered intravenously at doses ranging from 0.5 to 256 μΐηηΐ / kg. The purity of the disclosed compounds is illustrated by the above effective doses causing 50% inhibition of gastric acid secretion in aninetetized rats and 50% inhibition of histamine-induced tachycardia in an isolated guinea pig atrium that is less than 10 -4 mol.
K terapeutickým účelům se farmakolog'cky účinné látky normálně podávají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu ve formě volné báze nebo ve fo mě farmaceuticky upotřebY.cčné adiční soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo noscem. Mezi výše zmíněné adiční soli náležejí soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a maleinovou, kteréžto soli je možno účelně připravovat z odpovídajících bází ston dar din,ími postupy, mapříklaid reakcí báze s kyselinou, v m/žším alkanotu nebo za použití iontom&niče, přičemž je možno získat žádanou sůl buď přímo z báze, nebo z jiné adiční soli.For therapeutic purposes, the pharmacologically active substances are normally administered in the form of pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the invention in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The above addition salts include those with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, and maleic acids, which salts may conveniently be prepared from the corresponding ston daddial bases, by methods, by treating the base with an acid, a mercaptan, or using an ion exchanger, wherein the desired salt can be obtained either directly from the base or from another addition salt.
Používaný farmaceutický nosič může být buď pevný, nebo kapalný. Jako příklody pevných nosičů je možno uvédt iaktózu, kaolin, slacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, st&arát hořečnatý a kyselinu stearovou. Jako příklady kapalných nosičů je možno jmenovat sirupy, podzemnicový olej, olivový olej a vodu.The pharmaceutical carrier used may be either solid or liquid. Examples of solid carriers include lactose, kaolin, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, and stearic acid. Examples of liquid carriers are syrups, peanut oil, olive oil and water.
Při použití pevného imosiče je možno připravovat prostředky ve formě tablet, kapslí, itrochejí nebo kosootverečných pastilek. Množství pevného nosiče v jednotkové dávkoiviací formě se obecně pohybuje zhruba od 25 do 300 mg. Při použití kapalného no>siče je možno připravovat prostředky ve formě sirupů, emulzí, měkkých želatinových kapslí, sterilních injekčních kapalin, například v ampulích, nebo nevodných kapalných suspenzí.By using a solid carrier, the compositions may be in the form of tablets, capsules, itrocheas, or cozily lozenges. The amount of solid carrier in unit dosage form generally ranges from about 25 to 300 mg. When using a liquid carrier, the compositions may be in the form of syrups, emulsions, soft gelatine capsules, sterile injectable liquids, for example, ampoules, or non-aqueous liquid suspensions.
Farmaceutické prostředky je možno připravovat běžnými technikami, které, v závislosti na žádané formě prostředku, mohou zahrnovat takové postupy, jako misemi, granulám a lisování, nebo rozpouštění jednotlivých složek.The pharmaceutical compositions may be prepared by conventional techniques which, depending on the desired form of the composition, may include such processes as missions, granules and compression, or dissolution of the individual components.
Prostředky se s výhodou připravují v jednotkových dávkovačích formách, přičemž každá jednotková dávka obsahuje dostatečné množství účinné látky k blokádě H2-receptorů histaminu. Každá jednotková dávka s' výhodou obsahuje účinnou látku v množství zhruba od 50 mg do 250 mg.The compositions are preferably prepared in unit dosage forms, each unit dose containing a sufficient amount of the active ingredient to block the histamine H 2 -receptors. Preferably, each unit dose contains from about 50 mg to 250 mg of active ingredient.
H2-receptory histomřnu je možno blokovat aplikací účinné látky obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který tuto látku obsahuje.The histamine H 2 -receptors can be blocked by the administration of an active compound of the formula I or a pharmaceutical composition containing it.
Účinná látka se s výhodou podává jednou až šestkrát denně. Denní dávkování se obecně pohybuje zhruba od 150 do 1500 miligramů.The active ingredient is preferably administered one to six times a day. The daily dosage is generally from about 150 to 1500 milligrams.
Účinné látky nebo prostředky je miožmo podávat orálně nebo parenterálně.The active compounds or compositions may be administered orally or parenterally.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklad 1 (a) (i) Roztok 8 g (0,06 mol) diethylacetalu aminoacetaldehydu a 10 g (0,06 mol} l-nitro-2,2-bls-methylthioethylenu ve 100 ml ethanolu se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje nia sloupci silikagélu, který se vymývá směsí tetrachloirmethanu a chloroformu, v poměru 7 : 3. Krystalizací produktu z 2-propainolu se získá 8,7 g (58 %) 1-mitro-2-m,eithylthio-2-(2,2-d;ethoxyet.hylaminojethylenu o teplotě tání 73 alž, 73,5 °C.Example 1 (a) (i) A solution of 8 g (0.06 mol) of aminoacetaldehyde diethyl acetal and 10 g (0.06 mol) of 1-nitro-2,2-bls-methylthioethylene in 100 ml of ethanol was heated at reflux for 20 hours. The residue was chromatographed on a silica gel column eluting with a 7: 3 mixture of carbon tetrachloride and chloroform. Crystallization of the product from 2-propainol gave 8.7 g (58%) of 1-mitro. -2-m eithylthio-2- (2,2-d; ethoxyet.hylaminojethylenu mp 73 Alz 73.5 ° C.
(ii) Roztok 11 g (0,08 mol) diethylacetalu aminoacetaldehydu a 15 g (0,08 mol) 1-nltro-2-misthylthio-2-methylsulfinylefhylenu ve 200 ml methanolu se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Žlutý olejovitý zbytek poskytne po trituraci s 2-propanolem 9 8 g (49 %') l-mitro-2-methylthio-2-(2,2-diethoxyethylamino)ethylenu o teplotě tání 72 až 74 °C.(ii) A solution of 11 g (0.08 mol) of aminoacetaldehyde diethyl acetal and 15 g (0.08 mol) of 1-nitro-2-methylthio-2-methylsulfinylephhylene in 200 ml of methanol was stirred at room temperature for 2.5 hours. the solvent was evaporated in vacuo. The yellow oily residue, after trituration with 2-propanol, gave 8 g (49%) of 1-mitro-2-methylthio-2- (2,2-diethoxyethylamino) ethylene, m.p. 72-74 ° C.
(bj Do roztoku 9,7 g (0,04 mol) 1-nitro-2-methylthio-2-(2,2-diethoxyethylaminoi)ethyleinu ve 250 ml suchého etheru se při teplotě 5 až 10 °C po dobu 3 hodin za míchání uvádí suchý chlorovodík. Výsledná směs se zalkalizuje vylttím do 300 ml roztoku uhličitanu draselného. Z výsledné směsi se odfiltruje žlutý pevný materiál, vodná fáze filtrátu se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 150 ml etheru. Spojené etherové roztoky se odpaří na pevný zbytek, který se spojí s výše zmíněným žlutým pevným materiálem získaným fitrmeí. Po překrysitolování ze směsi acetonu a chloroformu se získá 3,4 g (54 %) 2-methylthio-3-nitroipyrrolu o teplotě tání 212 až 213 °C.(bj) To a solution of 9.7 g (0.04 mol) of 1-nitro-2-methylthio-2- (2,2-diethoxyethylamino) ethylene in 250 ml of dry ether at 5-10 ° C for 3 hours in The mixture was basified with 300 ml of potassium carbonate solution, the yellow solid was filtered off, the aqueous phase of the filtrate was separated and extracted twice with 150 ml of ether each time. Recrystallization from acetone / chloroform gave 3.4 g (54%) of 2-methylthio-3-nitroipyrrole, m.p. 212-213 ° C.
Analýza pro C5H6N2O2S:Analysis for C 5 H 6 N 2 O 2 S:
vypočteno:calculated:
38,0 % C, 3,8 % H, 17,7 % N, 20,3 % S; nalezeno:38.0% C, 3.8% H, 17.7% N, 20.3% S; found:
38,0 % C, 3,8 % H, 17,7 % N, 20,1 %’, S.38.0% C, 3.8% H, 17.7% N, 20.1% ´, S.
(c) Roztok 2,5 g (0,016 mol) 2-methylthio-3-iní'itropyrrolu v 70 ml ledové kyseliny octové a 2 ml (0,017 mol) 30,36% (obj. proč.) peroxidu vodíku se 4,5 hodiny ziahřívá při (teplotě 60 QC. Po prvním zjištění, že v reakční směsi již není obsažen žádný peroxid, se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Získá se 2,3 g (85 %) 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrolu tajícího při 162 až 164 ®C. Analýza pro C5H6N2O3S:(c) A solution of 2.5 g (0.016 mol) of 2-methylthio-3-ynitropyrrole in 70 ml of glacial acetic acid and 2 ml (0.017 mol) of 30.36% (v / v) hydrogen peroxide with 4.5 ziahřívá hours at (at 60 Q C. After first finding that in the reaction mixture containing no peroxide, the solvent was evaporated in vacuo and the residue recrystallized from 2-propanol. 2.3 g (85%) of 2-methylsulphinyl -3-nitropyrrole melting at 162-164 ° C. Analysis for C 5 H 6 N 2 O 3 S:
vypočteno:calculated:
34,5 % C, 3,5 % H, 16,1 % N, 18,4 % S; nalezeno:C 34.5%, H 3.5%, N 16.1%, S 18.4%; found:
34.45 % C, 3,4 % H, 15,9 % N, 18,3 % S.% C, 34.45;% H, 3.4;% N, 15.9;
(d) Roztok 2 g (0,01 mol] 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrolu a 2 g (0,01 mol) 2-(5-methyl-d-imidazolylmethylthiojefhy laminu v 50 ml methanolu se 7 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. Zbytek se chromatognafuje na sloupci silikagelu, vymývaném ethylacetátem, eluát se odpaří k suchu a odparek se překrystaluje z 2-propanolu, Získá se 0,93 gramů (31 %) 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) e thylamlno ] -3-nitropyrrolu o teplotě tání 161 taiž 162 °C.(d) A solution of 2 g (0.01 mol) of 2-methylsulphinyl-3-nitropyrrole and 2 g (0.01 mol) of 2- (5-methyl-d-imidazolylmethylthiophosphine) in 50 ml of methanol was heated at reflux for 7 days The residue was chromatographed on a silica gel column eluted with ethyl acetate, the eluate was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from 2-propanol to give 0.93 grams (31%) of 2- [2- (5)]. methyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -3-nitropyrrole, m.p. 161-162 ° C.
Analýza pro CuH^NsOaS:Analysis for CuH2N5O5S:
vypočteno:calculated:
47,0 % C, 5,4 % H, 24,9 % N, 11,4 % S; nalezeno:C 47.0%, H 5.4%, N 24.9%, S 11.4; found:
46,9 % C, 5,45 % H, 24,6 % N, 11,0 O/o S. P ř í k 1 a d 2 (a) K roztoku 9,3 g (0,05 mol) l-nitro-2-methylthio-2-methylsulfinylethylenu a 5,6 gramů (0,05 mol] aminoacetonhydtochloridu ve 100 ml methanolu se za varu pod zpětným chladičem po částech přidá 5,7 g (0,1 mol] rozmělněného hydroxidu draselného. Reakční směs se ještě 5 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. K zbytku se přidá voda a vyloučený pevný materiál se překrystaluje zo směsi chloroformu, methanolu a petroletheru. Získá se 1,45 gramů (16 %) 2-methylthio-3-nitro'-4-methylpynrolu o teplotě (tání 216 až 216,5 °C. Analýza pro C6H8N2O2S:46.9% C, 5.45% H, 24.6% N, 11.0% O. Example 2 (a) To a solution of 9.3 g (0.05 mol) 1- nitro-2-methylthio-2-methylsulfinylethylene and 5.6 g (0.05 mol) of aminoacetone hydrochloride in 100 ml of methanol were added portionwise under reflux to 5.7 g (0.1 mol) of ground potassium hydroxide. The mixture was refluxed for 5 minutes then cooled and the solvent was evaporated in vacuo. Water was added and the resulting solid was recrystallized from chloroform / methanol / petroleum ether to give 1.45 g (16%) of 2- 3-methylthio-4-nitro' methylpynrolu melting (m.p. 216 to 216.5 ° C. Analysis for C 6 H 8 N 2 O 2 S:
vypočteno:calculated:
41,85 % C, 4,7 % H, 16,3 % N, 18,6 % S;C, 41.85; H, 4.7; N, 16.3; S, 18.6;
ΤΊΙΛ ΤΡ'7(3ίΠΐΟ*7 ΤΡ'7 (3ίΠΐΟ *)
41,9 %l C, 4,6 % H, 16,2 % N, 18,8 % S.41.9% 1H, 4.6% H, 16.2% N, 18.8% S.
(b) Postupem podle příkladu 1 (c) se náhradou 2-methylthio>-3-niitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylthio-3-ni,tro-4-methylpyrralu získá ve výtěžku 82 % 2-inethylsullinyl-3-nitro-4-mothylpyrrol tající po krystalizaci z ethylacetátu při 161 až 162 °C.(b) Following the procedure of Example 1 (c) substituting 2-methylthio-3-nitro-3-nitro-4-methylpyrral for 2-methylthio-3-nitro-pyrrole with an equivalent amount of 2-methylthio-3-nitro-4- in 82% yield. m.p. of methylpyrrole melting after crystallization from ethyl acetate at 161-162 ° C.
Analýza pro C6H8N2O3S:Analysis for C 6 H 8 N 2 O 3 S:
vypočteno:calculated:
38,3 % C, 4,3 % H, 14,9 % N, 17,0 % S; nalezeno:38.3% C, 4.3% H, 14.9% N, 17.0% S; found:
38,5 % C, 4,4 % H, 14,9 % N, 16,9 % S.38.5% C, 4.4% H, 14.9% N, 16.9% S.
(c) Postupem podle příkladu l(dj se náhradou 2-methylsulfi)nyl-3-ni!tropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylsulf:nyl-3-nitro-4-methylpyrrolu získá ve výtěžku 25 % 2-[ 2-(5-meithyl-4-imidazolylmethylthio) elthylaminoJ-3-nitro-4-meihylpyrral o teplotě tání 172 °C.(c) Following the procedure of example l (DJ but replacing 2-methylsulphinyl) phenyl-3-ni! tropyrrolu equivalent amount of 2-methylsulphinyl: methanesulfonyl-3-nitro-4-methylpyrrole is obtained in 25% yield 2- [2- (5- Meithyl-4-imidazolylmethylthio) -ethylamino-3-nitro-4-methylpyrral, m.p. 172 ° C.
Analýza pro Ci2H17N5O2S:Analysis for C 12 H 17 N 5 O 2 S:
vypočteno:calculated:
48.8 % C, 5,8 % H, 23,7 % N, 30,9 % S; nalezeno:C 48.8%, H 5.8%, N 23.7%, S 30.9%; found:
48.95 %! C, 6,0 % H, 23,8 % N, 10,8 % S. Příklad 3 (a) K roztoku 7,7 g (0,042 mol) l-n;itro-2-methylthio-2-methylsulfinylethylenu v methanolu se za míchání současně přikape roztok methoxidu sodného, připraveného z 1,9 gramů (0,084 mol) sodíku, ve 100 ml methanolu a roztok 7,9 g (0,042 mol) 1-amino-3-fenylpropian-2-on-hydrochloridu ve 100 ml methanolu. Během přidávání, které trvá 25 minut, se teplota udržuje zhruba na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tmavočervený olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu. Po vymytí směsí petroletiheru a ethylacetátu (7 : 3) a po překrystailtívání z téže směsi rozpouštědel se získá48.95%! C, 6.0% H, 23.8% N, 10.8% S. Example 3 (a) To a solution of 7.7 g (0.042 mol) IN ; Itro-2-methylthio-2-methylsulfinylethylene in methanol is simultaneously added dropwise with stirring a solution of sodium methoxide prepared from 1.9 grams (0.084 mol) of sodium in 100 ml of methanol and a solution of 7.9 g (0.042 mol) of 1-amino- Of 3-phenylpropian-2-one hydrochloride in 100 ml of methanol. The temperature was maintained at about 60 ° C during the addition, which lasted 25 minutes. The solvent was evaporated in vacuo and the dark red oily residue was chromatographed on silica gel. After washing with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate (7: 3) and recrystallization from the same solvent mixture,
2.95 g (28,5 %) 2-methylthio-3-nitro-4-benzylpyrrolu tajícího při 190 aiž 192,5 °C. Analýza pro C^H^^C^S:2.95 g (28.5%) of 2-methylthio-3-nitro-4-benzylpyrrole melting at 190-192.5 ° C. Analysis for C ^ HH ^^O ^S:
vypočteno:calculated:
58,05 % C, 4,9 % H, 11,3 % N, 12,9 % S; nial βζθΏίο *H, 4.9; N, 11.3; S, 12.9; nial βζθΏίο *
57.8 '% C, 4,85 % H, 11,35 % N, 12,6 % S.% C, 57.8;% H, 4.85;% N, 11.35;
(b) Postupem podle příkladu l(c) se náhradou 2-methylthio-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methyithIo-3-initro-4-benlzylpyrrolu získá 1,7 g (58 %) 2-methylsulflnyl-3-nltro-4-ben'zylpyrrolu tajícího po krystalizaci z ethylacetátu při 189 až 190 stupních Celsia.(b) Following the procedure of Example 1 (c), substituting 2-methylthio-3-nitropyrrole with an equivalent amount of 2-methylthio-3-initro-4-benzylpyrrole yielded 1.7 g (58%) of 2-methylsulfinyl-3-nitro-4. benzylpyrrole melting after crystallization from ethyl acetate at 189-190 degrees Celsius.
Analýza pro Cj2H.j2N2O,-5S:Analysis for C 12 H 15 N 2 O, -5S:
vypočteno:calculated:
54.5 % C, 4,6 % H, 10,6 % N, 12,1 θ/o S; nalezeno:54.5% C, 4.6% H, 10.6% N, 12.1% S; found:
3 %' C, 4,6 % H, 10,7 % N, 11,9 % S.% C, 4.6% H, 10.7% N, 11.9% S.
(c) Postupem podle příkladu l(d) se náhradou 2-methylsulfi:nyl-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylsulfinyl-3-nitro-4-benzylpyrrolu získá 1,08 g (52 °/o) 2- [ 2- (5-meithyl-4-imidaz!O!lyimethy.líthio) -e thy])aminio]-3-iniitro-4-benzylpyrrolu o teplotě tání 192,5 až 193 °C.(c) Following the procedure of Example 1 (d), replacing 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrole with an equivalent amount of 2-methylsulfinyl-3-nitro-4-benzylpyrrole yielded 1.08 g (52%) of 2- [2- (5-Methyl-4-imidazolylimethylthio) -ethyl) aminio] -3-nitro-4-benzylpyrrole, m.p. 192.5-193 ° C.
Analýza pro C18H21.N5O2S:Analysis for C18H21.N5O2S:
vypočteno:calculated:
58,2 % C, 5,7 % H, 18,85 % N, 8,6 % S; nalezeno:C 58.2%, H 5.7%, N 18.85%, S 8.6%; found:
58.6 % C, 5,7 % H, 18.9 % N, 8,5 % S. Příklad 4 (aj 6,87 g (0,040 mol) a-aminoacetoiíenonhydrochlorlďu se smísí s 7,25 g (0,040 mol) l-nit'ro-2-met'hylthio-2-meíthylsulfiinylethylenu ve 300 ml suchého methanolu, směs se zahřeje na 60 °C a za míchání se k ní zhruba během 10 minut přikape roztok methoxidu. sodného, připravený z 0,92 g sodíku (0,080 gramatomu) ve 25 ml methanolu. Po skoučeném přidávání se reakční směs 1 hoďnu míchá při teplotě 60 °C, načež se zfiltruje. Získá se 5,63 g 2-methylthio-3-nitro-4-fenylpyrrolu tajícího za rozkladu při 259 .alž 261 °C.58.6% C, 5.7% H, 18.9% N, 8.5% S. Example 4 (and 6.87 g (0.040 mol) of α-aminoacetylenone hydrochloride were mixed with 7.25 g (0.040 mol) of 1-nitrile. r-2-Methylthio-2-methylsulfiinylethylene in 300 ml dry methanol, heated to 60 ° C, and a sodium methoxide solution prepared from 0.92 g sodium (0.080 grams) was added dropwise with stirring over about 10 minutes. After stirring for 1 h, the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 1 h, then filtered to give 5.63 g of 2-methylthio-3-nitro-4-phenylpyrrole, m.p. Deň: 32 ° C.
Analýza pro ΟηΗ|0Ν2Ο23:Analysis for Ο η Η | 0 Ν 2 Ο 2 3:
vypočteno:calculated:
, · 56,4 % C, 4,3 O/o H, 12,0 % N; nalezeno:C 56.4%, 4.3 O / o H, 12.0% N; found:
56,0 % C, 4,3 % H, 11,85 % N.% C, 56.0;% H, 4.3;% N, 11.85.
(bj 3,00 g (0,013 mol) 2-me!thyIithío-3-nitro-4-fenylpyrrolu se suspenduje ve 200 ml ledové kyseliny octové a k suspenzí se přidá 1,45 g (0,013 mol) 30% peroxidu vodíku. Směs se 5 hodin míchá při teplotě 80 °C, pak se odpaří k suchu a pevný zbytek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se(bj 3.00 g (0.013 mol) of 2-methylthio-3-nitro-4-phenylpyrrole was suspended in 200 ml of glacial acetic acid and 1.45 g (0.013 mol) of 30% hydrogen peroxide was added. After stirring at 80 ° C for 5 hours, it is evaporated to dryness and the solid residue is recrystallized from isopropyl alcohol.
2,52 g 2-rnethylsulfiinyl-3-nitro-4-fenylpyrrolu tajícího za rozkladu při 197 °C.2.52 g of 2-methylsulfiinyl-3-nitro-4-phenylpyrrole melting with decomposition at 197 ° C.
Analýza pro ChHíqN^IjS:Analysis for CHHqNN ^ IS:
vypočteno:calculated:
52,8 % C, 4,0 % H, 11,2 % N; nalezeno:H, 4.0; N, 11.2. found:
52,5 % C, 4,05 % H, 11,3 % N.H, 4.05; N, 11.3.
(cj 2,0 g (0,008 mol) 2-methylsulfiinyl-3-niitro-4-fenylpyrrolu so částečně rozpustí ve 150 ml ethanolu a k roztoku se přidá roztok 1,37 g (0,008 mol) 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthiojeithyl aminu v malém množství ethanolu. Směs se 7 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří a zbytek se chromiatografuje na sloupci silikagelů. Žádaný príodukit se vymyje ethylacetátem. Po překrystalování surového pevného produktu z 2-propanolu se získá 0,43 gramů 2-(2-( 5-methyl-4-im!dazolylmethylthio)ethylamino]-3-niitro-4-feinylpyrrolu o teplotě tání 182 až 184 °C.(cj 2.0 g (0.008 mol) of 2-methylsulfiinyl-3-nitro-4-phenylpyrrole was partially dissolved in 150 ml of ethanol and a solution of 1.37 g (0.008 mol) of 2- (5-methyl-4-) was added to the solution. The mixture was heated at reflux for 7 days, evaporated and the residue chromatographed on a silica gel column, eluting with ethyl acetate to give 0.43 g of the crude solid from 2-propanol. 2- (2- (5-methyl-4-imino dazolylmethylthio) ethylamino] -3-4-niitro feinylpyrrolu mp 182-184 ° C.
Analýza pro C17H19N5O2S:Analysis for C 17 H 19 N 5 O 2 S:
vypočteno:calculated:
57,1 % C, 5,4 % H, 19,6 % N, 9,0 % S; nalezeno:C 57.1%, H 5.4%, N 19.6%, S 9.0%; found:
56,8 % C, 5,5 % H, 19,8 % .M, 8,7 % S.56.8% C, 5.5% H, 19.8% M, 8.7% S.
Příklad 5 (a) Postupem podle příkladu 3(a) so náhradou l-iamino-3->fenylpropan-2-on-hydrochloridu ekvivalentním množstvím 1-amíno-4-fenylbutan-2-on-hydrochloridu získá 2-methylthio-3-nitro-4-(2-fenylethyljpyrrol o teplotě itání 198 až 200 °C.Example 5 (a) Following the procedure of Example 3 (a) with replacing l- amino-3- i> phenylpropan-2-one hydrochloride equivalent amount of 1-amino-4-phenyl-butan-2-one hydrochloride gave 2-methylthio-3 -nitro-4- (2-phenylethyl) pyrrole, m.p. 198-200 ° C.
(bj Postupem podle příkladu l(cj se náhradou 2-methylíhio-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylthio-3-nitro-4-(2-íenylethyl)pyrrolu získá ve výtěžku 75 proč. 2-methyIsulfinyl-3-nitro-4- (2-fenylethyljpyrrol o teplotě tání 171,5 až 173 °C.(bj Following the procedure of Example 1 (cj, substituting 2-methylthio-3-nitro-4- (2-phenylethyl) pyrrole for 2-methylthio-3-nitropyrrole with an equivalent amount of 2-methylsulfinyl-3-nitro-4). (2-Phenylethyl) pyrrole, m.p. 171.5-173 ° C.
(c) Postupem, podle příkladu l(d) se náhradou 2-methylsulfiinyl-3-nitropyrrolu ekvivalentním množstvím 2-methylsulfinyl-3-nlitro-4-(2-íenyl©thyl)pyrnolu získá ve výtěžku 31 % 2-[2-(5-methyl-4-imidazolylmeithylithio jethy lamino ] -3-mibro-4- (2-fenylethyljpyrrol o teplotě tání 186 až 187 °C.(c) Following the procedure of Example 1 (d), substituting 2-methylsulfinyl-3-nitro-4- (2-phenylphenyl) pyrrole for 2-methylsulfiinyl-3-nitropyrrole in an yield of 31% of 2- [2- 186 DEG-187 DEG C. (5-methyl-4-imidazolyl-methylthio-thietylamino) -3-mibro-4- (2-phenylethyl) pyrrole.
Příklad 6 (i) Kroztoku 107,5 g acetoctainu ethylnatého v suchém telíc 11 so pod dusíkem po částech přidá 39,6 g iniatrumhydridu (50% disperze v oleji. K suspenzi se za míchání během 2,5 hodiny přikape 100 g valerylchlorldu, reakční směs se vylije do 500 ml destilované vody, etherová vrstva se oddělí a vysuší se. Po odpaření etheru se získá 142 gramů ethyl-2-valerylacetoacetátu ve formě žlutého oleje.EXAMPLE 6 (i) To a solution of 107.5 g of ethyl acetate, in dry form 11, under nitrogen, was added portionwise 39.6 g of iniatrumhydride (50% dispersion in oil), and 100 g of valeryl chloride was added dropwise with stirring over 2.5 hours. The mixture was poured into 500 ml of distilled water, the ether layer was separated and dried to give 142 g of ethyl 2-valerylacetoacetate as a yellow oil after evaporation of the ether.
(ii) K chlazenému roztoku 118,7 g ethyl-2-vaíerylacetoaceitátu ve 100 ml kyseliny octové se za udržování teploty pod 10 °C pomalu přidá vodný roztok 41,3 g dusitanu sodného. K směsi se přidá 100 g ledu, pak 105,0 g ae slanliy dr idu, k výsledné směsi se za míchání la udržování teploty pod 20 °C po částech přidává práškový zinek až do úplného proběhnutí reakce (celkem 65,4 gj, načež se reakční směs nechá přes noc stát při teplotě místnosti a potom se zfiltruje. Pevný mlateriál se promyje chloroformem a filtrát se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí roztokem uhličitanu sodného a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří ve vlakuu a zbytek se vyčistí chromlatoigrafií inia sloupci silikagelu za použití směsi petroletheru (teplota varu 60 až 80 stupňů Celsia) a ethylacetátu jako elučního či:n'dla. Získá se 13,5 g ehyl-2-acetamido-3-oxoheptanoáitu, který se používá bez dalšího čištění.(ii) To a cooled solution of 118.7 g of ethyl 2-verylacetoacetate in 100 ml of acetic acid, an aqueous solution of 41.3 g of sodium nitrite is slowly added while maintaining the temperature below 10 ° C. To the mixture was added 100 g ice, then 105.0 g ae slanliy dridu, to the resulting mixture was added portionwise zinc powder while stirring and maintaining the temperature below 20 ° C until the reaction was complete (total 65.4 gj, whereupon The reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature, then filtered, the solid material was washed with chloroform and the filtrate was extracted with chloroform, the chloroform extracts were washed with sodium carbonate solution and dried, the solvent was evaporated on a train and the residue purified by silica gel column chromatography. using a mixture of petroleum ether (b.p. 60-80 degrees Celsius) and ethyl acetate as eluent to give 13.5 g of ethyl 2-acetamido-3-oxoheptanoate which is used without further purification.
(iii) 10,4 g ethyl-2-acefjamido-3-oxohepíanoátu se hydrolyzuje devítihodinovým varem pod zpětným chladičem s 80 ml 50% kyseliny chlorovodíkové. Odpařením směsi k suchu se získá 5,8 g l-amimo-2-rexaňonhydrochloridu ve formě tmavočerveného oleje.(iii) 10.4 g of ethyl 2-acephamido-3-oxohepioanoate was hydrolyzed by refluxing with 80 ml of 50% hydrochloric acid for nine hours. Evaporation of the mixture to dryness yielded 5.8 g of 1-amino-2-rexanone hydrochloride as a dark red oil.
(iv) 5,8 g l-amino-2-hexanonhydrochIoridu se rozpustí ve 100 ml methanolu a smísí se s roztokem 6,8 g l-meihylthio-l-methylsulfinyl-2-inltroethyleinu ve 100 ml teplého methanolu. K směsi se za míchání při teplotě 60 °C během 2 hodin přikape methanolický roztok methoxidu sodného (z 1,7 g sodíku) a reakční směs se odpaří k suchu. Odparek se trlturuje s vodou, pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 3,9 g 2-methylthio-3-nitro-4-n-butylpyrrolu.(iv) 5.8 g of 1-amino-2-hexanone hydrochloride was dissolved in 100 ml of methanol and treated with a solution of 6.8 g of 1-methylthio-1-methylsulphinyl-2-nitroethylene in 100 ml of warm methanol. Methanolic sodium methoxide solution (from 1.7 g sodium) was added dropwise over 2 hours to the mixture with stirring at 60 ° C and the reaction mixture was evaporated to dryness. The residue is triturated with water, the solid material is filtered off and dried. 3.9 g of 2-methylthio-3-nitro-4-n-butylpyrrole are obtained.
(v) 3,7 g 2-methylthio-3-nL!tro-4-n-buitylpyrrolu se suspenduje v 50 ml ledové kyseliny octové a k suspenzi se přidá 1,02 g 30% peroxidu vodíku. Směs se 7 hodin zahřívá na 80 °C a pak se odpaří na hnědý olejoviitý zbytek. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu vymývaném benzenem a chloroformem, čímž se získá olejovřtý produkt, který stáním zkrystaluje. Po překrysitalování z 2-propanolu se získá 1,6 g 2-methylsulfinyl-3-mitra-4-n-buitylpyrrolu o teplotě tání 133 alž 134 °C.(v) 3.7 g of 2-methylthio-3-nL-tro-4-n-buitylpyrrole was suspended in 50 ml of glacial acetic acid and 1.02 g of 30% hydrogen peroxide was added. The mixture was heated at 80 ° C for 7 h and then evaporated to a brown oily residue. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column eluting with benzene and chloroform to give an oily product which crystallizes on standing. Recrystallization from 2-propanol gave 1.6 g of 2-methylsulfinyl-3-mitra-4-n-buitylpyrrole, m.p. 133-134 ° C.
(vij 2,78 g 2-methylsulfinyl-3-nitro-4-n-butylpyrrolu se rozpustí v ethanolu a přidá se k roztoku 2,08 g 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylfhio) ethy laminu v ethanolu (celkem 100 ml). Směs se 9 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu a ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,65 g surového produktu ve for12 mě hnědého oleje, který se rozpustí ve 30 mililitrech isopropylalkoholu a nechá se reagovat s roztokem 0,5 g kyseliny maleinové ve 2-propanolu. Reakční směs se několik minut zahřívá na parní lázni a pak se nechá zchladnout, čímiž se získají ja,aně žluté krystaly 2- [ 2- (5-methy l-4-im:dazolylmethylthio) ethylaminoj-3-nitro-4-n-butylpyrrolmlaleáfu o teplotě tání 94 až 95 QC. Výtěžek činí 0,19 gramů.(vij 2.78 g of 2-methylsulfinyl-3-nitro-4-n-butylpyrrole was dissolved in ethanol and added to a solution of 2.08 g of 2- (5-methyl-4-imidazolylmethylphio) ethylamine in ethanol (total 100 The mixture was heated at reflux for 9 days, the resulting solution was evaporated to dryness and the residue chromatographed on a silica gel column using chloroform and ethyl acetate as eluent to give 0.65 g of crude product as a 12-brown oil, The reaction mixture was dissolved in 30 ml of isopropanol and treated with a solution of 0.5 g of maleic acid in 2-propanol and the reaction mixture was heated on a steam bath for a few minutes and then allowed to cool to give yellow crystals of 2- [2-]. 2- (5-methyl-4-im: dazolylmethylthio) ethylamino-3-nitro-4-n-butylpyrrolmlaleáfu m.p. 94-95 Q C Yield: 0.19 g.
Příklad 7Example 7
1,22 g 2-(3-chl0T-2-pyridylmethylthio]ethylamiindibydrohromidu se neutralizuje reakcí s vodným roztokem hydroxidu sodného a volná báze se extrahuje chloroformem. Po odpaření rozpouštědla se báze rozpustí v ethanolu a přidá se k ethanolickému roztoku 0,59 g 2-methylsulfinyl-3-nitropyrrolu. Směs se 10 dnů zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Surový produkt poskytne po překrystalování z 2-propanolu 2-[2-(3-chlor-2-pyridylmethylthio) ethylamino ] -3-nitropyrrol tající za rozkladu při 144 až 147 °C.1.22 g of 2- (3-chloro-2-pyridylmethylthio) ethylaminoindibydro-bromide was neutralized by treatment with aqueous sodium hydroxide solution and the free base was extracted with chloroform, after evaporation of the solvent, the base was dissolved in ethanol and added to an ethanolic solution of 0.59 g. The mixture was heated to reflux for 10 days, evaporated to dryness and the residue chromatographed on a silica gel column using chloroform as eluent to give the crude product after recrystallization from 2-propanol 2- [2]. - (3-chloro-2-pyridylmethylthio) ethylamino] -3-nitropyrrole, m.p.
Analýza pro C12H13N4O2SC1:Analysis for C 12 H 13 N 4 O2SC1:
vypočteno:calculated:
46,08 % C, 4,19 % H, 17,91 % N; nalezeno:% H, 4.19;% N, 17.91; found:
45,98 % C, 4,20 % H, 17,57 % N. Příklad 8H, 4.20; N, 17.57. Example 8
Roztok 3 g (0,014 mol) 2-(5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) ethy laminu a 2 g (0,011 mol) 2-methylsulfiinyl-3-initropyrrolu v 50 ml ethanolu se 7 dnů vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se vyčistí cbromaíognafií na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a petrolďheru (teplota varu 60 až 80 °C) v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se 2-[2-(5-dimeíhyl3minomethyl-2-furylmefhyltliíojethylamino]-3-nitropyrrol o teplotě tání 67 °C.A solution of 2 g (0.014 mol) of 2- (5-dimethylaminomethyl-2-furylmethylthio) ethylamine and 2 g (0.011 mol) of 2-methylsulfiinyl-3-initropyrrole in 50 ml of ethanol was refluxed for 7 days and then evaporated to a residue. drought. The residue was purified by chromatography on a silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (b.p. 60-80 ° C). 2- [2- (5-Dimethyl-3-methyl-2-furyl-methyl-triethylethylamino) -3-nitropyrrole, m.p. 67 ° C.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2411778 | 1978-05-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228117B2 true CS228117B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=10206663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS372579A CS228117B2 (en) | 1978-05-30 | 1979-05-30 | Production of derivatives of 3-nitropyrrole |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54157556A (en) |
| AT (1) | AT375368B (en) |
| CS (1) | CS228117B2 (en) |
| HU (1) | HU180082B (en) |
| SU (1) | SU1003755A3 (en) |
| ZA (1) | ZA792607B (en) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
-
1979
- 1979-05-28 ZA ZA792607A patent/ZA792607B/en unknown
- 1979-05-29 SU SU792772805A patent/SU1003755A3/en active
- 1979-05-29 HU HUSI001695 patent/HU180082B/en unknown
- 1979-05-29 JP JP6740079A patent/JPS54157556A/en active Pending
- 1979-05-30 AT AT395279A patent/AT375368B/en not_active IP Right Cessation
- 1979-05-30 CS CS372579A patent/CS228117B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU180082B (en) | 1983-01-28 |
| SU1003755A3 (en) | 1983-03-07 |
| JPS54157556A (en) | 1979-12-12 |
| ATA395279A (en) | 1983-12-15 |
| ZA792607B (en) | 1980-07-30 |
| AT375368B (en) | 1984-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3752826A (en) | Aroyl substituted pyrroles | |
| US3932644A (en) | H2 histamine receptor inhibitors | |
| FI66000B (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC ACTIVATION ACTIVE 2-AMINO-4-PYRIMIDONDERIVAT | |
| US4169154A (en) | Method of treating depression with thiourea derivatives | |
| DK157862B (en) | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOLYLPHENYLAMIDINES OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS | |
| CS228116B2 (en) | Production of 3-nitro-4,5-dihydropyrrole-1,4,5,6-tetrahydropyridine and -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine derivatives | |
| EP0172608B1 (en) | Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4005205A (en) | Compositions and methods for inhibiting H2 histamine receptors | |
| FI68399B (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC ACTIVATION 2-AMINO-3-NITROPYRROLD DERIVATIVES | |
| IE48740B1 (en) | N-(2-thiazolyl)amides and their use as anti-inflammatory and immunoregulatory agents | |
| GB2061274A (en) | 3-benzoyl-2-nitrophenylacetic acids metal salts amides and esters | |
| US4096276A (en) | Thiourea derivatives for treating hypertension | |
| US4104381A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| JPS5946220B2 (en) | Manufacturing method of heterocyclic compounds | |
| CS200543B2 (en) | Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine | |
| CS228117B2 (en) | Production of derivatives of 3-nitropyrrole | |
| US4153793A (en) | Imidazo alkylamino pyrimidones | |
| US4181730A (en) | Pharmacologically active compounds as inhibitors of H-2 histamine receptors | |
| NZ201642A (en) | 1-phenylindazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Shafik et al. | Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents | |
| GB1592453A (en) | Aminoalkyl esters of carbarimidothioic acid and compositions having immunosuppressant activity | |
| AU5136700A (en) | Thiazolopyrimidines useful as tnfalpha inhibitors | |
| NO772669L (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF PHARMACOLOGICAL ACTIVE COMPOUNDS | |
| US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them | |
| US4467087A (en) | 1,2,4-Triazines |