DE2645172C2

DE2645172C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Nitroimidazolen

Info

Publication number: DE2645172C2
Application number: DE2645172A
Authority: DE
Inventors: Toni Dipl.-Chem. Dr. 6701 Meckenheim Dockner; Matthias Dipl.-Chem. 6700 Ludwigshafen Wetzler
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1976-10-07
Filing date: 1976-10-07
Publication date: 1982-02-18
Also published as: FR2367066A1; GB1586710A; US4145553A; FR2367066B1; IT1113602B; DE2645172A1; CH630367A5; YU39400B; YU229677A

Description

N
H

in der die Reste R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, durch Nitrierung von Imidazolen der allgemeinen Formel II,

H-C-R¹ —C

-N

Ii c-

-R²

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, mit Salpetersäure der Dichte 138 bis 1,42, in einer Menge von 1 bis 5 Mol je Mol Imidazo), in Gegenwart von Schwefelsäure der Dichte 1,82 bis 1,87, in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol je Mol Salpetersäure, und Harnstoff in einer Me.ige von 10 bis 55 Gew.-%, bezogen auf eingesetztes Imidazol, bei höherer Temperatur, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur zwischen 120 und 140°C umsetzt und während der gesamten Umsetzungszeit 60 bis 90 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Gesamtmenge an anfangs zugesetztem und während der Reaktion gebildetem Wasser, und 0 bis 30 Gew.-% Salpetersäure, bezogen auf die im Ausgangsgemisch vorhandene Salpetersäuremenge, durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.

Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 40 und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 120 und 150⁰C, durchgeführt wird. In den Beispielen sind Temperaturen von 135 bis 140⁰C genannt Es wird Salpetersäure von der Dichte zwischen 137 und 1,52, vorzugsweise der Dichte 1,52, verwendet Die angegebenen Salpetersäuredichten entsprechen einer Salpetersäurekonzentration (15°C) von 60 bis 100 Gewichtsprozent In allen Beispielen wird eine Salpeter-

to säure der Dichte 1,51 bzw. 1,52 verwendet So hochkonzentrierte Säure ergibt, insbesondere im großtechnischen Maßstab, bei der Lagerung und Dosierungen von lOOgewichtsprozentiger Salpetersäure hinsichtlich des Apparatematerials erhebliche

ir Schwierigkeiten. Während bei Verwendung von z.B. 65gewichtsprozentiger Salpetersäure bestimmte Chrom-Nickel-Eisenlegierungen als Material verwendet werden können, muß man im Falle von lOOgewichtsprozentiger Salpetersäure wegen der Korrosion auf andere, wesentlich teuerere Werkstoffe, z. B. Tantal-, Email-, Titanlegierungen, ausweichen. Führt man andererseits das Verfahren mit wasserhaltiger, z. B. eSgewichtsprozentiger Salpetersäure, bei 130 bis 14O⁰C durch, so erhält man unbefriedigende Ausbeuten an Endstoff.

In der DE-OS 22 08 924 wird ein gegenüber dem in der DE-OS 18 08 104 beschriebenen Verfahren verbessertes Verfahren aufgezeigt, bei dem man Reaktionstemperaturen oberhalb von 200° C verwendet Alle Beispiele werden mit 65gewichtsprozentiger Salpetersäure der Dichte 1,40 durchgeführt Nachteilig ist bei diesem Verfahren, daß die verwendeten Reaktoren im allgemeinen nicht mehr als 0,030 Tonnen Reaktionsgemisch enthalten können. Die sehr hohe Reaktionswärme bei der Nitrierung, bedingt durch hohe Reaktionsgeschwindigkeit bei Temperaturen über 200⁰C, würde ein so hohes Verhältnis von Wärmeaustauschfläche zum Volumen erfordern, daß eine Konstruktion solcher Reaktoren unwirtschaftlich und technisch schwer zu realisieren ist Bei nicht rechtzeitiger Wärmeabfuhr entsteht im Reaktor Wärmestau und dadurch Explosionsgefahr.

Es wurde nun gefunden und ist somit Gegenstand der Erfindung, daß man 4-Nitroimidazole der allgemeinen Formel I,

Die Nitrierung von 2-Methylimidazol mit konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure wird in »Arzneimittelforschung« 1966, Seite 23 bis 29, beschrieben. Durch Eindampfen der schwefelsauren Lösung von 2-Methylimidazol wird das Sulfat in Substanz hergestellt; dieses wird dann unter vorsichtiger Kühlung in Salpetersäure (Dichte 138) eingetragen, und schließlich werden Salpetersäure (Dichte 1,49) und anschließend Schwefelsäure (Dichte 1,83) zugesetzt Die Nitrierung findet bei 140° C statt. Die Ausbeuten an Endprodukt sind unbefriedigend; das Verfahren ist für eine industrielle Produktion nicht genügend wirtschaftlieh und betriebssicher.

In der DE-OS 18 08 104 ist beschrieben, daß man 2-Alkyl-4-nitroimidazole durch Nitrierung von 2-Alkylimidazolen mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure bei höherer Temperatur vorteilhaft herstellt, wenn die Umsetzung in Gegenwart von Harnstoff durchgeführt wird. Bezüglich der Reaktionstemperatur wird ausdrücklich angegeben, daß die O₂N-C-

-N

R¹ —C

C-R²

H-C-

-N

R¹ —C

C-R²

in der R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung haben, mit

Salpetersäure der Dichte 138 bis 1,42, in einer Menge von 1 bis 5 Mol je Mol Imidazol, in Gegenwart von Schwefelsäure der Dichte 1,82 bis 1,87, in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol je Moi Salpetersäure, und Harnstoff in einer Menge von 10 bis 55 Gew.-%, bezogen auf eingesetztes Imidazol, bei höherer Temperatur vorteilhaft erhält, wenn man bei einer Temperatur zwischen 120 und 140⁰C umsetzt und während der gesamten Umsetzungszeit 60 bis 90 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Gesamtmenge an anfangs zugesetztem und während der Reaktion gebildetem Wasser, und 0 bis 30 Gew.-% Salpetersäure, bezogen auf die im Ausgangsgemisch vorhandene Salpetersäuremenge, durch Destillation aus dem Reaktionsgemisch abtrennt

Die Umsetzung läßt sich für den Fall der Verwendung von 2-Methylimidazol durch folgende Formeln wiedergeben:

H
HC-N

C-CH₃+ HNO₃

HC-N

C-CH₃ + H₂O.

HC-N

O₂N-C-N

Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung überraschend 4-Nitroimidazole in besserer Ausbeute und Reinheit und auf einfachem, in industriellem Maßstab wirtschaftlicherem oder betriebssichererem Wege. Wäßrige Salpetersäure kann im großtechnischen Maßstab verwendet werden. Die Umsetzung kann bei vergleichsweise tiefer Temperatur und auch in größeren Reaktoren mit über 2 Tonnen Reaktionsgemisch durchgeführt werden. Vorteilhaft im Vergleich mit den bekannten Verfahren braucht der bei der destillativen Entfernung des Wassers mitgeschleppte Anteil an Salpetersäure nicht neutralisiert zu werden und kann der Reaktion wieder zugeführt werden. Alle diese vorteilhaften Ergebnisse sind im Hinblick auf den Stand der Technik überraschend. Denn es ist bekannt (vgl. »Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie«, Band 15, Seiten 35 bis 37), daß Gemische von Wasser und Salpetersäure einen azeotropen Punkt (Normaldruck) bei 68 Gewichtsprozent Salpetersäuregehalt besitzen und bei der Destillation von Salpetersäure mit mehr ate 68 Gewichtsprozent die Anfangskonzentration der Säure im Destillationsgefäß entsprechend abfällt Bei der Destillation von Gemischen von Salpetersäure- und konzentrierter Schwefelsäure gehen hohe Anteile an Salpetersäure in das Destillat, ein solches Verfahren wird ja gerade zur Herstellung hochkonzentrierter Salpetersäure durchgeführt. So erhält man durch Destillation von Mischungen aus 60gewichtsprozentiger Salpetersäure und 96gewichtsprozentiger Schwefelsäure im Destillat 99gewichtsprozentige Salpetersäure. Ein Gemisch von 40 Gewichtsprozent Salpetersäure, 40 Gewichtsprozent Schwefelsäure und 20 Gewichtsprozent Wasser liefert als Destillat eine 95gewichtsprozentige Salpetersäure (loc. cit, Seite 36, Abb. 2). Bei den nach dem Verfahren der Erfindung bevorzugten Anfangskonzentrationen von 35 bis 40 Gewichtsprozent Schwefelsäure und von 27 bis 36 Gewichtsprozent Salpetersäure und von 16 bis 20 Gewichtsprozent Wasser hätte man somit im Destillat eine 95- bis 99gewichtsprozentige Salpetersäure und somit im Hinblick auf den Stand der Technik geringere Ausbeuten, höhere Säureverluste, einen unwirtschaftlichen und umständlichen Betrieb, längere Reaktionszeiten und damit verbunden erhöhte Bildung von Nebenprodukten sowie Belästigung des Betriebspersonals durch die hohen Anteile an abdestillierender Salpetersäure und Stickoxiden erwanen müssen. Überraschend wird nur ein geringer Teil an Salpetersäure entfernt, und man erhält als Destillat im allgemeinen eine 0- bis 40gewichtsprozentige Salpetersäure, wobei mit zunehmender Höhe der Destillierkolonne die Salpetersäurekonzer.tration im Destillat abnimmt
Bevorzugte Ausgangsstoffe II und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I sind solche, bei denen die Reste R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wass^rstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Wegen der Tautomerie des Imidazols kann der Substituent in 5-Stellung am Molekül sich auch in 4-Stellung befinden.

Geeignete Ausgangsstoffe sind z. B. Jmidazol; in 2-Stellung, 4-Stellung oder 5-Stellung durch die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sele-Butyl-, tert-Bucyl-, Isobutyl-gruppe monosubstituierte oder in 2,4-Stellung oder 2,5-Stellung substituierte Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Di-iso-propyl-, Di-n-butyl-, Diiso-butyl-, Di-sek.-butyl-, Di-tert.-butyl-imidazole; entsprechende Imidazole mit 2 vorgenannten, aber unterschiedlichen Resten, z. B. 2-Methyl-5-äthyl-, 2-Neopentyl-4-äthy]-imidazol und entsprechende in 2,5-Stellung disubstituierte Imidazole.

Die Nitrierung der 2-Alkylimidazole wird mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure, in der Regel hochkonzentrierter oder rauchender Schwefelsäure, durchgeführt. Man verwendet Schwefelsäure der Dichte zwischen 1,82 und 1,87, vorzugsweise der Dichte 1,84. Man verwendet 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 3 bis 4 Mol Salpetersäure je Mol Ausgangsstoff II. Zweckmäßig kommen als Nitriergemische Gemische von 20 bis 40, vorzugsweise von 27 bis 35 Gew.-°/o Salpetersäure (berechnet 100%), von 20 bis 40, vorzugsweise von 35 bis 40 Gew.-% Schwefelsäure (berechnet 100%) und von 15 bis 45, vorzugsweise von 16 bis 20 Gewichtsprozent Wasser in Frage. Bei der Herstellung des

so Ausgangsgemischs kann man die Gesamtmenge Wasser oder einen Teil des Wassers getrennt von den übrigen Gemischkomponenten zusetzen, in der Regel wird man aber zweckmäßiger das Wasser in Gestalt entsprechend wasserhaltiger Schwefelsäure und/oder insbesondere wasserhaltiger Salpetersäure zugeben.

Man verwendet den Harnstoff in einer Menge von 10 bis 55 Gew.-%, bezogen auf das Imidazol II. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen 120 und 14O⁰C, insbesondere von 122 bis 138° C, drucklos, diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt.

Das Reaktionsgemisch wird während der gesamten Umsetzungszeit destilliert. Als Reaktionsgefäße können in einem weiten Bereich beliebige Destillationsapparate verwendet werden, z. B. Siebboden-, Glasboden-, Glockenboden-, Ventilbodenkolonnen, Fallstromdestillationsapparate, oder für den kontinuierlichen Betrieb auch Reaktoren mit mehreren Stufen, z. B. einen Kaskadenreaktor, zweckmäßig von 3 Stufen, eine Serie

hintereinandergeschalteter Rührkessel, Bodenkolonnen wie Siebboden-, Glasboden-, Glockenboden- und Ventilbodenkolonnen verwendet werden.

Neben dem vorgenannten, im Ausgangsgemisch anwesenden Wasser bildet sich während der Umsetzung noch Reaktionswasser. Man destilliert während der Umsetzung 60 bis 90 Gew.· ⁰Zo, bezogen auf die Gesamtmenge an anfangs zugesetztem und während der Reaktion gebildetem Wasser, ab. 0 bis 30 Gew-Salpetersäure, bezogen auf die im Ausgangsgemisch vorhandene Salpetersäuremenge, werden ebenfalls durch die Destillation entfernt

Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von Imidazol II, Harnstoff, Schwefelsäure und Salpetersäure wird auf die Reaktionstemperatur erhitzt und dann bei dieser Temperatur während 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6,5 Stunden unter gleichzeitiger Destillation eines Gemisches von Wasser und Salpetersäure gehalten. Nun wird das Reaktionsgemisch auf Eis oder Wasser gegeben. Man stumpft dann im Gemisch die Säure mit Alkali oder vorzugsweise mit Ammoniak auf pH 3 bis 4 ab, filtriert den sich ausscheidenden Endstoff ab und kristallisiert ihn aus Wasser, Dimethylformamid oder Ameisensäure um, bzw. reinigt den Endstoff durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit verdünnter Ammoniaklösung. Das Destillat an wäßriger Salpetersäure wird einer weiteren Umsetzung zugeführt.

In entsprechender Weise kann die Reaktion auch kontinuierlich durchgeführt werden, indem man z. B. einer beheizten Reaktionskaskade mit Destillraonsvorlage getrennt das vorgenannte schwefelsaure Gemisch und die Salpetersäure zuführt und beide Komponenten dort in dünnem Strahl miteinander gut vermischt Zweckmäßig beläßt man das Reaktionsgemisch 10 bis 20 Stunden in der Kaskade bei der Reaktionstemperatur und führt dann die Aufarbeitung in der geschilderten Weise durch. Gegebenenfalls kann man inerte Gase, z. B. Stickstoff, durch den Reaktionsraum leiten, um gebildete nitrose Gase zu entfernen.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen sind Katalysatoren für Polymerisationsund Kondensationsreaktionen, insbesondere für Reaktionen mit Epoxiden, die Aldolkondensation, Herstellung von Polyurethanen, Kondensationsreaktionen mit Malonester oder Acetessigester und Zwischenprodukte für die Herstellung von Farbstoffen, Textilhilfsmitteln und Insektiziden. Bezüglich der Verwendung wird auf die vorgenannten Veröffentlichungen verwiesen.

Die in den folgenden Beispielen angeführten Teile bedeuten Gewichtsteile.

Beispiel 1

Eine Lösung, die sich durch Mischen von 340 Teilen 96%iger Schwefelsäure, 100 Teilen 2-Methylimidazol, 50 Teilen Harnstoff und 426 Teilen 66%iger Salpetersäure ergibt, wird in einem Destilliergefäß mit Rührer während 6,5 Stunden bei einer Temperatur von 123 bis 130⁰C gehalten. Während der Umsetzung destillieren 200 Teile einer 30gewichtsprozentigen Salpetersäure ab. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit dem 3,5fachen Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung auf pH 3 bis 4 abgestumpft Das sich ausscheidende 2-MethyI-4-nitroimidazol wird abgeschleudert, gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert Man erhält 138 Teile 2-MethyI-4-nitroimidazol (89,0% der Theorie) vom Fp. 145 bis 146°G

Beispiel 2

Eine Lösung, die sich durch Mischen von 2840 Teilen 96°/oiger Schwefelsäure, 835 Teilen 2-Methylimidazol, 410 Teilen Harnstoff und 3705 Teilen 66%iger Salpetersäure ergibt, wird in einer Dreistufenkaskade (bestehend aus 3 Reaktoren mit jeweils einer Destillationskolonne und RDckflußkühler) kontinuierlich während 6 Stunden bei einer Temperatur von 125 bis 133° C umgesetzt. Während der Umsetzung destillieren 1130 Teile einer 14,4gewichtsprozentigen Salpetersäure ab. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit dem 3,5fachen Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung auf pH 3 bis 4 abgestumpft Das sich ausscheidende 2-Methyl-4-nitroimidazol wird abgeschleudert, gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert Man erhält 1060 Teile 2-Methyl-4~nitroimidazol(81,5% der Theorie) vom Fp. 145bis 146°C.

Beispiel 3

Eine Lösung, die sich durch Mischen von 3885 Teilen 96%iger Schwefelsäure, 1135 Teilen 2-Methylimidazol, 565 Teilen Harnstoff und 4970 Teilen 70%iger Salpetersäure ergibt, wird in einer Dreistufenkaskade (bestehend aus 3 Reaktoren mit jeweils einer Destillationskolonne und Rückflußkühler) kontinuierlich während 6 Stunden bei einer Temperatur von 125 bis 130⁰C umgesetzt Während der Umsetzung destillieren 2088 Teile einer 33gewichtsprozentigen Salpetersäure ab. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Kühlung mit dem 3,5fachen Volumen Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung auf pH 3 bis 4 abgestumpft Das sich ausscheidende 2-Methyl-4-nitroimidazol wird abgeschleudert, hält 1475 Teile 2-Methyl-4-nitro-imidazol (83,5% der Theorie) vom Fp. 145 bis 146°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Nitroimidazolen der allgemeinen Formel I,

O₂N-C-

R¹—C

-N
C-R²