DD263766A1 - Verfahren zur herstellung von 3-cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol - Google Patents

Abstract

3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol (I) kann mit geringem technischen Aufwand, aus leicht zugaenglichen Rohstoffen und in guten Ausbeuten dadurch hergestellt werden, dass man Isonitrosocyanacetamid (II) mit S2Cl2 in Gegenwart von Acetonitril umsetzt. I ist ein wertvolles Zwischenprodukt fuer die Herstellung von Arzneimitteln und Pflanzenschutzmitteln.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol der Formel I, das ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe und Pflanzenschutzmittel darstellt und aus welchem zum

Beispiel durch alkalische Verseifung in sehr guter Ausbeute und Qualität 3-Carboxy-4-hvdroxy-1.2.5-thiadiazol hergestellt werden kann.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ross und Smith (J. Amer. Chem. Soc. 86, Seite 2866 [19641) erhielten I durch Umsetzung von Kaliumcyanid mit SO₂ in Gegenwart von Acetonitril in 27%iger Ausbeute als Kaliumsalz. Die gleichen Autoren gewannen als saures Kaliumsalz aus Kaliumcyanid und SO₂ in einer Stahlbombe in Stickstoffatmosphäre durch 4stündiges Erhitzen auf 6O⁰C, 1 (!ständiges Extrahieren des festen Reaktionsproduktes mit Acetonitril und Umkristallisieren des durch Einengen der Lösung gewonnenen Rückstandes aus Ethanol in 51%iger Ausbeute (Ross und Smith, loc.cit., S. 2866, US-PS 3 068238, CA.58,10 207 c; US-PS 3 117 972, CA.60,6851 e).

Eine weitere Methode zur Herstellung von I besteht darin, daß man Isonitrosocyanacetamid der Formel Il in Gegenwart von Acetonitril mit SCI₂ umsetzt, das Acetonitril abdestilliert, den Rückstand in Ether löst, die Lösung mit Wasser wäscht, den Ether abdestilliert und das rohe I (Ausbeute 56%) über das Silbersalz reinigt (Ross und Smith, loc.cit., Seite 2868).

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von I sind in mohrfacher Hinsicht nachteilig. So ist die Reaktion in einer Stahlbombe mit SO₂ zur Herstellung von I technologisch schwer zu realisieren.

Bei dem Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung durch Umsetzung von KCN mit SO₂ in Gegenwart von Acetonitril ist andererseits die Ausbeute mit 27% sehr niedrig. Für beide Verfahren ist der Ausgangsstoff KCN, das wegen seiner hohen Toxizität besonders Sicherheitsmaßnahmen erfordert. Auch der Umgang mit SO₂ macht vor allem hinsichtlich der Einhaltung der Umweltschutzbestimmungen die Einführung von Sondermaßnahmen erforderlich.

Das Verfahren zur Herstellung von I aus Il um' SCI₂ ist nachteilig, weil SCI₂ erst durch Auf leiten von Cl₂ auf S₂CI₂ hergestellt werden muß.

Neben der niedrigen Ausbeute ist die Isolierung "^n I durch Extraktion mit Ether aufwendig und erfordert wegen des niedrigen Siedepunktes und der leichten Entflammbarkeit von Ether besonders technologische Meßnahmen.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung ist es möglich, 3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol mit geringem technischem Aufwand, aus leicht zugänglichen Rohstoffen und in guten Ausbeuten herzustellen.

So ist durch die Erfindung die vorherige Herstellung von SCI₂ aus S₂CI₂ durch CLorierunij nicht mehr erforderlich, und die Ausbauten sieigen auf 60 bis etwa 77% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Isonitrosooyanacetamid.

Hinzu kommt, daß das bisher verwendete SCI₂ weniger stabil ist und daß das erfindungs;jemäß zum Einsatz gelangende S₂CI₂ eine in anderen Industriezweigen im großtechnischen Maßstab eingesetzte Substanz ist, wobei die Anforderungen an die Qualität des in die erfindungsgemäße Reaktion eingesetzten S₂CI₂ gering ist.

Von großem Vorteil ist auch, daß die nach dem Stand der Technik durchgeführte Extraktian mit Ether entfällt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol mit geringen technischem Aufwand, mit leicht zugänglichen Rohstoffen und in guten Ausbeuten hervorzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man Isonitrosocyanacetamid der Formel Il mit S₂CI₂ in Gegenwart von Acetonitril umsetzt.

Dabei kann die Zugabe der Partner Isonitrosocyäna'Setamid, S₂CI₂ und Acetonitril in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden, zum Beispiel, indem man zu einer Mischung von Isonitrosocyanacetamid und Acetonitril S₂CI₂ zufügt oder indem man zu einem Gemisch von Acetonitril und S₂CI₂ Isonitrosocyana ;etamid zufügt oder indem man zu einum Gemisch von Isonitrosocyanacetamid und S₂CI₂ Acetonitril zufügt.

Entsprechend der vorliegenden Erfindjng ist es auch möglich, zusätzlich in Gegenwart eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffes, zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, zu arbeiten. Auch in diesem Fall ist es möglich, daß man die Partner Isonitrosocyanacetamid, S₂CI₂, Acetonitril und halojienierter aliphatischer Kohlenwasserstoff in beliebiger Reihenfolge zugibt.

So kann man zum Beispiel zu einem Gemisch von Isonitrosocyanacetamid und einem halogenierten aliphatischen Kohlenwassurstoff S₂CI₂ und Acetonitril zufügen odi?r zu einem Gemisch von Isonitrosocyanacetamid, Acetonitril und einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff S₂Ci₂ zufügen.

Die Reaktion ist beendet, wenn die Gasentwicklung weitgehend aufgehört hat.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung bestehl darin, daß man die erfindiingsgemäße Umsetzung unter einem Schutzgas, zum Beispiel Stickstoff, durchführt.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es vortuilhaft, die Umsetzung unter Erwärmen, vorzugsweise auf Temperaturen von 50 bis 90°C, durchzuführen, zum Beispiel im Siecebereich des Gemisches.

Im Falle der Durchführung der Reaktion unter Erwärmen kann man sowohl die Reaktionspartner in der Kälte zusammengebp.i und das Reaktionsgemisch anschließend erwärmen, .jls auch einen Teil der Reaktionspartner vorlegen, diese erwärmen und dann die restlichen Reaktionspartner zugeben.

Entsprechen der vorliegenden Erfindung kann das Verhältnis der im Reaktionsgemisch vorhandenen Partner in weiten Grenzen schwanken. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwieser, wenn man pro Mol Isonitrosocyanacetamid 50 bis 300ml Acetonitril einsetzt und ein Molverhältnis von Isonitrosocyanacetamid zu S₂CI₂ von 1:1,1 bis 1:3,9 wählt.

Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches kann entsprechend der vorliegenden Erfindung auf unterschiedliche Weise erfolgen.

So kann man aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch zunächst die flüchtigen Bestandteile wie S₂Ci₂ und Acetonitril, durch Destillation entfernen und dan erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation reinigen. Die Umkristallisation kann beispielsweise in Toluen erfolgen.

Entsprechend einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist es auch möglich, den nach der Abdestiüation der flüchtigen Bestandteile erhaltenen Rückstand zunächst in Gegenwart von Aktivkohle in Wasser zu lösen, vom Ungelösten abzutrennen, das Filtrat einzuengen und don erhaltenen Niederschlag abzutrennen, zu trocknen und aus Toluen umzukristallisieren.

Dabei ist es möglich, das wäßrige Filtrat bis zur Trockne einzuengen.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man den nach der Abdestillation der flüchtigen Bestandteile erhaltenen Rückstand zunächst aus Toluen urnkristallisiert, das Kristallisat anschließend mit Aceton verrührt, vom Ungelösten abtrennt und die Acetonlösung einengt.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man das erhaltene Reaktionsger iis':h mit Wasser versetzt, gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt, die ungelösten Bestandteile abtrennt, das Filtrat einengt, den erhaltenen Niederschlag abtrennt, trocknet und aus Toluen umkristalliüiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist überraschend, indem es zeigt, daß man für die Umsetzung von Isonitrosocyanacetamid anstelle von SCI₂ als Reaktionspartner auch S_;:CI₂ verwendet kann.

Wenn schon der Reaktionsablauf bei der Umsetzung von SCI₂ nicht völlig geklärt ist (Ross und Smith, loc.cit., S. 2864, postulieren neben der Elimination von HCI die Bildung vo ι unterchloriger Säure), so war damit zu rechnen, daß die Umsetzung zwischen dem über drei reaktive Gruppen verfügenden Isonitrosocyanacetamid und S₂CI₂ noch wesentlich unübersichtlicher und uneinheitlich verlaufen würde.

So haben Weinstock und Mitarbeiter (J. org. Chemistry 32 (1967), 2623) an mehreren Beispielen bewiesen, daß außer der Iscnitrosogruppe und der Carbonamidgruppe auch die Nitrilgruppe mit S,,Cl₂ reagiert. Im vorliegenden Falle war also damit zu rechnen, daß außer 3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol in gleichem Maße auch 3-Chlor-4-carbonamido-1.2.5-thiadiazol entsteht.

Überraschenderweise bildet sich letztere Verbindung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aber nur in untergeordnetem

Es war auch nicht vorauszusehen, daß das im S₂CI₂ enthaltene zweite Schwefelatom nicht mit den verschiedenartigen Intermediärprodukten reagiert. Darüber hinaus überrascht es, daß bei dieser Reaktion gebildete Schwefel in einer leicht abtrennbaren Form anfällt.

Es war nicht zu erwarten, daß man das Zielprodukt nach dem erfindungsgemäßen Verfahren so rein erhält, daß bei seiner alkalischen Verseifung 3-Carboxy-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol in hoher Reinheit und guter Ausbeute gewonnen werden kann.

Ausführungsbeispiele

Für die folgenden Beispiele wurde technisches. S₂CI₂ mit oinem Gehalt von etwa 90% S₂CI₂ verwendet.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 169,5g (1,5 Mol) Isonitrosocyanacetamid, 521 ml (etwa 5,83 Mol) S₂CI₂ und 150ml Acetonitril wird unter Rühren auf 50^cC erhitzt und im Verlaufe von 3 Stunden die Temperatur auf 92⁰C bis zur Beendigung der Gasentwicklung gesteigert. Anschließend werden Acetonitril und überschlissiges S₂CI₂ durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Destillationsrückstand wird aus 1,71 Toluen umkristallisiert. Das dabei erhaltene Kristallisat wird eine Stunde bei Raumtemperatur mit 0,951 Aceton gerührt, das Ungelöste abgetrennt und das Aceton abdestilliert. Ausbeute: 126,5g (66,4% der Theorie, bezogen auf Isonitrosocyanacetamid) 3-Cyan-4-hydroxy-1.il.5-thiadiazol. Schmelzpunkt: 159 bis 161⁰C.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 58,2g (0,515 Mol) Isonitrosocyanacetamid, 95ml (etwa 1,06 Mol) S₂CI₂ und 100ml Acetonitril erhitzt man unter Rühren 2 Stunden im siedenden Wasserbad. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel I.Ausbeute: 50,1 g (76,6% der Theorio,bezogen auf Isonitrosocyanacetamid) 3-Cyar. 4-hydroxy-i.2.5-thiadiazol.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 131 ml (etwa 1,47 Mol) S₂CI₂IP 200ml Acetonitril fügt man unter Rühren bei einer Badtemperatur von 105 bis 112°C im Verlaufe von 4,5 Stunden 113g (1 Mol) Isonitrosocyanacetamid. Nach beendeter Zugabe wird das Acetonitril abdestilliert, der Rückstand in 400ml Wasser in Gegenwart von Aktivkohle gelöst und in der Siedehitze filtriert.

Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der trockene Rückstand aus Toluen umkristallisiert.

Ausbeute: 83,8g (70% der Theorie, bezogen auf Isonitrosocyanacetamid) 3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol.

Beispiel 4

Zu einer Aufschlämmung von 113g (1 Mol) Isonitrosocyanacetamid in 200 ml Acetonitril fügt man bei einer Badetemperatur von 105 bis 112°C unter Rühren in einer Stunde 131ml (etwa 1,47 Mol) S₂CI₂. Es schließt sich eine zweistündige Nachreaktionszeit bei 112°C Badtemperatur an. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach Beispiel 3. Ausbeute: 77 g (60,6% der Theorie, bezogen auf Isonitrosocyanacetamid) 3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadiazol

Claims (19)

1. Erfindungsansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellun von 3-Cyan-4-hydroxy-1.2.5-thiadizol der Formel I durch Umsetzung von Isonitrosocyanacetamid Jer Formel Il mit SCI₂ in Gegenwart von Acetonitril, dadurch gekennzeichnet, daß man Isonitrosocyanacetamid mit S₂CI₂ in Gegenwart von Acetonitril umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zugabe der Partner Isonitrosocyanacetamid, S₂CI₂ und Acetonitril in beliebiger Reihenfolge durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einer Mischung voii Isonitrosocyanacetamid und Acetonitril S₂CI₂ zufügt.
4. 4. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch von Acetontril und S2CI2 Isonitrosocyanacetamid zufügt.
5. 5. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch von Isonitrosocyanacetamid und S₂CI₂ Acetonitril zufügt.
6. 6. Verfahren nach den Punkten 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung zusätzlich in Gegenwart eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffes durchführt.
7. 7. Verfahren nach den Punkten 1 bis 6,dadurch gekennzeichnet, daß man die Partner Isonitrosocyanacetamid, S₂CI₂, Acetonitril und halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff in beliebiger Reihenfolge zueinander gibt.
8. 8. Verfahren nach den Punkten 1,6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch von Isonitrosocyanacetamid und einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff S₂CI₂ und Acetonitril zufügt.
9. 9. Verfahren nach den Punkten 1,6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zu einem Gemisch von Isonitrosocyanacetamid, Acetonitril und einem halcgenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff S₂CI₂ zufügt.
10. 10. Verfahren nach den Punkten 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Schutzgas, z. B. Stickstoff, durchführt.
11. 11. Verfahren nach den Punkten 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung unter Erwärmen durchführt.
12. 12. Verfahren nach den Punkten 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 50 bis 90⁰C durchführt.
13. 13. Verfahren nach den Punkten 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Mol Isonitrosocyanacetamid 50 bis 300ml Acetonitril einsetzt.
14. 14. Verfahren nach den Punkten 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Isonitrosocyanacetamid und S₂CI₂ im Molverhältnis 1:1,1 bis 1:3,9 umsetzt.
15. 15. Verfahren nach den Punkten 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem erhalten Reaktionsgemisch die flüchtigen Bestandteile durch Destillation entfernt und den Rückstand durch Umkristallisation reinigt.
16. 16. Verfahren nach den Punkten 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen Rückstand in Gegenwart von Aktivkohle in Wasser löst, vom Ungelösten abtrennt, das Filtrat einengt und den erhaltenen Niederschlag abtrennt, trocknet und aus Toluen umkristallisiert.
17. 17. Verfahren nach den Punkten 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man das nach der Aktivkohlebehandlung erhaltene Filtrat bis zur Trockne einengt.
18. 18. Verfahren nach den Punkten 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen Rückstand aus Toluen umkristallisiert, das Kristallisat anschließend mit Aceton verrührt, vom Ungelösten abtrennt und die Acetonlösung einengt.
19. 19. Verfahren nach den Punkten 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt, die ungelösten Bestandteile abtrennt, das Filtrat einengt und den erhaltenen Niederschlag abtrennt, trocknet und aus Toluen umkristallisiert.