FI74706C - Foerfarande foer framstaellning av nya vattenloesliga bensotiazindioxidsalter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya vattenloesliga bensotiazindioxidsalter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74706C FI74706C FI821919A FI821919A FI74706C FI 74706 C FI74706 C FI 74706C FI 821919 A FI821919 A FI 821919A FI 821919 A FI821919 A FI 821919A FI 74706 C FI74706 C FI 74706C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- benzothiazine
- pyridyl
- dioxide
- carboxamide
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 6
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 6
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 6
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 4
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{6},2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)(=O)NC=CC2=C1 GHNLJDPNIAIWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QVXPZHHHUIUWFS-ZSCHJXSPSA-N N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)NC(=O)C=1N(S(C2=C(C1O)C=CC=C2)(=O)=O)C Chemical compound N[C@@H](CCCCN)C(=O)O.N1=C(C=CC=C1)NC(=O)C=1N(S(C2=C(C1O)C=CC=C2)(=O)=O)C QVXPZHHHUIUWFS-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940124347 antiarthritic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 74706
Menetelmä uusien vesiliukoisten bentsotiatsiinidioksidi-suolojen valmistamiseksi.
Tämä keksintö koskee uusien ja terapeuttisesti 5 käyttökelpoisesti käyttökelpoisten bentsotiatsiinidioksidi-suolojen valmistusta, tarkemmin sanottuna tiettyjen uusien vesiliukoisteni N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin suolojen valmistusta, jotka ovat erityisen arvokkaita ainutlaatuis-10 ten kemoterapeuttisten ominaisuuksiensa vuoksi.
Aikaisemmin on tehty useita yrityksiä uusien ja parempien anti-inflammatoristen aineiden aikaansaamiseksi. Enimmäkseen nämä yritykset ovat käsittäneet sen, että on syntetisoitu ja testattu erilaisia steroidiyhdisteitä ku-15 ten kortikosteroideja tai ei-steroidisia, luonteeltaan happamia aineita kuten fenyylibutatsonia, indometasiinia ja niiden kaltaisia, mukaan luettuna uusi piroksikaamina tunnettu aine. Viimeksi mainittu aine kuuluu tulehdusten vastaisten 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksami-20 di-1,1-dioksidien joukkoon, joka on kuvattu ja on patenttivaatimusten kohteena US-patentissa 3 591 584. Jatkuvassa parempien anti-inflammatoristen aineiden etsinnässä on kuitenkin selvä tarve löytää antiartriittisia aineita, jotka ovat hyvin vesiliukoisia ja joilla on halutunlaiset 25 muut ominaisuudet ja jotka soveltuvat parenteraaliin antoon.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt havaittu, että tietyt uudet vesiliukoiset N-(2-pyridyyli)-2-metyyli- 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-diok-30 sidin emässuolat ovat käyttökelpoisia ei-steroidisina lääkeaineina tuskallisten tulehdustilojen kuten esimerkiksi nivelreuman aiheuttamien tilojen lievittämiseen. Keksintö koskee N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin, joka on 35 kaava 2 74706 Γ
-CONHR
VAs/n-ch3 °2 jossa R on 2-pyridyyli, mukainen luonteeltaan hapan yhdiste, lysiini- ja arginiinisuolojen valmistusta. Nämä suolat ovat käyttökelpoisia edellä mainittujen artriittisten vaikutusten 10 lievittämiseksi varsinkin kun niitä annetaan parenteraalisti.
Tämän keksinnön mukaisten uusien suolojen valmistamiseksi käytetyn menetelmän mukaisesti N-(2-pyridyyli)-2-metyy-li-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-diok-sidi saatetaan kosketuksiin vähintäin ekvivalenttisen määrän 15 kanssa orgaanista amiiniemästä, joka on valittu lysiinistä ja argiinista. Tämä reaktio saatetaan normaalisti tapahtumaan polaarissa proottisessa liuottimessa kuten vedessä tai alemmassa alkanolissa kuten metanolissa, etanolissa tai iso-propanolissa jne. Yleensä reaktio saatetaan tapahtumaan 20 lämpötilassa, joka on alueella noin 20°C:sta noin 100°C:een noin puolesta minuutista noin 30 minuutin kuluessa vaikkakin tavallisesti on mukavinta saattaa reaktio tapahtumaan liuottimen refluksoitumislämpötilassa. Kun reaktio on mennyt loppuun, erotetaan haluttu suola helposti tavanomaisella 25 tavalla esim. haihduttamalla ensin liuotin reaktioseoksesta, trituroimalla sen jälkeen muodostunutta kiinteää jäännöstä eli väkevöitynyttä raakatuotetta sopivalla liuotinsysteemil-lä kuten etyyliasetaatti/kloroformilla jne. Vaihtoehtoisesti voidaan myös välttää eristäminen käyttämällä in situ muo-30 dostuneen suolan vesiliuosta säätämällä liuoksen väkevyys sopivasti.
Tämän keksinnön mukaisten uusien suolojen valmistuksessa tarvittavat lähtöaineet ovat kaikkien tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-35 2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (piroksi- saami) on kuvattu J.G. Lombardinon US-patentissa 3 591 584 sekä J.G. Lombardino et al.:n artikkelissa julkaisussa 3 74706
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16 p. 493 (1973), jotka sisältävät sen kokonaissynteesin lähtien helposti saatavista orgaanisista aineista. Tämän keksinnön mukaisten uusien amiiniadditiosuolojen valmistamiseksi käytetyt amiiniemäkset 5 ovat kaikki kaupallisesti saatavia tuotteita.
Esillä olevan keksinnön mukaiset N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidisuolat soveltuvat hyvin terapeuttiseen käyttöön anti-artriittisina lääkeaineina. N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hyd-10 roksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin ly- siini- ja arginiinisuoloilla on esimerkiksi anti-inflammato-rinen aktiivisuus standardikokeissa, jossa karrageenilla aiheutetaan rotan jalkaan turvotus /C.A. Winter et ai. kuvanneet julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Voi. 111, p. 544 15 (1962)/. Tässä kuvatuilla bentsotiatsiinisuoloilla on lisäk si muita etuja. VAikkakin esimerkiksi N-(2-pyridyyli)-2-me-tyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (piroksikaami) sinänsä on hyvin heikosti vesiliukoinen, ovat N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-20 tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin lysiini- ja arginiini-suolat helposti flach-liukoisia (so. välittömästi liukenevia) mainittuun liuottimeen ja imeytyvät sen vuoksi nopeammin -verenkiertoon oraalisti annettaessa kuin mainitun lääkeaineen heikommin liukeneva kalsiumsuola tai jopa vedetön natriumsuo-25 la (jotka molemmat valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty jo US-patentissa 3 591 584). Lisäksi näistä nimenomaisista suoloista voidaan valmistaa kirkkaita, stabiileja vesipitoisia liuoksia jopa hyvin suurilla pitoisuuksilla (>50 mg/ ml). Tämä on todella yllättävä tosiseikka, kun otetaan huo-30 mioon, että N-(2-pyridyyli)- 2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2- bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin trometamiinisuo-la ja vastaava trietanoliamiinisuola ovat kumpikin heikosti veteen liukenevia ja että yksinkertaisen ammoniumsuolan on havaittu olevan hyvin epästabiili kuivausolosuhteissa tyh-35 jössä.
Tässä kuvattuja suoloja voidaan antaa antiartriitti-sina lääkeaineina joko oraalisti, parenteraalisti tai 74706 4 paikallisesti. Yleensä näitä suoloja annetaan annoksina, jotka vaihtelevat noin 5,0 mg:sta noin 1000 mg:aan vuorokaudessa, vaikkakin vaihtelut voivat osoittautua tarpeellisiksi hoidettavan kohteen painosta ja tilasta sekä vali-5 tusta antotavasta riippuen. Annostustaso, joka on välillä noin 0,08 mg:sta noin 16 mg:aan vuorokaudessa kehon painokiloa kohti on tavallisesti edullinen vaikkakin voi ilmetä vaihteluita riippuen siitä, mikä on yksilöllinen vaste mainittuun lääkkeeseen nähden sekä farmaseuttisesta formulaati-10 osta ja aikaväleistä, joilla anto suoritetaan. Joissakin tapauksissa voivat edellä mainitun alueen alarajaa pienemmät annostustasot olla riittäviä kun taas toisissa tapauksissa käytetään suurempia annostuksia jaettuna useihin pienempiin annoksiin, jotka annetaan vuorokauden kuluessa.
15 Tämän keksinnön mukaisia suoloja voidaan antaa yksi nään tai yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantajiin erilaisilla edellä mainituilla antotavoilla suuresti vaihtelevina annosmuotoina, so. ne voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin kan-20 tajiin tableteiksi, kapseleiksi, pehmeiksi ja koviksi pas tilleiksi, pillereiksi, koviksi sokeripäällysteisiksi valmisteiksi, jauheiksi, suihkeiksi, ihovoiteiksi, salvoiksi, peräpuikoiksi, hyytelöiksi, pastoiksi, lotioneiksi, voiteiksi, vesiliuoksiksi ja -suspensioiksi, ruiskeliuoksiksi, 25 eliksiireiksi, siirapeiksi ja niiden kaltaisiksi. Tällai siin kantajiin kuuluvat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Lisäksi voidaan oraalit farmaseuttiset koostumukset sopivasti makeuttaa ja/tai 30 maustaa. Yleensä tämän keksinnön mukaisia suoloja on tällaisissa antomuodoissa pitoisuuksina, jotka vaihtelevat noin 0,5 painoprosentista noin 90 painoprosenttiin.
Oraalissa annossa voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita kuten mikrokiteistä 35 selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, 5 74706 dikalsiumfosfaattia ja glysiiniä yhdessä erilaisten hajo-tusaineiden kuten tärkkelyksen, edullisesti maissi-, peruna-tai tapiokatärkkelyksen, alginiinihapon ja tiettyjen kompleksisten silikaattien kanssa sekä rakeistussideaineiden 5 kuten polyvinyylipyrrolidonin, gelatiinin ja akaasian kans sa. Lisäksi luistoaineet kuten magnesiumstearaatti, natrium-lauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä käytettäviksi tablettien muodostuksessa. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan käyttää täyteaineina myös 10 kovagelatiinikapseleissa; edullisia aineita ovat myös lak toosi eli maitosokeri sekä suurimolekyyliset polyetyleeni-glykolit. Kun halutaan vesipitoisia liuoksia ja suspensioita ja/tai eliksiirejä oraaliin antoon, voidaan aktiivi-aineosa yhdistää erilaisiin makeutus- tai mausteaineisiin, 15 värjäysaineisiin tai väreihin ja haluttaessa myös emulgointi- ja/tai suspendointiaineisiin sekä laimentimiin kuten veteen, etanoliin, propyleeniglykoliin, glyseriiniin ja näiden erilaisiin yhdistelmiin.
Patenteraaliin antoon voidaan käyttää näiden amiini-20 suolojen liuoksia seesam- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa tai vesipitoisessa etanolissa samoin kuin steriilejä tislattuun veteen tehtyjä vesi-liuoksia. Vesiliuosten tulisi olla sopivasti puskuroituja (pH 8) ja nestemäinen laimennin tulisi ensin muuttaa 25 isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset ovat sopivia laskimonsisäisiin ruiskeisiin, öljypitoiset liuokset sopivat intra-artikulaareihin, lihakseen annettaviin ja ihon alle annettaviin ruiskeisiin. Edelleen on mahdollista antaa edellä mainittuja amiiniadditiosuoloja paikallisesti iho-30 voiteina, hyytelöinä, pastoina, voiteina, liuoksina ja niiden kaltaisina tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti hoidettaessa ihon tai silmän tulehdustiloja.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden antiini lammatorinen aktiivisuus on osoitettu aikaisemmin mai-35 nitulla, rotan jalkaan karrageenilla aiheutetun turvotuksen 6 74706 eston standardikokeella. Tässä kokeessa anti-inflammatori-nen aktiivisuus määritetään koiraspuolisten albinorottien (paino 150 - 190 g) takakäpälän jalkapohjaan annetun karra-geeniruiskeen aiheuttaman turvotuksen prosentuaalisena es-5 tymisenä. Karrageeni injektoidaan 1-prosenttisena vesisuspensiona (0,05 ml) tunti sen jälkeen, kun on annettu oraa-listi lääkeaine, joka tavallisesti annetaan vesipitoisena liuoksena. Turvotuksen muodostuminen arvostellaan sitten mittaamalla injektoidun käpälän tilavuus aluksi ja kolmen 10 tunnin kuluttua karrageeniruiskeesta. Kolmen tunnin kulut tua karrageenin ruiskuttamisesta havaittu tilavuuden kasvu ilmaisee yksilöllisen vasteen. Yhdisteet katsotaan aktiivisiksi, jos vasteiden erotus lääkkeellä käsiteltyjen eläinten (kuusi rottaa/ryhmä) ja vertailueläinten, jotka 15 saavat vain kantaja-aineita, välillä on merkittävä verrat tuna tuloksiin, jotka on saatu käyttäen tavanomaisia yhdisteitä kuten asetyylisalisyylihappoa 100 mg/kg tai fenyy-libutatsonia 33 mg/kg kumpikin annettuna oraalisti.
Esimerkki 1 20 1000 ml:n erlenmeyer-pulloon, joka oli varustettu magneettisekoittimella ja palautusjäähdyttimellä, pantiin 3,5 g (0,0105628 mol) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia, 1,54 g (0,0105628 mol) L-lysiiniä (saatavissa yhtymältä 25 Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) ja 700 ml etanolia, jolloin muodostui keltainen suspensio.
Tätä suspensiota kuumennettiin sitten, kunnes se alkoi refluksoitua ja käsiteltiin 10 ml:11a vettä, joka lisättiin hitaasti liuoksen refluksoituessa. Muodostunut kel-30 täinen liuos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (-^<250C) ja haihdutettiin melkein kuiviin tyhjössä, jolloin muodostui keltainen vaahto. Viimeksi mainittua ainetta käsiteltiin sen jälkeen 400 ml :11a dietyylieetteriä Imettämällä yli yön noin 16 tunnin ajan ja suodatettiin sitten 35 tavalliseen tapaan, jolloin saatiin hienorakeinen keltainen 7 74706 kiinteä aine. Tällä tavalla saatiin lopuksi 4,5 g (89 %) puhdasta amorfista N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin L-lysiini-suolaa (hemihydraattina 0,25 moolin kanssa dietyylieetteriä).
5 Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.
Analyysi, laskettu yhdisteelle Cj^H^N^O^S .c h^N2C>2 . 0,5H20.0,25C2H5OC2H5: C 52,31; H 6,08; N 13,86. Todettu: C 52,52; H 6,14; N 13,77.
10 Esimerkki 2
Suspensioon, jonka muodosti 5,0 g (0,0151 mol) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia 400 ml:ssa vettä, lisättiin 2,77 g (0,0159 mol) L-(+)-argiinia (saatavissa yhtymältä 15 Fisher Scientific Company, New York, N.Y.) ja muodostunutta seosta kuumennettiin höyryhauteessa viiden minuutin ajan sekoittaen. Näin saatu vesiliuos suodatettiin sitten vähäisten liukenemattomien ainesten poistamiseksi, sen jälkeen väkevöitiin saatu suodos tyhjössä, jolloin jäännös-20 nesteenä saatiin keltainen öljy. Viime mainittua ainetta trituroitiin kloroformi (80 ml)/etyyliasetaatti (150 ml)-liuotinseoksella, sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä (^25°C) yli yön {<~Ί6 tuntia) kuivassa typpikehässä, jolloin saatiin keltainen kiinteä sakka, joka otettiin sitten 25 talteen imusuodatuksella. Kun saatu kiinteä aine oli kuivattu tyhjössä 57°C:ssa (1,0 mm Hg) vakiopainoon saatiin lopuksi 5,36 g:n (70 %) saanto puhdasta amorfista N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidin L-arginiinisuolaa, sp. 142 - 145° 30 C (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin lisäksi alkuaine- analyysillä .
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5Hi3N3°4S *cgH]_4N4°2 · H20: C 48,17; H 5,58; N 18,73. Todettu: C 47,84; H 5,72; N 18,69.
35 Esimerkki 3
Injektoitava vesipitoinen liuos valmistetaan sekoittamalla ensin huolellisesti keskenään yksi paino-osa 8 74706 N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidin L-lysiinisuolaa ja 2,5 paino-osaa dinatriumfosfaattia huhmaren ja survimen avulla. Näin saatu jauhettu kuiva seos steriloidaan sitten etyleenidiok-5 sidilla ja siirretään sitten aseptisesti ampulleihin, jotka suljetaan. Laskimonsisäistä antoa varten lisätään kuhunkin täytettyyn ampulliin ennen käyttöä tislattua vettä sopiva määrä siten, että lopuksi saadaan liuos, joka sisältää 10 mg aktiivista aineosaa millilitrassa ruiskeliuosta.
10
Claims (8)
1. Menetelmä anti-inflammatorisesti aktiivisen, N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-5 karboksamidi-1,1-dioksidin vesiliukoisen lysiini- tai argi-niinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidi saatetaan reagoimaan lysiinin tai arginiinin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetään vähintään ekvivalenttinen moolimäärä lysiiniä tai arginiinia N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidiin nähden.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktio suoritetaan polaarissa proot-tisessa liuottimessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on vesi.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että liuotin on alempi alkanoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 20°C:sta noin 100°C:een.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(2-pyridyyli)-2-metyyli- 4- hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin lysiinisuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 30. e t t u siitä, että valmistetaan N-(2-pyridyyli)-2-metyy-li-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin arginiinisuola.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26898081A | 1981-06-01 | 1981-06-01 | |
| US26898081 | 1981-06-01 | ||
| US06/367,066 US4434163A (en) | 1981-06-01 | 1982-04-13 | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| US36706682 | 1982-04-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821919A0 FI821919A0 (fi) | 1982-05-31 |
| FI74706B FI74706B (fi) | 1987-11-30 |
| FI74706C true FI74706C (fi) | 1988-03-10 |
Family
ID=26953435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821919A FI74706C (fi) | 1981-06-01 | 1982-05-31 | Foerfarande foer framstaellning av nya vattenloesliga bensotiazindioxidsalter. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434163A (fi) |
| EP (1) | EP0066458B1 (fi) |
| KR (1) | KR850001884B1 (fi) |
| AU (1) | AU529387B2 (fi) |
| BG (1) | BG37376A3 (fi) |
| CA (1) | CA1196639A (fi) |
| DD (1) | DD202568A5 (fi) |
| DE (1) | DE3262028D1 (fi) |
| DK (1) | DK149025C (fi) |
| ES (1) | ES512724A0 (fi) |
| FI (1) | FI74706C (fi) |
| GB (1) | GB2101126A (fi) |
| GR (1) | GR76822B (fi) |
| HK (1) | HK52587A (fi) |
| HU (1) | HU189587B (fi) |
| IE (1) | IE53240B1 (fi) |
| IL (1) | IL65918A (fi) |
| IN (1) | IN158469B (fi) |
| MY (1) | MY8700501A (fi) |
| NO (1) | NO821768L (fi) |
| NZ (1) | NZ200800A (fi) |
| OA (1) | OA07113A (fi) |
| PH (1) | PH17684A (fi) |
| PT (1) | PT74976B (fi) |
| RO (1) | RO84699B (fi) |
| SG (1) | SG23287G (fi) |
| YU (1) | YU42598B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1153293B (it) * | 1982-10-22 | 1987-01-14 | Francia Famaceutici S R L | Derivati del 4-idrossi-2-metil-2h-1, 2-benzotiazina-3-carbossamide 1, 1-biossido e procedimento per la loro preparazione |
| CA1213888A (en) * | 1983-09-28 | 1986-11-12 | Warner-Lambert Company | L-arginine isoxicamate |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| US4567179A (en) * | 1984-10-11 | 1986-01-28 | Pfizer, Inc. | Antiinflammatory salts of piroxicam |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| US4994451A (en) * | 1988-01-19 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin salts and injectable compositions |
| KR890001236B1 (ko) * | 1985-10-02 | 1989-04-28 | 화이자 인코포레이티드 | 소염제 조성물의 제조방법 |
| IL83109A (en) * | 1986-07-11 | 1992-06-21 | Ciba Geigy Ag | Guanidinium aspartates,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5344941A (en) * | 1986-09-03 | 1994-09-06 | Samour Carlos M | Water soluble salts of thionaphthene-2-carboxylic acid |
| US5391567A (en) * | 1986-09-03 | 1995-02-21 | Macrochem Corporation | Method for treating hypercalcemia using salts of TNCA |
| IT1233836B (it) * | 1988-01-13 | 1992-04-21 | Euroresearch Srl | Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato. |
| IT1283252B1 (it) * | 1996-03-15 | 1998-04-16 | Pulitzer Italiana | Soluzioni di piroxicam iniettabili per via parenterale |
| MY137736A (en) * | 2001-04-03 | 2009-03-31 | Pharmacia Corp | Reconstitutable parenteral composition |
| KR100446829B1 (ko) * | 2002-02-20 | 2004-09-04 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 가용화된 피록시캄을 함유한 확산형 정제의 조성물 및그의 제조방법 |
| FR2876911B1 (fr) * | 2004-10-21 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine |
| PL1729813T3 (pl) | 2004-04-01 | 2011-09-30 | Pf Medicament | Kompleksy inkluzyjne zawierające piroksykam, cyklodekstrynę i argininę |
| KR101383941B1 (ko) | 2012-03-09 | 2014-04-10 | 동아에스티 주식회사 | 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 히알루론산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 안정한 액상 조성물 및 그 제조방법 |
| KR101480982B1 (ko) * | 2013-03-20 | 2015-02-03 | (주)셀인바이오 | 골형성 유도 화합물 및 이의 응용 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4100347A (en) | 1976-06-10 | 1978-07-11 | Pfizer Inc. | 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxylic acid-1,1-dioxide |
| DE2756113A1 (de) | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| US4289879A (en) | 1980-09-29 | 1981-09-15 | Pfizer Inc. | Synthetic method and intermediate for piroxicam |
-
1982
- 1982-04-13 US US06/367,066 patent/US4434163A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-28 IN IN333/DEL/82A patent/IN158469B/en unknown
- 1982-05-26 BG BG056785A patent/BG37376A3/xx unknown
- 1982-05-27 HU HU821722A patent/HU189587B/hu unknown
- 1982-05-27 DE DE8282302728T patent/DE3262028D1/de not_active Expired
- 1982-05-27 NO NO821768A patent/NO821768L/no unknown
- 1982-05-27 EP EP82302728A patent/EP0066458B1/en not_active Expired
- 1982-05-27 RO RO107687A patent/RO84699B/ro unknown
- 1982-05-28 YU YU1138/82A patent/YU42598B/xx unknown
- 1982-05-28 DK DK241782A patent/DK149025C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 IE IE1287/82A patent/IE53240B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 CA CA000403999A patent/CA1196639A/en not_active Expired
- 1982-05-28 GR GR68285A patent/GR76822B/el unknown
- 1982-05-28 DD DD82240296A patent/DD202568A5/de unknown
- 1982-05-28 OA OA57702A patent/OA07113A/xx unknown
- 1982-05-31 NZ NZ200800A patent/NZ200800A/en unknown
- 1982-05-31 FI FI821919A patent/FI74706C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-31 PT PT74976A patent/PT74976B/pt unknown
- 1982-05-31 AU AU84325/82A patent/AU529387B2/en not_active Expired
- 1982-05-31 KR KR8202426A patent/KR850001884B1/ko not_active Expired
- 1982-05-31 ES ES512724A patent/ES512724A0/es active Granted
- 1982-05-31 IL IL65918A patent/IL65918A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-01 GB GB08215965A patent/GB2101126A/en not_active Withdrawn
- 1982-06-01 PH PH27389A patent/PH17684A/en unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG232/87A patent/SG23287G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK525/87A patent/HK52587A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY501/87A patent/MY8700501A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI74706B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya vattenloesliga bensotiazindioxidsalter. | |
| FI74705B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya kristallina bensotiazindioxidsalter. | |
| FI56833C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiskt verkande (1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-3-indol)-acetoxiaettiksyra och dess salter | |
| EP0172608B1 (en) | Novel triazine derivative, process for preparing same and pharmaceutical preparations containing same | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| FI82045B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt anvaendbara polymorf i-formen av monoetanolaminosaltet av n-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-bensotiazin-3-karboamid-1,1 dioxid. | |
| US3890348A (en) | Indole-1 and indoline-1-carboxamides and thiocarboxamides | |
| CS228929B2 (cs) | Způsob výroby ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu | |
| US3636049A (en) | Isothiochroman carboxamides | |
| EP0100815B1 (en) | N-(1,3-dithiolan-2-ylidene)anilines and their use as anti-inflammatory and anti-asthmatic agents | |
| CA1087193A (en) | 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds | |
| CA1197845A (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| US3974283A (en) | N-substituted-4-T-butyl-1-pyridinethiocarboxamides and their use for treatment of inflammation or pain | |
| NL8003318A (nl) | Ergopeptinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze deriva- ten bevatten. | |
| Baer et al. | Penicillinase inhibition | |
| FR2493314A1 (fr) | Derives de 5-(o-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b, f) azepine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| JPH0211568A (ja) | ２―ピリジル酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |