FI74706C - Foerfarande foer framstaellning av nya vattenloesliga bensotiazindioxidsalter. - Google Patents

Description

1 74706

Menetelmä uusien vesiliukoisten bentsotiatsiinidioksidi-suolojen valmistamiseksi.

Tämä keksintö koskee uusien ja terapeuttisesti 5 käyttökelpoisesti käyttökelpoisten bentsotiatsiinidioksidi-suolojen valmistusta, tarkemmin sanottuna tiettyjen uusien vesiliukoisteni N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin suolojen valmistusta, jotka ovat erityisen arvokkaita ainutlaatuis-10 ten kemoterapeuttisten ominaisuuksiensa vuoksi.

Aikaisemmin on tehty useita yrityksiä uusien ja parempien anti-inflammatoristen aineiden aikaansaamiseksi. Enimmäkseen nämä yritykset ovat käsittäneet sen, että on syntetisoitu ja testattu erilaisia steroidiyhdisteitä ku-15 ten kortikosteroideja tai ei-steroidisia, luonteeltaan happamia aineita kuten fenyylibutatsonia, indometasiinia ja niiden kaltaisia, mukaan luettuna uusi piroksikaamina tunnettu aine. Viimeksi mainittu aine kuuluu tulehdusten vastaisten 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksami-20 di-1,1-dioksidien joukkoon, joka on kuvattu ja on patenttivaatimusten kohteena US-patentissa 3 591 584. Jatkuvassa parempien anti-inflammatoristen aineiden etsinnässä on kuitenkin selvä tarve löytää antiartriittisia aineita, jotka ovat hyvin vesiliukoisia ja joilla on halutunlaiset 25 muut ominaisuudet ja jotka soveltuvat parenteraaliin antoon.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on nyt havaittu, että tietyt uudet vesiliukoiset N-(2-pyridyyli)-2-metyyli- 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-diok-30 sidin emässuolat ovat käyttökelpoisia ei-steroidisina lääkeaineina tuskallisten tulehdustilojen kuten esimerkiksi nivelreuman aiheuttamien tilojen lievittämiseen. Keksintö koskee N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin, joka on 35 kaava 2 74706 Γ

-CONHR

VAs/n-ch3 °2 jossa R on 2-pyridyyli, mukainen luonteeltaan hapan yhdiste, lysiini- ja arginiinisuolojen valmistusta. Nämä suolat ovat käyttökelpoisia edellä mainittujen artriittisten vaikutusten 10 lievittämiseksi varsinkin kun niitä annetaan parenteraalisti.

Tämän keksinnön mukaisten uusien suolojen valmistamiseksi käytetyn menetelmän mukaisesti N-(2-pyridyyli)-2-metyy-li-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-diok-sidi saatetaan kosketuksiin vähintäin ekvivalenttisen määrän 15 kanssa orgaanista amiiniemästä, joka on valittu lysiinistä ja argiinista. Tämä reaktio saatetaan normaalisti tapahtumaan polaarissa proottisessa liuottimessa kuten vedessä tai alemmassa alkanolissa kuten metanolissa, etanolissa tai iso-propanolissa jne. Yleensä reaktio saatetaan tapahtumaan 20 lämpötilassa, joka on alueella noin 20°C:sta noin 100°C:een noin puolesta minuutista noin 30 minuutin kuluessa vaikkakin tavallisesti on mukavinta saattaa reaktio tapahtumaan liuottimen refluksoitumislämpötilassa. Kun reaktio on mennyt loppuun, erotetaan haluttu suola helposti tavanomaisella 25 tavalla esim. haihduttamalla ensin liuotin reaktioseoksesta, trituroimalla sen jälkeen muodostunutta kiinteää jäännöstä eli väkevöitynyttä raakatuotetta sopivalla liuotinsysteemil-lä kuten etyyliasetaatti/kloroformilla jne. Vaihtoehtoisesti voidaan myös välttää eristäminen käyttämällä in situ muo-30 dostuneen suolan vesiliuosta säätämällä liuoksen väkevyys sopivasti.

Tämän keksinnön mukaisten uusien suolojen valmistuksessa tarvittavat lähtöaineet ovat kaikkien tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-35 2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (piroksi- saami) on kuvattu J.G. Lombardinon US-patentissa 3 591 584 sekä J.G. Lombardino et al.:n artikkelissa julkaisussa 3 74706

Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16 p. 493 (1973), jotka sisältävät sen kokonaissynteesin lähtien helposti saatavista orgaanisista aineista. Tämän keksinnön mukaisten uusien amiiniadditiosuolojen valmistamiseksi käytetyt amiiniemäkset 5 ovat kaikki kaupallisesti saatavia tuotteita.

Esillä olevan keksinnön mukaiset N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidisuolat soveltuvat hyvin terapeuttiseen käyttöön anti-artriittisina lääkeaineina. N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hyd-10 roksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin ly- siini- ja arginiinisuoloilla on esimerkiksi anti-inflammato-rinen aktiivisuus standardikokeissa, jossa karrageenilla aiheutetaan rotan jalkaan turvotus /C.A. Winter et ai. kuvanneet julkaisussa Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Voi. 111, p. 544 15 (1962)/. Tässä kuvatuilla bentsotiatsiinisuoloilla on lisäk si muita etuja. VAikkakin esimerkiksi N-(2-pyridyyli)-2-me-tyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidi (piroksikaami) sinänsä on hyvin heikosti vesiliukoinen, ovat N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-20 tiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin lysiini- ja arginiini-suolat helposti flach-liukoisia (so. välittömästi liukenevia) mainittuun liuottimeen ja imeytyvät sen vuoksi nopeammin -verenkiertoon oraalisti annettaessa kuin mainitun lääkeaineen heikommin liukeneva kalsiumsuola tai jopa vedetön natriumsuo-25 la (jotka molemmat valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty jo US-patentissa 3 591 584). Lisäksi näistä nimenomaisista suoloista voidaan valmistaa kirkkaita, stabiileja vesipitoisia liuoksia jopa hyvin suurilla pitoisuuksilla (>50 mg/ ml). Tämä on todella yllättävä tosiseikka, kun otetaan huo-30 mioon, että N-(2-pyridyyli)- 2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2- bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin trometamiinisuo-la ja vastaava trietanoliamiinisuola ovat kumpikin heikosti veteen liukenevia ja että yksinkertaisen ammoniumsuolan on havaittu olevan hyvin epästabiili kuivausolosuhteissa tyh-35 jössä.

Tässä kuvattuja suoloja voidaan antaa antiartriitti-sina lääkeaineina joko oraalisti, parenteraalisti tai 74706 4 paikallisesti. Yleensä näitä suoloja annetaan annoksina, jotka vaihtelevat noin 5,0 mg:sta noin 1000 mg:aan vuorokaudessa, vaikkakin vaihtelut voivat osoittautua tarpeellisiksi hoidettavan kohteen painosta ja tilasta sekä vali-5 tusta antotavasta riippuen. Annostustaso, joka on välillä noin 0,08 mg:sta noin 16 mg:aan vuorokaudessa kehon painokiloa kohti on tavallisesti edullinen vaikkakin voi ilmetä vaihteluita riippuen siitä, mikä on yksilöllinen vaste mainittuun lääkkeeseen nähden sekä farmaseuttisesta formulaati-10 osta ja aikaväleistä, joilla anto suoritetaan. Joissakin tapauksissa voivat edellä mainitun alueen alarajaa pienemmät annostustasot olla riittäviä kun taas toisissa tapauksissa käytetään suurempia annostuksia jaettuna useihin pienempiin annoksiin, jotka annetaan vuorokauden kuluessa.

15 Tämän keksinnön mukaisia suoloja voidaan antaa yksi nään tai yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantajiin erilaisilla edellä mainituilla antotavoilla suuresti vaihtelevina annosmuotoina, so. ne voidaan yhdistää erilaisiin farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin kan-20 tajiin tableteiksi, kapseleiksi, pehmeiksi ja koviksi pas tilleiksi, pillereiksi, koviksi sokeripäällysteisiksi valmisteiksi, jauheiksi, suihkeiksi, ihovoiteiksi, salvoiksi, peräpuikoiksi, hyytelöiksi, pastoiksi, lotioneiksi, voiteiksi, vesiliuoksiksi ja -suspensioiksi, ruiskeliuoksiksi, 25 eliksiireiksi, siirapeiksi ja niiden kaltaisiksi. Tällai siin kantajiin kuuluvat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Lisäksi voidaan oraalit farmaseuttiset koostumukset sopivasti makeuttaa ja/tai 30 maustaa. Yleensä tämän keksinnön mukaisia suoloja on tällaisissa antomuodoissa pitoisuuksina, jotka vaihtelevat noin 0,5 painoprosentista noin 90 painoprosenttiin.

Oraalissa annossa voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita kuten mikrokiteistä 35 selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, 5 74706 dikalsiumfosfaattia ja glysiiniä yhdessä erilaisten hajo-tusaineiden kuten tärkkelyksen, edullisesti maissi-, peruna-tai tapiokatärkkelyksen, alginiinihapon ja tiettyjen kompleksisten silikaattien kanssa sekä rakeistussideaineiden 5 kuten polyvinyylipyrrolidonin, gelatiinin ja akaasian kans sa. Lisäksi luistoaineet kuten magnesiumstearaatti, natrium-lauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä käytettäviksi tablettien muodostuksessa. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan käyttää täyteaineina myös 10 kovagelatiinikapseleissa; edullisia aineita ovat myös lak toosi eli maitosokeri sekä suurimolekyyliset polyetyleeni-glykolit. Kun halutaan vesipitoisia liuoksia ja suspensioita ja/tai eliksiirejä oraaliin antoon, voidaan aktiivi-aineosa yhdistää erilaisiin makeutus- tai mausteaineisiin, 15 värjäysaineisiin tai väreihin ja haluttaessa myös emulgointi- ja/tai suspendointiaineisiin sekä laimentimiin kuten veteen, etanoliin, propyleeniglykoliin, glyseriiniin ja näiden erilaisiin yhdistelmiin.

Patenteraaliin antoon voidaan käyttää näiden amiini-20 suolojen liuoksia seesam- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa tai vesipitoisessa etanolissa samoin kuin steriilejä tislattuun veteen tehtyjä vesi-liuoksia. Vesiliuosten tulisi olla sopivasti puskuroituja (pH 8) ja nestemäinen laimennin tulisi ensin muuttaa 25 isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset ovat sopivia laskimonsisäisiin ruiskeisiin, öljypitoiset liuokset sopivat intra-artikulaareihin, lihakseen annettaviin ja ihon alle annettaviin ruiskeisiin. Edelleen on mahdollista antaa edellä mainittuja amiiniadditiosuoloja paikallisesti iho-30 voiteina, hyytelöinä, pastoina, voiteina, liuoksina ja niiden kaltaisina tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti hoidettaessa ihon tai silmän tulehdustiloja.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden antiini lammatorinen aktiivisuus on osoitettu aikaisemmin mai-35 nitulla, rotan jalkaan karrageenilla aiheutetun turvotuksen 6 74706 eston standardikokeella. Tässä kokeessa anti-inflammatori-nen aktiivisuus määritetään koiraspuolisten albinorottien (paino 150 - 190 g) takakäpälän jalkapohjaan annetun karra-geeniruiskeen aiheuttaman turvotuksen prosentuaalisena es-5 tymisenä. Karrageeni injektoidaan 1-prosenttisena vesisuspensiona (0,05 ml) tunti sen jälkeen, kun on annettu oraa-listi lääkeaine, joka tavallisesti annetaan vesipitoisena liuoksena. Turvotuksen muodostuminen arvostellaan sitten mittaamalla injektoidun käpälän tilavuus aluksi ja kolmen 10 tunnin kuluttua karrageeniruiskeesta. Kolmen tunnin kulut tua karrageenin ruiskuttamisesta havaittu tilavuuden kasvu ilmaisee yksilöllisen vasteen. Yhdisteet katsotaan aktiivisiksi, jos vasteiden erotus lääkkeellä käsiteltyjen eläinten (kuusi rottaa/ryhmä) ja vertailueläinten, jotka 15 saavat vain kantaja-aineita, välillä on merkittävä verrat tuna tuloksiin, jotka on saatu käyttäen tavanomaisia yhdisteitä kuten asetyylisalisyylihappoa 100 mg/kg tai fenyy-libutatsonia 33 mg/kg kumpikin annettuna oraalisti.

Esimerkki 1 20 1000 ml:n erlenmeyer-pulloon, joka oli varustettu magneettisekoittimella ja palautusjäähdyttimellä, pantiin 3,5 g (0,0105628 mol) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidia, 1,54 g (0,0105628 mol) L-lysiiniä (saatavissa yhtymältä 25 Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin) ja 700 ml etanolia, jolloin muodostui keltainen suspensio.

Tätä suspensiota kuumennettiin sitten, kunnes se alkoi refluksoitua ja käsiteltiin 10 ml:11a vettä, joka lisättiin hitaasti liuoksen refluksoituessa. Muodostunut kel-30 täinen liuos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (-^<250C) ja haihdutettiin melkein kuiviin tyhjössä, jolloin muodostui keltainen vaahto. Viimeksi mainittua ainetta käsiteltiin sen jälkeen 400 ml :11a dietyylieetteriä Imettämällä yli yön noin 16 tunnin ajan ja suodatettiin sitten 35 tavalliseen tapaan, jolloin saatiin hienorakeinen keltainen 7 74706 kiinteä aine. Tällä tavalla saatiin lopuksi 4,5 g (89 %) puhdasta amorfista N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin L-lysiini-suolaa (hemihydraattina 0,25 moolin kanssa dietyylieetteriä).

5 Puhdas tuote karakterisoitiin massaspektroskopialla ja infrapuna-absorptiospektrillä alkuaineanalyysin lisäksi.

Analyysi, laskettu yhdisteelle Cj^H^N^O^S .c h^N2C>2 . 0,5H20.0,25C2H5OC2H5: C 52,31; H 6,08; N 13,86. Todettu: C 52,52; H 6,14; N 13,77.

10 Esimerkki 2

Suspensioon, jonka muodosti 5,0 g (0,0151 mol) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidia 400 ml:ssa vettä, lisättiin 2,77 g (0,0159 mol) L-(+)-argiinia (saatavissa yhtymältä 15 Fisher Scientific Company, New York, N.Y.) ja muodostunutta seosta kuumennettiin höyryhauteessa viiden minuutin ajan sekoittaen. Näin saatu vesiliuos suodatettiin sitten vähäisten liukenemattomien ainesten poistamiseksi, sen jälkeen väkevöitiin saatu suodos tyhjössä, jolloin jäännös-20 nesteenä saatiin keltainen öljy. Viime mainittua ainetta trituroitiin kloroformi (80 ml)/etyyliasetaatti (150 ml)-liuotinseoksella, sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä (^25°C) yli yön {<~Ί6 tuntia) kuivassa typpikehässä, jolloin saatiin keltainen kiinteä sakka, joka otettiin sitten 25 talteen imusuodatuksella. Kun saatu kiinteä aine oli kuivattu tyhjössä 57°C:ssa (1,0 mm Hg) vakiopainoon saatiin lopuksi 5,36 g:n (70 %) saanto puhdasta amorfista N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-1,1-dioksidin L-arginiinisuolaa, sp. 142 - 145° 30 C (hajosi). Puhdas tuote karakterisoitiin lisäksi alkuaine- analyysillä .

Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5Hi3N3°4S *cgH]_4N4°2 · H20: C 48,17; H 5,58; N 18,73. Todettu: C 47,84; H 5,72; N 18,69.

35 Esimerkki 3

Injektoitava vesipitoinen liuos valmistetaan sekoittamalla ensin huolellisesti keskenään yksi paino-osa 8 74706 N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3-karboksamidi-l,1-dioksidin L-lysiinisuolaa ja 2,5 paino-osaa dinatriumfosfaattia huhmaren ja survimen avulla. Näin saatu jauhettu kuiva seos steriloidaan sitten etyleenidiok-5 sidilla ja siirretään sitten aseptisesti ampulleihin, jotka suljetaan. Laskimonsisäistä antoa varten lisätään kuhunkin täytettyyn ampulliin ennen käyttöä tislattua vettä sopiva määrä siten, että lopuksi saadaan liuos, joka sisältää 10 mg aktiivista aineosaa millilitrassa ruiskeliuosta.

10

Claims (8)

9 74706

1. Menetelmä anti-inflammatorisesti aktiivisen, N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-5 karboksamidi-1,1-dioksidin vesiliukoisen lysiini- tai argi-niinisuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 3- karboksamidi-1,1-dioksidi saatetaan reagoimaan lysiinin tai arginiinin kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetään vähintään ekvivalenttinen moolimäärä lysiiniä tai arginiinia N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidiin nähden.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että reaktio suoritetaan polaarissa proot-tisessa liuottimessa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on vesi.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että liuotin on alempi alkanoli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 20°C:sta noin 100°C:een.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-(2-pyridyyli)-2-metyyli- 4- hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin lysiinisuola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 30. e t t u siitä, että valmistetaan N-(2-pyridyyli)-2-metyy-li-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksamidi-l,1-dioksidin arginiinisuola.