HU189587B - Process for the preparation of watersoluble benzothiazin-dioxide salts - Google Patents

Description

A találmány tárgya új benzotiazin-dioxid-sók előállítási eljárása. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid új vízoldható lizin- és arginin-sóinak előállítására. Ezek a vegyületek értékes kemoterápiás sajátosságokkal rendelkeznek, így gyógyászati készítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A találmány tárgyát képezi az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása is.

Számos korábbi kísérlet ismeretes újabb és jobb gyulladásgátló hatású anyagok előállítására. Ezek során előállítottak és megvizsgáltak különféle szteroid vegyületeket, így például a kortikoszteroidokat, továbbá savas jellegű nem-szteroid vegyületeket, például a fenilbutazont, az indometacint, valamint újabban a piroxicam nevű gyulladásgátló hatóanyagot. Ez utóbbi vegyület a gyulladásgátló hatású 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid1.1- dioxidok családjába tartozik. Ismertetése a 3 591 584 számú amerikai szabadalmi leírásban található, mely a vegyület bizonyos sóit, így alkáli- és alkáliföldfémsóit is ismerteti. E sók azonban erősen higroszkóposak, így gyógyászati készítmények előállítására nem alkalmasak. A gyulladásgátló hatóanyagok további kutatásainak irányát az szabja meg, hogy komoly igény mutatkozik parenterális beadásra alkalmas antiartritikus szerek iránt.

Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az N-(2piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3karboxamid-l,l-dioxi bázisokkal képzett új vízoldható sói mint nem-szteroid hatóanyagok jól hasznosítható fájdalmas gyulladások , így például reumás artritisz gyógyítására. Ezek az új sók, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, az (I) általános képletű savas vegyületnek, az N-(2-piridil)-2metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid1.1- dioxidnak lizinnel és argininnel képzett sói. Az (I) általános képletben R jelentése 2-piridil-csoport. Ezeket a sókat az említett artritikus állapot enyhítésére használhatjuk, elsősorban parenterális beadás útján.

Ezeket az új sókat a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot legalább egy mól ekvivalens mennyiségű lizinnel vagy argininnel érintkeztetjük. A reakciót célszerűen poláros protonos oldószerben, így vízben vagy rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban, etanolban vagy izopropanolban hajtjuk végre. A reakciót általában 20“C és 100’C közötti hőmérsékleten fél perc és 30 perc közötti idő alatt folytatjuk le, legcélszerűbben azonban az oldószer forráspontján hajtjuk végre a reakciót. A reakció befejeződése után a termékként kapott kívánt sót könynyen elkülöníthetjük valamilyen szokásos módszerrel, így például az oldószer bepárlásával és a kapott szilárd maradék vagy nyers betöményített termék megfelelő oldószer-rendszerrel, mint etilacetát-kloroform-rendszerrel való elpépesitésével. Eljárhatunk azonban a termék elkülönítése nélkül is oly módon, hogy a sót vizes oldat alakjában használjuk úgy, amint azt előállítottuk. Ilyenkor az oldat koncentrációját megfelelően beállítjuk.

Az új sók találmány szerinti előállításához kiin2 dulási anyagként használt valamennyi vegyület is- r mert. Az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l_>2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot (piroxicam) a 3 591 584 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Ugyanerről a vegyületről olvashatunk az alábbi irodalmi helyen is: Journal of Medicinái Chemistry, Vol. 16, 493 (1973), amely tartalmazza e vegyület teljes szintézisét könnyen hozzáférhető szerves vegyületekből. A találmány szerinti új amid-addíciós sók előállításához használt aminbázisok kereskedelemben könnyen beszerezhető anyagok.

A találmány szerinti eljárással előállított N-(2piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3karboxamid-1,1-dioxid sók jól megfelelnek antiartritikus szerekként való használatra a terápiás gyakorlatban. Az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2Hl,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid lizin- és arginin-sói például gyulladásgátló hatást mutatnak a karragén által indukált patkányláb ödéma standard vizsgálatban. (C. A. Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. Vol. 111,544 (1962). így a lizin-só 33 mg/kg dózisban adagolva 62 %-osan, azarginin-só ugyanilyen dózisban 56 %-osan gátolta a duzzadást. Az említett benzotiazin-dioxid sóknak azonban vannak további előnyei is. így például megemlítjük, hogy bár az N-(2-piridil)-2-metil-4hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxid (piroxicam) önmagában igen gyengén oldódik vízben, e vegyület lizin- és arginin-sója könnyen és gyorsan oldódik (vagyis instant oldható) vízben, és így sokkal gyorsabban felszívódik a vérkeringésbe orális beadás esetén, mint ugyanennek a vegyületnek a kevésbé oldható kalciumsója vagy akár a vízmentes nátriumsója. (Ez utóbbi két vegyület a 3 591 584 számú amerikai szabadalmi leírás szerint állítható elő.) A találmány szerinti eljárással előállítható sók víztiszta stabil vizes oldatot adnak még igen nagy, 50 mg/ml-nél nagyobb koncentrációban is. Ez igen meglepő, ha tekintetbe vesszük, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid trometamin-sója és a megfelelő trietanolamin-só egyaránt nehezen oldódik vízben, az egyszerű ammóniumsó pedig rendkívül bomlékonynak bizonyult vákuumban való szárítás közben.

A találmány szerinti eljárással előállítható sókat antiartritikus hatóanyagokként orális, parenterális vagy topikális úton alkalmazhatjuk. Ezeket a sókat 5 mg-tól 1000 mg-ig terjedő napi dózisban alkalmazhatjuk. A dózis azonban szükségszerűen változik a kezelt beteg súlya és állapota szerint, valamint aszerint, hogy a hatóanyagot milyen úton adjuk be. Általában előnyösnek találtuk testsúlykilogrammonként a 0,08-16 mg napi dózisszintet, de ettől eltérő dózisszintet is alkalmazhatunk, ha a gyógyszerre adott egyéni válasz, a kezeléshez használt készítmény típusa, valamint a beadás gyakorisága úgy követeli meg. Bizonyos esetekben az alsó határnál kisebb dózisokat találtunk megfelelőnek, míg más esetekben nagyobb dózisszintet alkalmazhatunk, a gyógyszert több kisebb dózisra felosztva a napi adagolásra.

A találmány szerinti eljárással előállított sókat önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfo-2. 189 587 gadható vivőanyagokkal kombinálva a már említett több különféle úton juttathatjuk be a szervezetbe különféle gyógyszerkészítmények alakjában. E célra készíthetünk e hatóanyagokból különféle gyógyászati szempontból elfogadható közömbös vivőanyagokkal tablettát, kapszulát, lágy és kemény pasztillát, pirulát, kemény cukortablettát, port, permetet, krémet, kenőcsöt, kúpot, zselét, pasztát, vizes oldatot és szuszpenziót, injektálható oldat, t, elixírt és szirupot. Vivőanyagként használhatunk szilárd hígító- és töltőanyagokat, steril vizet és különféle nem-toxikus szerves oldószereket. Az orális beadásra szánt készítményeket megfelelően édesíthetjük és/vagy ízesíthetjük. Ezek a készítmények a találmány szerinti eljárással előállított sókat mint hatóanyagokat általában mintegy 0,5-90 súly% mennyiségben tartalmazzák.

Orális beadáshoz olyan tablettát készítünk, amely különféle segédanyagokat, így mikrokristályos cellulózt, nátriumcitrátot, kálciumkarbonátot, dikálciumfoszfátot és glicint, továbbá különféle dezintegránsokat, így keményítőt, előnyösen kukorica-, burgonya- vagy tápióka-keményitőt, alginsavat és komplex szilikátokat, valamint granulálási kötőanyagokat, mint például polivinilpirrolidont, zselatint és akácmézgát tartalmaz. Ezeken felül gyakran célszerű alkalmazni a tablettázáshoz csúsztató szereket, mint magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Hasonló összetételű szilárd kompozíciót használhatunk kemény zselatin kapszulába betöltve, ezeket azonban célszerűen még laktózzal vagy tejcukorral, valamint nagy molekulasúlyú polietilénglikolokkal egészítjük ki. Ha orális beadásra vizes oldatot, szuszpenziót és/vagy elixírt készítünk, a hatóanyagot különféle édesítő vagy ízesítő szerekkel, színező anyagokkal vagy festékekkel, továbbá kívánt esetben emulgeáló szerekkel és/vagy szuszpendálószerekkel kombinálva higítószerekkel, mint vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel vagy ezek különféle elegyeivel keverjük össze.

Parenterális beadás céljára a találmány szerinti eljárással előállított aminsókból szezámolajjal vagy földimogyoróolajjal készítünk oldatot, de használhatunk oldószerként propilénglikolt vagy vizes etanolt, továbbá készíthetünk steril vizes oldatot desztillált vízzel is. A vizes oldatokat megfelelően pufferoljuk (pH = 8) és az oldáshoz izotóniás oldószert használunk. Az így készített vizes oldatok alkalmasak intravénás injekciók beadására is. Az olajos oldatokat intra-artikuláris, intramuszkuláris és szubkután injekció alakjában adjuk be. A bőr vagy a szem gyulladásának topikális kezelésére a találmány szerinti amin-addíciós sókból krémet, zselét, pasztát, kenőcsöt vagy oldatot készítünk a gyógyszerkészítésben szokásos módon.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyulladásgátló hatását az előbb említett standard karragén-indukált patkányláb ödéma vizsgálattal demonstráltuk. Ebben a vizsgálatban a vegyületek gyulladásgátló hatását 150-190 g súlyú hím albínó patkányok hátsó lábán karragén szubplantáris injekcióval kiváltott ödéma százalékos gátlásával határoztuk meg. A hatóanyagot orális úton, vizes oldat alakjában adtuk be, majd a hatóanyag beadása után egy óra múlva karragén 1 %-os vizes oldatának 0,05 ml-ét adtuk be injekció alakjában. Az ödémaképződés kiértékelésére megmértük a patkány lábának térfogatát az injekció beadása előtt, majd 3 órával a karragén injekció beadás után. Egyéni válasznak a karragén injekció beadása után 3 óra alatt bekövetkezett térfogatnövekedést tekintettük. A vizsgált vegyületet abban az esetben minősítettük aktívnak, ha a vegyülettel kezelt hattagú csoport és a csupán vivőanyaggal kezelt kontroli-csoport válasza közötti különbség szignifikáns volt, a standard vegyületekkel, mint az orális úton 100 mg/kg dózisban alkalmazott acetilszalicilsavval és az ugyancsak orális úton 33 mg/kg dózisban beadott fenilbutazonnal elért eredményekhez képest.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa

Egy mágneses keverövel és visszafolyató hűtővel felszerelt 1000 ml-es Erlenmeyer-lombikba betöltünk 3,5 g (0,0105628 mól) N-(2-piridil)-2-metil-4hidroxí-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxidot, 1,54 g (0,0105628 mól) L-lizint (forgalomba hozza az Aldrich Chemical Company, Inc. cég, Milwaukee, Wisconsin, USA) és 700 ml etanolt. Sárga szuszpenziót kapunk, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítünk fel, majd ezen a hőmérsékleten lassú ütemben hozzáadunk 10 ml vizet. A kapott sárga oldatot azután szobahőmérsékletre (mintegy 25 C’-ra) hűtjük le. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson közel szárazra bepároljuk, amikor is sárga habot kapunk. A kapott anyaghoz 400 ml dietilétert adunk, és egy éjszakán át, mintegy 16 óráig keverjük, majd szűrjük. Az így kapott 4,5 g (89%) finom sárga szilárd termék az N-(2-piridil)-2metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin3-karboxamid-1,1-dioxid tiszta amorf L-lizin sójának 0,25 mól dietiléterrel képzett hemihidrátja. A tiszta termék összetételét az elemanalízis mellett tömegspektroszkópiával és az infravörös abszorpciós spektrum alapján igazoltuk. Op.: 95-98 *C. Elemi összetétele a C|₅H,jNjO₄S · C₆H_I4N₂O₂· • 0,5H,O · 0,25C₂H₅OC₂H₅ képletre:

számított: C 52,31%; H 6,08%; N 13,86%. talált: C 52,52%; H 6,14%; N 13,77%.

2. példa

5,0 g (00151 mól) N-(2-piridiI)-2-metil-4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 400 ml vízzel készített szuszpenziójához hozzáadunk

2,77 g (0,0159 mól) L-( + )-arginint (forgalomba hozza a Fischer Scientific Company cég, New York, N. Y., USA). A kapott reakcióelegyet 5 percig melegítjük vízfürdőn keverés közben. A kapott vizes oldatot a csekély oldatlan rész eltávolítása végett szűrjük, majd a szűrletet vákuumban betöményítjük. A kapott sárga olajszerű maradékot összekeverjük 80 ml kloroformmal és 150 ml etilacetáttal, és vízmentes nitrogén-atmoszférában egy

189 587

Is ι

éjszakán át, mintegy 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, mintegy 25 ’C-on. Az ekkor kivált sárga csapadékot szivószűrőn elkülönítjük.

A kapott szilárd anyagot vákuumban, 1,3 x 10² Pa nyomáson 57 ’C hőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. Ekkor 5,36 g (70%) terméket kapunk, amely az· N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid tiszta amorf L-arginin sójának hidrátja. A termék 142-145’Con olvad bomlás közben. ¹⁰

Elemi összetétele a C₁₅H_nN₃O₄S · C₆H_I4N₄O₂ · H₂O képletre;

számított: C 48,17%; H 5,58%; N 18,73%. talált: C 47,84%; H 5,72%; N 18,69%.

3. példa

Injektálható vizes oldatot készítünk oly módon, hogy előbb alaposan összekeverünk egy súlyrész ²⁰

N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid L-lizinsót és 2,5 súlyrész dinátriumfoszfátot. A két vegyületet dörzsmozsárban összetörjük és összekeverjük, majd a kapott száraz keveréket etilénoxiddal sterilizáljuk és ²⁵ aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk. Intravénás beadásra való felhasználás előtt az ampullák tartalmához desztillált vizet adunk. A hígítást addig folytatjuk, míg 10 mg/ml hatóanyag koncentrációjú injektál- ³⁰ ható oldatot kapunk.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1, l -dioxid vízoldható lizin- és arginin-sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot lizinnel vagy argininnel reagáltatjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot legalább egy mól ekvivalens mennyiségű lizinnel vagy argininnel reagáltatjuk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláros protonos oldószerben hajtjuk végre.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet használunk.
5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként rövidszénláncú alkanolt használunk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
7. 7. Eljárás gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított N(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3karboxamid-1,1-dioxid lizin- vagy arginin-sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk.