SU456410A3 - Способ очистки производных 1,4-бензодиазепин-2-она - Google Patents

Description

натри  или кали , гидроокись бари , аммиак, но предпочтительны гидроокиси натри  и кали . Эти основани  примен ют в виде водных растворов. Концентраци  их в воде не критнчна, но лучше примен ть 2 н. или более концентрированные растворы.

Процесс целесообразно проводить при температуре от О до 20С с перемешиванием при добавлении основани . Последнее прекращают добавл ть в тот момент, когда начинают выпадать кристаллы производного бензодиазепинона . Количество основани  дл  осаждени  кристаллов из водного раствора зависит от состава производного бензодиазепинона . Папример, 1-метил-5-фенил-7-хлор1 ,3-дигидро-2г1-1,4-беизодиазепин-2 - он начинает выпадать в осадок, когда количество хлористого водорода достигает приблизительно 1,2-эквимолекул рного количества хлористого водорода по отношению к производному бензодиазенинона. При добавлении ос овани  к раствору в таком количестве, что- содержание хлористого водорода в рас-лоре было 1,2-8,0 моль, предпочтительно 1,3-2,0 моль на 1 моль производного бензодиазепинона , примеси в основном полностью отдел ютс  от раствора. В случае очистки 1циклопропилметил-5-фенил-7-хлор-1 ,3 - дигидро-2П-1 ,4 - бензодиазепин - 2-она основание приливают в таком количестве, чтобы содержание хлористого водорода в растворе стало 5 моль на 1 моль производного бензодиазенинона .

Выпавшие примеси можно удалить фильтрованием , предпочтительно после обработки таким адсорбентом, как активированный уголь, целит и т. п.

Очиш,енное производное бензодиазенинона выдел ют при почти полпой нейтрализации фильтрата основанием, предпочтительно аммиаком , экстракцией смеси подход щим растворителем и удалением последнего. Основание лучше добавл ть при перемешивании и температуре от О до 20°С. Подход щими растворител ми  вл ютс  метилендихлорид, хлороформ , четыреххлористый углерод, бензол, толуол и т. п. Очищенное и обесцвеченное производное бензодиазепинона можно выделить в виде кристаллов фильтрованием.

Пример 1. 5,0 г (0,01765 моль) желтого сырого 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3 - дигидро2Н-1 ,4-бензодиазепин - 2 - она (т. пл. .130- 132°С), полученного обработкой 1-метил-2аминометил-3 - фенил - 5 - хлориндолсульфата хромовым ангидридом в уксусной кислоте, раствор ют в 50,0 мл 2 н. сол ной кислоты (f: 0,935) при комнатной температуре. К охлажденному льдом раствору прикапывают 33,5 мл 2 н. водного раствора гидроокиси натри  (f: 1,000) с температурой ниже 20°С, непрерывно охлаждают льдом и перемешивают. При этом выпадает красновато-оранжевый осадок. После дополнительного перемешивани  смеси в течение 10 мин к ней добавл ют 0,25 г активированного древесного угл , снова перемешивают и фильтруют. Фильтрат подщелачивают водным раствором аммиака при охлаждении льдом и перемешивании. После перемешивани  в течение 10 мин образовавшиис  белый осадок экстрагируют четыреххлористым углеродом. Экстракт сушат сульфатом натри , обрабатывают 0,25 г активированного угл , фильтруют и остаток промывают 5 мл четыреххлористого углерода . Фильтрат и промывные воды объедин ют, растворитель удал ют в вакууме и вынавший кристаллический осадок обрабатывают 10 мл изонропилового спирта. После охлаждени  льдом выпавшие кристаллы отдел ют фильтрованием и перекристаллизовывают из 20 мл изопропилового спирта. При этом получают 4,30 г очищенного 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3дигидро-2П-1 ,4-бензодиазепин-2-она в виде бесцветных призм, т. пл. 132-134°С.

Анализ методом тонкослойной хроматографии силикагель Kieselgel gF 254; этилацетат-хлороформ (10:7), ультрафиолетовое детектирование показал одно п тно Rf 0,52 и Ш 0,73 (желтое, 2-метиламино-5-хлорбензофенон ); другие п тна, наблюдаемые дл  сырого продукта, исчезли.

Пример 2. К раствору 2 г (0,00702 моль) желтого сырца 1-метил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она (т. пл. 130-

133С) в 6 мл 3 н. сол ной кислоты при охлаждении льдом прикапывают 7,25 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натри  (f; : 1,033). При этом выпадает тонкий желтовато-оранжевый осадок. После неремешивани 

смеси в течение 10 мин в нее внос т 0,1 г активированного угл , перемешивают, фильтруют и остаток промывают небольшим количеством воды. Фильтрат и промывные воды объедин ют. Смесь при охлаждении подщелачивают водным раствором аммиака до рП 9-10. Выпавший осадок дважды (по 10 мл) экстрагируют четыреххлористым углеродом и экстракт дважды (по 10 мл) промывают водой , сушат сульфатом натри , обрабатывают

0,1 г активированного угл  и фильтруют. Фильтрат и промывные воды объедин ют, растворитель удал ют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из 5 мл изопропилового спирта. После охлаждени  выпавшие

кристаллы собирают на фильтре, промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат. Получают 1,7 г очищенного 1-метил-5-фенил-7-хлор-1 ,3-дигидро-2П-1,4 - бензодиазепин-2-она в виде бесцветных призм,

т. пл. 132,5-134°С.

Пример 3. 30 г светло-желтого сырца 1метил-5-фенил-7-хлор-1 ,3 - дигидро - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-она (т. пл. 128-132°С), полученного обработкой 1-метил-2-аминометилЗ-фенил-5-хлориндолсульфата в уксусной кислоте хромовым ангидридом, раствор ют в 300 г сол ной кислоты концентрации 7,06 вес. % при комнатной температуре. К образовавшемус  раствору при охлаждении и

перемешивании прикапывают при температу