SU562200A3 - Способ получени производных цефалоспорина в виде диастереоизомеров или в виде их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основани ми, кроме аммони , или их металлических солей - Google Patents

Способ получени производных цефалоспорина в виде диастереоизомеров или в виде их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основани ми, кроме аммони , или их металлических солей

Info

Publication number
SU562200A3
SU562200A3 SU2175260A SU2175260A SU562200A3 SU 562200 A3 SU562200 A3 SU 562200A3 SU 2175260 A SU2175260 A SU 2175260A SU 2175260 A SU2175260 A SU 2175260A SU 562200 A3 SU562200 A3 SU 562200A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
acid
additive
general formula
dihydro
mixture
Prior art date
Application number
SU2175260A
Other languages
English (en)
Inventor
Берже Кристиан
Фарж Даниель
Гро Жорж
Наум Мессер Майер
Мутоннье Клод
Original Assignee
Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7432701A external-priority patent/FR2285889A1/fr
Priority claimed from FR7522682A external-priority patent/FR2318639A2/fr
Application filed by Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU562200A3 publication Critical patent/SU562200A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
    • C03C17/00—Surface treatment of glass, not in the form of fibres or filaments, by coating
    • C03C17/28—Surface treatment of glass, not in the form of fibres or filaments, by coating with organic material
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Geochemistry & Mineralogy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА
В ВИДЕ ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРОВ ИЛИ В ВИДЕ ИХ СМЕСИ
ИЛИ В ВИДЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ИЛИ АДДИТИВНЫХ
С АЗОТИСТЫМИ ОСНОВАНИЯМИ, КРОМЕ АММОНИЯ,
ИЛИ ИХ МЕТАЛЛИЧЕСКИХ СОЛЕЙ па  функци  предварительно защищена группой тппа грег.-бутоксикарбонильной, или действием реакциопноспособного производного этой кислоты на цефалоспорип общей формулы IV NH, в которой RI и R2 имеют приведенные значени . Процесс ведут в среде органического или водноорганического растворител  в присутствии конденсирующего средства при температуре Б инвертале от (-20) до ( + 40)°С. В качестве органического растворител  предпочтительно использовать диметилформамид, хлороформ , а в качестве конденсирующего средства - дидиклогексилкарбодиимид, пиридин или триэтиламнн. Продукты выдел ют в свободном виде, в виде диастереоизомеров или их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основани ми, кроме аммони , или -их металлических солей. Когда примен ют кислоту общей формулы П1, защиту аминогруппы осуществл ют любым известным способом блокировки функции амина без затрагивани  остатка молекулы . Необходимо защитить функцию амина легко удал емой группой. Целесообразно использование грег.-бутилоксикарбонилгруппы, которую можно ввести действием азидоформиата трег.-бутила, хлороформита трег.-бутила или смешанного карбоната трег.-бутила и  -нитрофенила на кислоту общей формулы П1. Когда R2  вл етс  радикалом карбокси, как правило, осуществл ют конденсацию кислоты общей формулы III, у которой функци  амииа защищена, и производного цефалоспорина общей формулы IV, где кисла  функци  предварительно защищена легко удал емой группой , например радикалом грег.-бутила или 2,2,2-трихлорэтила. Как правило, конденсацию осуществл ют в органическом растворителе, таком как диметилформамид или хлороформ, в присутствии агента конденсации, например дициклогексилкарбодиимида , при температуре в интервале О-40°С, затем удал ют защитные группы функций амина и кислоты. В зависимости от природы защитных групп удаление можно осуществл ть в один или два этапа. Если реакцию провод т в два этапа, предпочтительно удалить сначала защитную группу кислой функции, а затем амина. Если защитна  группа функции амина  вл етс  радикалом трет.-бутилоксикарбонила, а защитна  группа кислой функции  вл етс  радикалом трез.-бутила, их замещение атомом водорода осуществл ют в одну фазу путем обработки в кислой среде. Предпочтительно использовать трифторуксусную кислоту и поддерживать температуру около 20°С. При таких услови х продукт общей формулы I получают в виде трифторацетата, аминную функцию которого можно освободить любым известным способом, чтобы получить амин из одной из солей, без затрагивани  остатка молекулы . Если защитна  группа функции амина  вл етс  радикалом трег.-бутилоксикарбонила, а функции кислоты - радикалом 2,2,2-трихлорзтила , то сначала замещают последний атомом водорода путем обработки цинком в ускусной кислоте, затем замещают радикал грег.-бутилоксикарбонила атомом водорода путем обработки в кислой среде, предпочтительно действием трифторуксусной кислоты. В таких услови х продукт общей формулы I получают в виде трифторацетата и свободного амина, который можно освободить из соли в приведенных услови х. Если в общей формуле IV R2  вл етс  радикалом общей формулы II, как определено выще, конденсацию кислоты общей формулы III и производного общей формулы IV провод т в органическом растворителе, например диметилформамиде или хлороформе, в присутствии агента конденсации, например дициклогексилкарбодиимида , при температуре в интервале О-40°С, а затем снимают защитную группу функции амина в приведенных услови х . В качестве реакциониоспособного производного кислоты общей формулы IV целесообразно использовать хлорид. При таких услови х привод т во взаимодействие хлоргидрат хлорида кислоты общей формулы III и производное цефалоспорина общей формулы IV, в котором R2 имеет приведенное значение. Если R2  вл етс  карбоксирадикалом, нет необходимости защиты кислой функции. Как правило, конденсацию осуществл ют в органическом растворителе, например хлороформе , в присутствии акцептора кислоты, например азотированного органического основани , например пиридина или триэтиламина, или в водноорганической среде в присутствии щелочного агента конденсации, например бикарбоната натри , при температуре в интервале (-20) -( + 20)°С. Оптически активные формы кислоты общей формулы П1 можно получить химическими методами или с помощью энзимов. Например, можно получить форму D кислоты формулы III путем обработки рацемической формы /+/ камфосульфоновой кислоты в органическом растворителе, например спирте , метиловом или этиловом, при очистке полученной соли формулы D путем перекристаллизации и освобождени  кислоты из этой соли. Форму L кислоты общей формулы III можно получить путем дезацетилировани , энзиматического и селективного, кислоты общей формулы V VtH-COOH NH-CoC::, в которой A имеет приведенное значение. Обработка рацемической формы кислоты общей формулы V аминоацилазой дает форму L кислоты общей формулы III и форму D кислоты общей формулы V. Селективное деацетилирование предпочтительно проводить применением аминоацилазы Аспергилиуса при рН около 8 и температуре около 37°С. Продукт общей формулы III, где Ri - атом водорода и R2 - карбокси-радикал, представл ет собой кислоту 7-амино-З-дезацетоксицефалоспорина (или7-АДЦК). Продукт общей формулы IV, в которой RI - ацетокси и R2 - карбокси, представл ет собой кислоту 7-аминоцефалоспорановую (или 7-АЦК). Продукт общей формулы IV, в которой Ri имеет приведенное значение и R2 - радикал общей формулы II (Rs и R4 имеют приведенные значени ), можно получить из продукта общей формулы IV, в которой Ri имеет приведенное значение и R2 - карбокси, любым известным методом получени  эфира из кислоты без затрагивани  остатка молекулы. Как правило, привод т во взаимодействие щелочную соль или соль третичного амина продукта общей формулы IV. в которой Ri имеет приведепное значение, R2 - карбокси, и галогенид общей формулы VI 7,-СН,-0-С-Е I II В которой RS и R4 имеют приведенные значени  и Z  вл етс  атомом галогена, в инертном растворителе типа диметилформамида при О-30°С. Новые производные цефалоспорина можно при необходимости очистить физическими методами , например кристаллизацией или хроматографией . Их преобразовать в аддитивные соли с кислотами. Согласно предлагаемому способу продукты получают в виде трифторацетата. Продукты общей формулы I, полученные в виде соли, можно освободить и преобразовать в другие соли обычными известными способами. Продукты общей формулы I, в которой R2 - карбокси, можно также преобразовать в металлические соли или аддитивные соли с азотированными основани ми, кроме аммиака , известными способами. Эти соли можно иолучить действием щелочного или щелочноземельного основани  или амина на продукт общей формулы I в соответствующем растворителе , например спирте, эфире или воде, реакцией обмена с солью органической кислоты. Образовавща с  соль выпадает в осадок, поеле возможной концентрации раствора ее отдел ют фильтрованием или декантацией. Новые производные цефалоспорипа общей формулы I и их соли обладают аптибактериальными свойствами. Они про вл ют замечательную активность ии витро и ин виво па грам-положительные и грам-отрицательиые организмы. Пример 1. К раствору 11,5 г DL-a-трет.бутоксикарбониламино- (5,б - дигидро - 1,4-дитин-2-ил )-уксусной кислоты и 12,9 г 3-ацетокси-7-амино - .-бутоксикарбонил - 8-оксо5-тиа-1-аза-бицикло/4 ,2,0/октена-2 в 100 см безводного диметилформамида добавл ют 9,20 г дициклогексилкарбодиимида. Реакционную среду перемещивают 30 мин при 20°С, затем остаток отдел ют фильтрованием, добавл ют 300 см этплацетата в (|)ильтрат, промывают органическую фазу дважды 1000 см воды, 500 см раствора 1%-ной лимонной кислоты , затем 300 см насыщенного раствора бикарбоната натри  и затем 500 см воды. Органическую фазу осущают над сульфатом магни , обрабатывают растительной сажей, фильтруют и уиаривают досуха при понил енном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 26 г остатка, который подвергают хроматографии на 300 г силикагел . Разбавл ют 2000 см смеси этилацетата-циклогексана (35 : 65, объемы ) и иосле концентрации растворител  получают 19 г 3-aцeтoкcимeтил-7- DL-a-rp(r.-бyтоксикарбониламино - (5,6-дигидро-1,4-дитиин2-ил ) - ацетамидо -2 - грег.-бутоксикарбонил8-оксо-5-тиа - 1-азабицикло/4,2,0/октена-2. 19 г этого продукта раствор ют в 100 см трифторуксусной кислоты и раствор оставл ют на 15 мин при температуре около , затем удал ют трифторуксусную кислоту при пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Остаток раствор ют в 75 см этилаиетата, затем добавл ют 100 см цзопропилокс1 да. Происходит выпадение осадка, который отдел ют фильтрованием . Таким образом получают 14,6 г трифторацетата З-ацетоксиметил-7- DL-a-амино (5,6-дигидро-1,4 - дитиин-2-ил) - ацетамидо -2карбокси-8 - оксо-5-тиа-1-азабицикло/4.2,0/октена-2 в виде кремового твердого вещества. +29,2±0,9° (, диметилформамид). П р и м е р 2. К раствору DL-a-TpcT.-6vmKcnкарбониламнно- (5,6-дигидро - 1,4 - дитиип-2ил )-уксусной кислоты и 9.55 г 7-амиио-З-меТИЛ-8-ОКСО - 2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)5-тиа - 1-азабиццкло/4,2,0/октена-2 в 120 см диметилформамида добавл ют 6,2 г дициклогексилкарбодиимида и оставл ют на 2 час при перемешивании. Смесь фильтруют, фильтрат разбавл ют 150 см этилацетата, промывают 600 см воды, 250 см 4 н. сол ной кислоты, 250 см бикарбоната натри  и 250 см дистиллированной воды. Органическую фазу сущат над сульфатом магпи , обрабатывают растительной сажей, фильтруют н концентрируют досуха при понижепном давленпи (20 мм рт. ст.). Получают 17,4 г остатка, ко7
торый подвергают хроматографии на 250 г силикагел . Элюируют 11,8 г ЬЬ-а-трет.-бугоксикарбониламино - 7-(5,6-дигидро1,4 - дитиин-2-ил )-ацетамидо -3 - метил-8-оксо-2-(2,2,2трнхлорэтоксикарбо1 ил )-5-тиа - 1-азабицикло /4,2,0/октена-2 с 2000 см смеси этилацетатациклогексапа (30 :70, объемы) в виде лака бледно-желтого цвета.
К раствору 11,8 г / /--а-грег.-бутоксикарбонилами1Ю-7- (5,6 - дигидро-1,4 - дитиин-2-ил)ацетамидо- -3-нетил - 8-оксо-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил )-5 - тна-1 - азабицикло/4,2,0/ октена-2 в смеси 60 см диметилформамида и 30 см лед ной уксусной кислоты, охлал денной на лед ной бане, добавл ют 11,1 г цинкового порошка и оставл ют перемешивать 3 час. Фильтруют реакционную смесь, добавл ют 200 см этилацетата к фильтрату и промывают 500 см воды. Органическую фазу экстрагируют 200 см этилацетата, собирают органические фазы, промывают их 200 см воды , затем дважды экстрагируют 200 см насыщенного раствора бикарбоната натри . Щелочной раствор подкисл ют до рН 2,5 добавлением 4 н. сол пой кислоты в присутствии 200 см этиланетата и органическую фракцию промывают 200 см воды, сушат над сульфатом магни , обрабатывают растительной сажей и фильтруют. Фильтрат концентрируют досуха при нонн/кетпюм давлепии (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 8,5 г О/.-а-трет.-бутоксикарбонпламино - 7-(5,6-дигидро-1 ,4 - дитиип-2-нл)-ацетамидо -2-карбокси-3-метил - 8-оксо-5-тна-1 - азабицикло/4,2,0/ октена-2 в виде бесцветного лака.
Раствор ют 8,5 г 1)1.-а-г/ ег.-бутоксикарбопиламипо - 7-(5,6-дигидро-1,4 - дитипн-2-пл)ацетамидо -2-карбокси - 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицикло/4 ,2,0/октена-2 в 80 см трифторЗа суспой кислоты. Полученный раствор оставл ют на 10 мин, затем отгон ют трифторуксусную кислоту при пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Получекпый остаток раствор ют в 10 см этилацетата и добавл ют 120 см этилового эфпра. Происходит осаждение продукта , который отдел ют фильтрованием. Таким образом получают 6,8 г трифторацетата L-a-aMnno-7-(5,6 - дигидро-1,4-дитиин-2-ил)ацетамидо -2-карбокси - 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицпкло/4 ,2,0/октепа-2 в виде белого порошка . + 88,6+1,4° (с 1, дпметилформамид ).
Пример 3. Примен   технологию примера 2, из 5,2 г О-а-г/; т.-бутоксикарбониламино (5,6-дигидро-1,4 - ДИТИИН-2-ИЛ-2)-уксусной кислоты и 6,1 г 7-амино-3-метил-8-оксо-2-(2,2,2трихлорэтоксикарбонил ) - 5 - тиа-1-азабицикло/4 ,2,0/октена-2. в 120 см диметилформамида и в присутствии 4.02 г дпциклогексилкарбодиимида получают 5,2 г Л-а-трег.-бутоксикапбониламиио - 7-(5,6-дигидро-1.4-дптиип-2-ил)ацетамидо1-3 - мет1 л-8-оксо-2-(2,2,2 - трихлооэтоксикарбопил ) - 5-тиа - 1-азабицикло/4,2,0/ октена-2. +45,6±1° (с-1, хлороформ).
Обработкой 5,2 г Д-а-трег.-бутоксикарбониламино - 7-(5,6-дигидро - 1,4-дитиип-2-ил)ацетамидо -3 - метил-8-оксо-2-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил )-5-тиа - 1азабицикло/4,2,0/октена-2 в 5,05 г цинкового порошка в 30 с.м диметилформамида и 15 см лед ной уксусной кислоты получают 3,8 г Д-а-трег.-бутоксикарбониламиио - 7-(5,6-дигидро-1,4-дитиин-2-ил)ацетамидо -2-карбокси - 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицикло/4 ,2,0/октена-2 в виде бесцветного лака.
Раствор ют 3,7 г Д-а-грег.-бутоксикарбоциламицо-7- (5,6-дигидро - 1,4-дитиин - 2-ил)ацетамидо -2-карбокси - 3-метил-8-оксо-5-тиа1-азабицикло/4 ,2,0/октена-2 в 35 см трифторуксусной кислоты и раствор оставл ют при неремешивации на 10 мин при 20°С. Концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.), раствор ют остаток в 6 см
этилацетата и добавл ют 70 см этилового эфира. Образуетс  осадок, который отдел ют фильтрованием. Таким образом получают 1,8 г трифторацетата 1)-а-амино-7-(5,6-дигидро-1 ,4 - дйтиин-2-ил)-ацетамидо -2-карбокси-3метил-8-оксо - 5-тиа-1 - азабицикло/4,2,0/октена-2 в виде белого порошка, а 119,2±1,8° (, диметилформамид). Примен   технологию примера 1, получают
5.4г /)-а-7рет.-бутоксикарбониламино-(5,6-дигилпо-1 ,4 - дитиии-2-ил)-уксусной кислоты,
а -109 ±2° (, диметилформамид),
действием 8,6 г г/7ег.-бутоксикарбонилазида на 5,5 г /)-а-амино-(5,6-дигидро-1,4-дитиии-2ил )-уксусной кислоты в 100 см диметилформамида , содержащего 10,5 см триэтиламина.
/)-а-амиио-(5,6-дигидро - 1,4-дитиип-2 - ил)уксусную кислоту можно получить следующим образом.
К суснензии 28,7 г О/--а-амино-(5,6-дпгидро1 ,4-дитиип-2-ил)-уксусной кислоты в 150 см метанола добавл ют 34,8 г /+/ камфосульфоновой кислоты. Быстро нагревают до растворени , затем концептрирз ют досзха при поппженном давлении (20 мм рт. ст.). После п ти перекристаллизации остатка в смеси ацетопитрил-вода (90:10, объемы) ползчают
5.5г соли кислоты /+/ камфосульфоновой и 1)-а-амипо-(5,6-дигидро-1,4-дитиин - 2-ил)-уксусной кислоты в виде белых кристаллов, 39,3±Г (, вода).
Раствор ют 3,5 г соли в 50 см дистиллированной воды и довод т рН до 4 путем добавлени  бикарбоната натри . Раствор концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) до объема 20 см и оставл ют на 20 час при 4°С. Образовавшийс  осадок отдел ют фильтрованием. Таким образом получают 1,3 г Д-а-амино-(5,6-дигидро-1,4-дитиин2-ил )-уксусной кислоты в виде белых кристаллов . . -138±1,6° ( I н. сол на  кислота ) .
Пример 4. К раствору 14 г О-а-трет.-бутокспкарбониламино- (5,6 - дигидро-1,4-оксатиин-2-ил )-уксусной кислоты в 120 см хлороформа добавл ют 17,6 г 7-амино-3-метил-8-оксо-2- (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) - 5-тиал-1азабицикло/4 ,2,0/октена-2 и 11,5 г дициклогексилкарбодиимида и оставл ют на 12 час при перемешивании при температуре около 20°С. Реакциоппую смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают смолистый остаток, раствор ют в 250 см этилацетата, раствор дважды промывают 200 см 2 н. сол ной кислоты , затем дважды 200 см насыщенного раствора бикарбоната натри  и дважды 200 см воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магни , обрабатывают растительной сажей, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 35 г остатка, который подвергают хроматографии на 350 г кремни .
Последовательно элюируют 400 см смеси этилацетат-цнклогексан (1 : 9, объемы), затем 800 см смеси этилацетат-циклогексан (15:85, объемы). Отдел ют соответствеиные элюаты. Элюируют 1400 см смеси этилацетата-циклогексана (15 : 85, объемы).
Эти элюаты концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Таким образом получают 23,5 г 3-метил-8-оксо-7- 1а-грег .-бутоксикарбониламино - (5,6-дигидро1 ,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо1-2 - (2,2,2-трихлорэтоксикарбонил )-5 - тиа - I - азабицикло /4,2,0/октена-2 в виде аморфного белого порошка .
Раствор ют 23,4 г 3-метил-8-оксо-7- Л/ -атрет .-бутоксикарбониламино - (5,6 - дигидро1 ,4-оксатиин-2-ил)-а11етамидо - 2-(2,2,2 - трихлорэтоксикарбонил )-5 - тиа-1 -азабицикло/4, 2,0/октена-2 в 135 см диметилформамида и 40 см уксусной кислоты. К этому раствору добавл ют 22 г цинкового порошка и перемешивают 3 час при 20°С. Фильтруют на супергеле , концентрируют раствор при пониженном давлении (0,1 мм рт. ст.). Получают масло, которое смешивают с 800 см воды и дважды экстрагируют обшим количеством 400 см этилацетата. Органическую фазу дважды обрабатывают обншм количеством 400 см насыщенного раствора бикарбоната натри  и водную фракцию подкисл ют в присутствии 200 см этиланетата добавлением 4 и. сол ной кислоты до рП 2,5. Декантируют органическую фазу, промывают 100 см воды, сушат над сульфатом магни , обрабатывают растительной сажей, фильтруют и концентрирл ют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 13.9 г 2-карбокси-3-метил-8-оксо-7ГО/ -а-грег .-бутоксикарбониламино - (5.6 - дигидро-1 ,4-оксатиин-2-ил - 2)-ацетамидо -5-тиа1-азабицикло/4 ,2,0/октена-2 в виде белой аморфной пудры.
Раствор ют 13.8 г 2-карбокси-3-метил-8-окго-7-ГС/ .-г(-т/7бг.-бутоксикарбониламино - (5.6дигидоо-1 ,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо1-5-тиа1-азабицикло/4 ,2,0/октена-2 в 139 см трифторуксусной кислоты. Оставл ют дл  контакта на 15 мин прп перемешивании и темп ратуре около 0°С. Концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.), смешивают с 100 см этилацетата и снова концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт. ст.). Полученный остаток раствор ют в 100 см этилацетата, затем выливают в 300 см анестезинового эфира, происходит осал ;дение продукта. Осадок дважды промывают декантированием общим количеством 600 см анестезинового эфира, затем отдел ют фильтрованием. Таким образом ползчают 11,4 г трифторацетата 7- 1-а-амино-(5,6-дигидро-1 ,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо -2-карбокси-З-метил-8-оксо - 5-тиа-1 - азабицикло/4,2, О/октена-2. ajj + 114,2± 1,7° (,3, диметилформамид ).
Пример 5. К раствору 9,4 г DL-a-трет.бутоксикарбониламино - (5,6 - дигидро-1,4-оксатиин-2-ил )-уксусной кислоты в 85 см хлороформа добавл ют 11.2 г З-ацетоксиметил-7амино - 8-оксо-2-трег.-бутоксикарбонил-5-тиа1-азабицикло/4 ,2,О/октена-2 и 7,7 г дициклогексилкарбодиимида . Оставл ют дл  контакта на 12 час при перемешивании и температуре около 20°С, отдел ют образовавшеес  твердое вещество фильтрованием. Концентрируют фильтрат при пониженном давлении
(20 мм рт. ст.) и раствор ют остаток в 200 см этилацетата. Дважды промывают общим количеством 150 см 2 н. сол ной кислоты, затем дважды общим количеством 150 см насьшхенного раствора бикарбоната натри  и дважды
общим количеством 200 см воды. Сущат органическую фазу над сульфатом натри , обрабатывают углем, фильтруют, затем концентрируют при поииженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 25 г остатка, который нодвергают хроматографии на 250 г кремни . Элюируют последовательно 120 см смеси этилацетат-циклогексан (1:9, объемы), затем 360 см смеси этилацетат-циклогексан (15:85, объемы). Отдел ют соответственные
элюаты. Затем элюируют 360 см смеси этилацетат-циклогексан (35:65, объемы). Эти элюаты концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 12,8 г 3-ацетоксиметил-8-оксо-7- 1)1-а-гр 7.бутоксикарбониламино - (5,6 - дигидро-1,4-оксатиин-2-ил ) - ацетамидо - 2 - трег.-бутоксикарбонил-5-тиа-1-азабиццкло/4 ,2,0/октена-2 в виде белого аморфного порошка.
Раствор ют 12,7 г З-ацетоксиметил-8-оксо7- Z )L-a-Tpe7.-6yTOKCHKaD6oHiMaMHHO - (5,6-дигидро-1 ,4-оксатиин-2-ил) - ацетамидо1-2-грег.бутоксикарбонил-5 - тиа-1-азабицикло/4,2,О/октена-2 в 120 см трифторуксусной кислоты. Оставл ют дл  контакта на 15 мин при перемешивании и температуре около 20°С. Концентрируют при пониженном давлении досуха (1 мм рт. ст.), ввод т 100 см этилацетата и снова концентрируют досуха при пониженном
давлении (I мм рт. ст.). Раствор ют получен
SU2175260A 1974-09-27 1975-09-26 Способ получени производных цефалоспорина в виде диастереоизомеров или в виде их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основани ми, кроме аммони , или их металлических солей SU562200A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7432701A FR2285889A1 (fr) 1974-09-27 1974-09-27 Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7522682A FR2318639A2 (fr) 1975-07-21 1975-07-21 Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU562200A3 true SU562200A3 (ru) 1977-06-15

Family

ID=26218535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2175260A SU562200A3 (ru) 1974-09-27 1975-09-26 Способ получени производных цефалоспорина в виде диастереоизомеров или в виде их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основани ми, кроме аммони , или их металлических солей

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4029781A (ru)
JP (1) JPS5163190A (ru)
AT (1) AT340050B (ru)
AU (1) AU497268B2 (ru)
CA (1) CA1038374A (ru)
CH (1) CH609988A5 (ru)
DE (1) DE2543000A1 (ru)
DK (1) DK435375A (ru)
ES (1) ES441300A1 (ru)
FI (1) FI752694A (ru)
GB (1) GB1481779A (ru)
HU (1) HU169920B (ru)
IE (1) IE41697B1 (ru)
IL (1) IL48183A (ru)
LU (1) LU73469A1 (ru)
NL (1) NL7511086A (ru)
NO (1) NO753285L (ru)
SE (1) SE7510833L (ru)
SU (1) SU562200A3 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
GB1600724A (en) * 1977-06-09 1981-10-21 Rhone Poulenc Ind A-amino-(1,3-dithiin-5-yl)acetic acid and derivatives thereof
FR2421172A1 (fr) * 1978-03-29 1979-10-26 Rhone Poulenc Ind Nouvel acide dithiinnoacetique et sa preparation
JPS6150973A (ja) * 1983-11-16 1986-03-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 置換イミノ酢酸誘導体およびその塩類
JPS60155167A (ja) * 1984-07-31 1985-08-15 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 置換イミノ酢酸誘導体およびその塩類
US4959495A (en) * 1986-07-28 1990-09-25 American Cyanamid Company Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH527215A (de) * 1967-04-15 1972-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Verfahren zur Herstellung von 3,7-disubstituierten Cephalosporinderivaten
US3692779A (en) * 1970-08-12 1972-09-19 Bristol Myers Co 7-{8 n-(substituted-imidoyl)aminoacetamide{9 cephalosporanic acids and derivatives thereof
US3891629A (en) * 1973-02-16 1975-06-24 Squibb & Sons Inc Process for the preparation of 6-{8 d-2-amino-2(1,4-cyclo-hexadienyl)acetamido{9 {0 penicillanic acid
US3886151A (en) * 1974-03-18 1975-05-27 American Home Prod 7-{8 2-(Heteroazinylthio)acetamido{9 {0 cephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA736975A (de) 1977-03-15
CH609988A5 (ru) 1979-03-30
IL48183A0 (en) 1975-11-25
ES441300A1 (es) 1977-03-16
IE41697B1 (en) 1980-02-27
SE7510833L (sv) 1976-03-29
HU169920B (ru) 1977-02-28
AU497268B2 (en) 1978-12-07
DK435375A (da) 1976-03-28
JPS5163190A (ru) 1976-06-01
US4029781A (en) 1977-06-14
AU8488375A (en) 1977-03-24
AT340050B (de) 1977-11-25
NO753285L (ru) 1976-03-30
FI752694A (ru) 1976-03-28
DE2543000A1 (de) 1976-04-08
CA1038374A (fr) 1978-09-12
IL48183A (en) 1979-03-12
LU73469A1 (ru) 1976-08-19
NL7511086A (nl) 1976-03-30
GB1481779A (en) 1977-08-03
IE41697L (en) 1976-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2760123C2 (de) 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4973590A (en) Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids which can be administered parenterally
JPS581105B2 (ja) 光学活性アミノ酸−マンデル酸複合体及びその製造法
CA1106838A (en) 6-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl) acetamido penicillin derivatives
SU562200A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина в виде диастереоизомеров или в виде их смеси или в виде кислотно-аддитивных или аддитивных с азотистыми основани ми, кроме аммони , или их металлических солей
NO148375B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3-klor-7-alfa-amino-acylcefalosporinforbindelser
SU501667A3 (ru) Способ получени монометиламинов
DE2735732A1 (de) Cephalosporinester
PL88515B1 (ru)
SU603341A3 (ru) Способ получени цефалоспоринов
DE2543001A1 (de) Neue oxathiino- und dithiinoaminoessigsaeuren und deren herstellung
US3864332A (en) Method of preparing {60 -aminobenzlpenicillin
SU1351915A1 (ru) Способ получени госсипола из антранилата госсипола
DE2944086A1 (de) Peptidderivate
DE2416355A1 (de) Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden
DE2000111A1 (de) Oral wirksame schwefelhaltige Cephalosporinantibiotica
SU553253A1 (ru) Способ получени кальциевой соли целлюлозогликолевой кислоты
SU589922A3 (ru) Способ получени карбаматов
KR100325558B1 (ko) 7-클로로퀴놀린-8-카르복실산의정제방법
IE34536B1 (en) Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them
JP3679231B2 (ja) 光学活性α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール
US4324891A (en) Process for the production of a 7-methoxycephalosporine derivative
KR100197788B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
JPS647992B2 (ru)
JPH085898B2 (ja) セフォラニド誘導体