NO753285L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO753285L NO753285L NO753285A NO753285A NO753285L NO 753285 L NO753285 L NO 753285L NO 753285 A NO753285 A NO 753285A NO 753285 A NO753285 A NO 753285A NO 753285 L NO753285 L NO 753285L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- group
- formula
- dihydro
- amino
- Prior art date
Links
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 nitrogenous organic base Chemical class 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- NLIJGBOIMJSYJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyimino-3-oxo-4-(2-sulfanylethylsulfanyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)CSCCS NLIJGBOIMJSYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSORZDDANGBQTD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1,4-dithiin-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSCCS1 PSORZDDANGBQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGJWNIHLSLQPZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]heptanamide Chemical compound C1CCCC2=NC3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3C(NCCCCCCC(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=C21 ULGJWNIHLSLQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- AQRVXLBLIWFXAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-hydroxyethylsulfanyl)-2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)CSCCO AQRVXLBLIWFXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFWZOMDWASODS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)CCl WZFWZOMDWASODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUHADBEXWHGIZ-UHFFFAOYSA-N butyl n-diazocarbamate Chemical compound CCCCOC(=O)N=[N+]=[N-] LGUHADBEXWHGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
- C03C17/00—Surface treatment of glass, not in the form of fibres or filaments, by coating
- C03C17/28—Surface treatment of glass, not in the form of fibres or filaments, by coating with organic material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Geochemistry & Mineralogy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye cefalosporinderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye cefalosporinderivater med den generelle formel
samt salter derav.
I formelen I angir A et oksygenatom eller et svovelatom, R^et hydrogenatom eller en acetoksygruppe og Rg angir en karboksygruppe eller en gruppe med den generelle formel
der R^angir et hydrogenatom eller en rett. eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og R^angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en cyklohexylgruppe, hvorved gruppen
er en gruppe som er lett å eliminere på enzymatisk måte.
Forbindelsene med formelen I stammer fra formene D, L og DL av syrer med den generelle formel
der A har den ovenfor angitte betydning, og de resulterende diastereoispmere former av forbindelser med formelen I samt blandinger derav omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Ifølge oppfinnelsen kan de nye forbindelser med formelen I fremstilles ved at en syre med den generelle formel IV der A har den ovenfor angitte betydning, i racemisk form eller optisk aktiv form, hvorved aminogruppen er beskyttet, eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med et cefalosporin med den generelle formel
der R-, og R har den ovenfor angitte betydning.
(a) Nåor man anvender en syre med den generelle formel IV, beskyttes aminogruppen på en hvilken som helst kjent måte for blokkering av en aminogruppe uten at resten av molekylet påvirkes. Det er nødvendig å beskytte aminogruppen med en gruppe som er lett å fjerne. Det er spesielt hensiktsmessig å anvende gruppen tertiært butyloksykarbonyl, hvilken kan inn-føres ved at syren med formelen IV omsettes med tert.butylazido-formiat, med tert.butylklorformiat eller med.det blandede kar-bonatet tert.butyl-p^nitrofenyl-karbonat.
Mår R2betegner en karboksygruppe kondenserer man vanligvis en syre med formel IV, hvis aminogruppe er beskyttet med et cefalosporinderivat med formelen V, hvis syregruppe er beskyttet med en gruppe som er lett å fjerne, slik som gruppen tert.butyl eller gruppen 2,2,2-trikloretyl.
Kondensasjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid eller kloroform i naiirvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicyklohexylkarbodiimid, og ved en.temperatur mellom- 0 og 40°C, hvoretter beskyttelses-
gruppene for aminogruppen og syregruppen fjernes.
Avhengig av arten av beskyttelsesgruppene kan denne fjerning skje i et trinn eller i to trinn. Når fjerningen skjer i to trinn, foretrekker man først å fjerne beskyttelsesgruppen for syregruppen og deretter beskyttelsesgruppen for aminogruppen. Når beskyttelsesgruppen for aminogruppen er en tert.butyloksykarbonylgruppe og beskyttelsesgruppen for syregruppen er en tert.butylgruppe, kan disse grupper erstattes med hydrogenatomer i et eneste trinn ved behandling i surt medium. Man anvender fortrinnsvis trifluoreddiksyre og arbeider ved en temperatur nær 20°C. Under disse betingelser oppnås forbindelsen med formel I i form av trifluoracetat, og man kan deretter fri-gjøre aminogruppen ifølge en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av et amin ved å gå ut fra et salt av dette uten. at resten av molekylet påvirkes.
Når beskyttelsesgruppen for aminogruppen er en tert.butyloksykarbonylgruppe og beskyttelsesgruppen for syregruppen er en 2,2,2-trikloretylgruppe, erstattes først den sist-nevnte beskyttelsesgruppen med et hydrogenatom ved behandling med sink i eddiksyre, hvoretter tert.butyloksykarbonylgruppen erstattes med et hydrogenatom ved behandling i surt medium, fortrinnsvis ved omsetning med trifluoreddiksyre. Under disse betingelser oppnås forbindelsen med formelen I i form av trifluoracetat, og det frie aminet kan deretter frigjøres fra sitt salt under de ovenfor angitte betingelser. (b) Når i formelen V angir en gruppe med formelen II, gjennomføres vanligvis kondensasjonen av syren med formelen IV med cefalosporinderivatet med formelen V i et organisk opp-løsningsmiddel, slik som dimetylformamid eller kloroform i nærvær av et kondensasjonsmiddel slik som dicyklohexylkarbodiimid, og ved én temperatur mellom 0 og 4°°C»hvoretter man fjerner beskyttelsesgruppen for aminogruppen under de ovenfor angitte betingelser. (c) Når man anvender en syre med formelen IV i form av et reaktivt derivat, er det spesielt fordelaktig å anvende syrekloridet. Under disse betingelser omsettes hydrokloridet av kloridet av syren med formelen IV med et cefalosporinderivat med formelen V, der Rg har den ovenfor angitte betydning. Når R2 angir en karboksygruppe, er det ikke nødvendig å beskytte
syregruppen.
Kondensasjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform i nærvær av en syreakseptor, f.eks. en nitrogenholdig organisk base slik som pyridin eller trietylamin, eller i et vannholdig organisk medium i nærvær av et alkalisk kondensasjonsmiddel, slik som natriumbikarbonat, ved én temperatur mellom -20 og +20°C.
Syren med den generelle formel IV kan oppnås ved forsåping av tilsvarende ester med den generelle formel
der A angir et oksygenatom eller et svovelatom og R^angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, hvorved man arbeider under vanlige betingelser for forsåping av en ester til den tilsvarende syre. Den ester som skal forsåpes behandles vanligvis med et alkalimetallhydroksyd i vann-alkohol-medium ved en temperatur mellom 0 og 50°C. Man anvender fortrinnsvis metyl- eller etyl-estere og gjennomfører forsåpingen i vann-metanol-medium ved en temperatur nær 5°c»Esteren med den generelle formel VI kan oppnås ved . reduksjon av et oksim med den generelle formel der A og R^ har den ovenfor angitte betydning. Man anvender vanligvis sink i et vannholdig organisk medium slik som en blanding av metanol, maursyre og vann ved en temperatur mellom 0 og 25°C. Oksimet med den generelle formel VII kan oppnås ved at en forbindelse med den generelle formel der A har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en ester med den generelle formel
der A og Rchar den ovenfor, angitte betydning.
Kondensasjonen av forbindelsen VIII med esteren IX gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform i nærvær av en syreakseptor slik som trietylamin og ved en temperatur nær 20°C.
Ringslutningen av esteren med formelen X til oksimet med formelen VII skjer vanligvis ved oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel slik som benzen eller toluen i nærvær av en katalysator slik som p-toluensulfonsyre og under fjerning av det dannede vann ettersom dette dannes.
Esteren med formelen IX kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av M. Hatanaka og T. Ishimaru, i"J. Med. Chem.", 16, 978 (1973).
De optisk aktive former av syren med formelen IV kan oppnås enten ved tillempning av kjemiske metoder eller på enzymatisk måte.
Man kan f.eks. oppnå D-formen av syren med formelen IV ved å behandle den racemiske form med (+)-kamférsulfonsyi»e i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en alkohol slik som metanol eller etanol, hvoretter det oppnådde salt av D-formen renses ved omkrystalliserlng og den frie syre frigjøres fra saltet.
L-formen av syren med formelen IV kan f.eks. oppnås ved selektiv enzymatisk deacetylering av en syre med den generelle formel
Ved behandling av den racemiske formen av syren med formelen XI med en amino-acylase oppnås L-formen av syren med formelen IV og D-formen av syren med formelen XI.
Den selektive deacetylering gjennomføres fortrinnsvis med en amino-acylase fra Aspergillus, hvorved man arbeider ved en pH-verdi nær 8 og ved en temperatur nær yj°C..
Syren med den generelle formel XI kan oppnås ved å følge en hvilken som helst av de følgende fremgangsmåter. (a) Ved acetylering av syren med formelen IV ved hjelp av f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid. (b) Ved forsåping eller hydrolyse av tilsvarende ester, hvorved man fortrinnsvis anvender metyl- eller etylesteren. Metyl- eller etylesteren av syren med formelen XI kan oppnås ved at en forbindelse med formelen VIII omsettes med en ester med den generelle formel
der T angir et halogenatom, fortrinnsvis et bromatom, og Rg angir en metyl- eller etylgruppe, hvorved reaksjonen forløper via et mellomprodukt med den generelle formel
der A og Rg har den ovenfor angitte betydning.
Kondensasjonen av forbindelsen med formelen VIII med esteren med formelen XII gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som kloroform i nærvær av en syreakseptor slik som trietylamin og ved en temperatur nær 20°C. Ringslutningen av forbindelsen med formelen XIII til en ester av syren med formelen XI skjer vanligvis ved Oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel slik som benzen eller toluen i nærvær av en katalysator slik som p-toluensulfonsyre og under fjerning av det dannede vann etter hvert som dette dannes..
Esteren med den generelle formel XII kan oppnås ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av M. Hatanaka og T. Ishimaru, "J. Med. Chem.", l6>978 (1973).
Den forbindelse med formelen V der angir et hydrogenatom.og R2angir en karboksygruppe, er 7-amino-3-desacet-oksycefalosporansyre (7-ADCA) som kan oppnås enten ved å gå ut fra en penicillin ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i
det belgiske patent nr. 747.382 eller ved deacetoksylering av en forbindelse med den generelle formel V, der R-^angir en acetoksygruppe, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det belgiske patent nr. 779.O34.
Den forbindelse med den generelle formel V der R^ angir en acetoksygruppe og R2angir en karboksygruppe er 7-amino-cefalosporansyre (7-ACA), hvilken kan oppnås ifølge den fremgangsmåte som beskrives i det belgiske patent nr. 615.955°g i det amerikanske patent nr. 3.239.394.
Den forbindelse med formelen V der R^ har den ovenfor angitte betydning, og R2angir en gruppe méd formelen II, der R^og R^har den ovenfor angitte betydning, kan fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med formelen V der R^har den ovenfor angitte betydning og R2angir en karboksygruppe, ved tillempning av en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Vanligvis omsettes et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med formelen V, der R^har den ovenfor angitte betydning og R2angir en karboksygruppe, med et halogenid med den generelle formel
der R^og R^har den ovenfor angitte betydning og Z angir et halogenatom, i et inert oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid og ved en temperatur mellom 0 og ^ 0°C.
Forbindelsene med formelen XIV kan fremstilles
ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i DT-OS 2.35O.23O.
De forbindelser med formelen I der R^har den ovenfor angitte betydning og R2angir en gruppe med formelen II, der R^og R^har den ovenfor angitte betydning, kan også fremstilles ved forestring av en forbindelse med formelen I der R1har den ovenfor angitte betydning og R2angir en karboksygruppe og der aminogruppen er beskyttet, ved tillempning av en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Vanligvis omsettes et alkalimetallsalt eller et salt med et tertiært amin av en forbindelse med den generelle formel I, hvis aminogruppe er beskyttet, med et halogenid med den generelle formel XIV, der R^, R^og Z har den ovenfor angitte betydning. Man arbeider fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid og ved en temperatur mellom 0 og 30 C, hvoretter man fjerner beskyttelsesgruppen for aminogruppen ifølge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av et amin ved å gå ut fra et salt av dette uten at resten av molekylet påvirkes.
De nye cefalosporinderivater med formelen I kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder slik som krystallisering eller kromatografi.
De nye forbindelser med formelen I kan omdannes til addisjonssalter med syrer. Ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås forbindelsene vanligvis i form av trifluoracetatet. , De forbindelser med formelen I som oppnås i form av et slikt salt, kan frigjøres og omdannes til andre salter ifølge vanlige metoder.
De forbindelser med formelen I der Rg angir en karboksygruppe, kan også omdannes til metallsalter.eller til addisjonssalter med nitrogenholdige baser, dog ikke ammoniakk, ifølge kjente metoder. Disse salter kan oppnås ved at en forbindelse med formelen I omsettes med en alkalimetall- eller jord-alkalimetallbase eller med en amin i et egnet oppløsningsmiddel slik som en alkohol, en eter eller vann, eller ved en utbyttings-reaksjon med et salt av en organisk syre. Det dannede salt faller ut etter eventuell konsentrasjon av oppløsningen og det separeres ved filtrering eller dekantering.
De;'- nye cefalosporinderivater med formelen I og disses salter oppviser meget interessante antibakterielle egen-skaper. De oppviser en bemerkelsesverdig aktivitet både in vitro
. og in vivo både mot gram-positive og gram-negative bakterier.
In vitro har forbindelsene vist seg virksomme i konsentrasjoner på mellom 1 og 60 pig/cm^ mot Staphylococcus-stammer som er følsomme for penicillin G (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith), i konsentrasjoner på mellom 1 og 50 pg/cm^ mot Staphylococcus-stammer som er resistente mot penicillin G (Staphylococcus aureus MB 9) og i konsentrasjoner på mellom T og 100 ug/cm^ mot Escherichia coli, stamme Monod.
In vivo har forbindelsene ved eksperimentelt frem-kalte infeksjoner hos mus vist seg virksomme mot Staphylococcus aureus Smith (følsomt for penicillin G) i subkutahe doser på mellom 0,05°g 5 mg/kg pr. døgn og i orale doser på mellom 0,05 og 30 mg/kg pr. døgn, samt mot Escherichia coli i subkutane doser på mellom 1 og 50 mg/kg pr. døgn og i orale doser på mellom 5 og 500 mg/kg pr. døgn.
Spesielt virksomme er forbindelsene med den generelle formel
der R^angir et hydrogenatom eller en acetoksygruppe, hvorved disse forbindelser, hvilke stammer fra formene D, L og DL av syren med formelen IV, der A angir et svovelatom, foreligger i diastereoisomer form eller i form av en blanding av diastereoisomerer.
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende, ikke begrensende eksempler.
Eksempel 1
Til en oppløsning av 11,5 g DL-a-tert-butoksykarbo-nylamino(5,6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre og 12,9 g 3-acet-oksy-7-amino-2-tert-butoksykarbonyl-8-oxo-5-tia-l-azabicykl6-[4,2,0]-2-okten i 100 cm^ vannfri dimetylformamid- setter man 9,20 g dicyklohexylkarbodiimid. Reaksjonsblandingeh omrøres i 30 minutter ved en temperatur nær 20°C hvoretter den dannede felling separeres ved filtrering. Man setter 300 cm^ etylacetat til filtratet, vasker den organiske fase 2 ganger med 1000 cm^ vann, med 500 cm^ av en 1 prosentig sitronsyreoppløsning, med J00 cm^ av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og til slutt med $ 00 cm^ vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, behandles med avfargingskull, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 26 g av en rest som kromatograferes på 300 g silikalgel. Man eluerer med 2000 cm^ av en blanding av etylacetat og cyklohexan i volum-forholdet 35:65» Etter avdamping av oppløsningsmidlet oppnår man 19 g 3-ace-t°ksymetyl-7-(DL-a-tert-butoksykarbonylamino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetamido) -2-tert-butoksykarbonyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-(4»2,0)-2-okten. Det oppnådde produkt (19 g) oppløses i 100 cra^ trifluoreddiksyre, og den oppnådde oppløsning ble satt hen i 15 minutter ved en temperatur nær 20°C. Trifluoreddiksyren drives deretter av under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man løser resten i 75 cm^ etylacetat og deretter tilsettes 100 cm^ isopropyleter. Herved dannes det en felling som separeres ved filtrering. Man oppnår 14»6 g trifluoracetat av 3-acetoksymetyl-7-(DL-a-amino-(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetamidoJ -2-karboksy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo(4>2,0)-2-okten i form av et kremfarget fast stoff.
(a)^° =<+>29,2° ± 0,9° (c1, dimetylformamid).
Analyse:
3-acetoksymetyl-7-amino-2-tert-butoksykarbonyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo(412,0)-2-okten kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av R.J. Stedman i "J. Méd. Chem.", 2» 444 (1966). DL-a-tert-butoksykarbonylamino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyren fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 9»55 S DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)-eddiksyre i 150 cm^ dimetylformamid og 17»6 cm^ trietylamin setter man 14»3 g tert-butoksykarbonylazid. Den oppnådde suspensjon omrøres ved 35°® i 3 døgn. Reaksjonsblandingen blir herved homogen. Man tilsetter deretter 1000 cm^ vann og 100 .cm-^ av en mettet natriumbikarbonatoppløsning hvoretter man vasker to ganger med 300 cm^ etyleter. Vannfasens pH-verdi innstilles til 3 ved tilsetning av sitronsyre. Den dannede felling separeres ved filtrering, vaskes med vann og omkrystalliserés i tyOQ cm^ aceto-nitril. Man oppnår herved 12 g DL-a-tert-butoksykarbonylamino-(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre i form av hvite krystaller som smelter ved 205°C under spalting.
Tert-butoksykarbonylazidet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av L.A. Carpino, B.A. Carpino, P.J. Crowley, CA. Giza og P.H. Terry i "Org. Synth.", -y., 15
(1964). DL-a-amino-(5,6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyren kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 150 g etyl-DL-a-amino(5,6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetat i 1500 cm^ metanol setter man 820 cm^ N-natriumhydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen får stå i 16 timer ved en temperatur nær 5°C og konsentreres deretter til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Til den oppnådde rest setter man $ 00 cm^ vann hvoretter man filtrerer igjennom "supercel". Det oppnådde gule filtratet kjøles i et isbad og gjøres surt ved tilsetning av 600 cm^ 4N saltsyre. Den sure oppløsning behandles med avfargningskull og filtreres, hvoretter pH-verdien innstilles til 4»5ved tilsetning av konsentrert natriumhydroksydoppløsning. Den dannede felling separeres ved filtrering. Man oppnår herved 99 g DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre i form av hvite krystaller som smelter ved 260°C under spalting. Etyl-DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetat kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 171 g etyl-a-hydroksyimino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetat i 800 cm^ metanol setter man 1600 cm^ 50 prosentig maursyre. Man av-kjøler til 5°C> hvoretter man tilsetter 135 g sinkpulver i små porsjoner på en slik måte at temperaturen ikke overstiger 28°C. Man omrørér deretter reaksjonsblandingen ved 5°c i 3^ minutter hvoretter man filtrerer og konsentrerer filtratet under et redusert trykk på 20 mm Hg til et volum på ca. 1000 cm^. Man vasker denne rest med to ganger 200 cm^ metylenklorid hvoretter man setter 1500 cm^ vann til vannfasen og nøytraliserer ved tilsetning av natriumkarbonat helt til pH 8,9 i nærvær av $ 00 cw<?>metylenklorid. Man separerer den organiske fase, vasker vannfasen med 500 cm^ metylenklorid, forener de organiske ekstrakter, behandler dem med avfargningskull og filtrerer. Etter konsentrasjon til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg oppnår man 150 g etyl-DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acétat i form av en lysegul olje. Etyl-a-hydroksyimino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl) acetat kan fremstilles på følgende måte* Man suspenderer 655 g etyl-2-hydroksyimino-4-(2-merkaptoetyltio)-3-oxobutyrat i 35°0 cm^ toluen i nærvær av 22 g p-toluensulfonsyre-monohydrat. Man oppvarmer blandingen under tilbakeløpskoking i 4° minutter (van-net separeres etter hvert som det dannes i en Dean-Stark-apparatur),. hvoretter man avkjøler til 60°C og konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Resten oppløses i 200 cm^ etylacetat, og den oppnådde oppløsning vaskes to ganger med 700 cm^ av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og to ganger med 700 cm^ vann, hvoretter den tørkes over magnesiumsulfat og til slutt behandles med avfargningskull. Oppløsningen filtreres og filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Den oppnådde rest oppløses i varme i 45^ cm^ kloroform og 800 cm^ karbontetraklorid. Blandingen avkjøles til 0°C i l6 timer hvoretter de dannede krystaller filtreres av. Man oppnår herved^173 g etyl-a-hydroksyimino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetat i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 142°C. Etyl-2-hydroksyimino-4-(2-merkaptoetyltio)-3-oxo-butyratet kan fremstilles på følgende måte. Til en oppløsning av 900 cm<3>etanditiol og 765 cm^ trietylamin i 25OO crn^ kloroform setter man, mens temperaturen holdes ved 20°C, en oppløs-ning av IO5O g etyi-4-klor-2-hydroksyimino-3-oxobutyrat i 25OO cm^ kloroform. Man lar blandingen stå ved 20°C ii 1 time, hvoretter man tilsetter 2000 cm^ IN saltsyre. Man separerer den organiske fase, vasker den 2 ganger med 2000 crn-^ vann og tørker den deretter over magnesiumsulfat. Etter filtrering konsentreres filtratet til tørr tilstand under et redusert trykk på 2.0 mm Hg. Til den partielt krystalliserte rest setter man $ 00 cm^ metylenklorid, hvoretter man avkjøler til -10°C. Etter filtrering opp
når man 655 g etyl-2-hydroksyimino-4-(2-merkaptoetyltio)-3-0x0-butyrat i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 110°C. Etyl-4-klor-2-hydroksyimino-3-6xobutyrat kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av M. Hatanaka og T. Ishimaru i "J. Med. Chem.<»>, 16, 978 (1973).
Eksempel 2
Til en oppløsning av 8,15 g DL-a-tert-butoksykarbo-nylamino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre og 9,55 g 7-amino-3-me1yL-8-oxo-2-( 2,2,2-trikloretoksykarbonyl) -5-tia-l-azabicyklo-
(4»2,0}-2-okten i 120 cm^ dimetylformamid setter man 6,2 g dicyklohexylkarbodiimid hvoretter man omrører i 2 timer. Blandingen filtreres og filtratet fortynnes med 150 cm^ etylacetat. Man vasker deretter med 600 cm^ vann, med 250 cm^ 4N saltsyre, med 25O cm^ natriumbikarbonatoppløsning og med 25O cm^ destillert vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, behandles med avfargningskull, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 17»46av en rest som kromatograferes på 25O g silikagel. Man eluerer med 2000 cm^ av en blanding av etylacetat og cyklohexari i et volumforhold på 30:70»hvorved man oppnår 11,8 g 7-(DL-a-tert-butoksy-karbonylaminot5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetamidoj-3-metyl-8-oxo-2-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0j-2-okten i form av en lysegul lakk.
Til en oppløsning av det oppnådde produkt (11,8 g) i en blanding av 60 cm^ dimetylformamid og 30 cm^ iseddik, hvilken blanding avkjøles i et isbad, setter man 11,1 g sinkpulver, hvoretter man omrører i 3 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter,, det settes 200 cm^ etylacetat til filtratet og filtratet vaskes med $ 00 cm^ vann. Vannfasen ekstraheres med 200 cm^ etylacetat. Man forener de organiske faser og vasker dem med 200 cm^ vann, hvoretter man ekstraherer 2 ganger med 200 crn-^ av en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Den alka-liske oppløsning gjøres sur til pH 2,5 ved tilsetning av 411 saltsyre i nærvær av 200 cm^ etylacetat, og den organiske fraksjon vaskes med 200 cm^ vann, tørkes over magnesiumsulfat, behandles med avfargningskull og filtreres. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår herved 8,5 g 7-(DL-a-tert-butoksykarbonylamino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetamido)-2-karboksy-3-metyl-8-oxo-5-tia-l-azabi-cyklo-(4»2,0j.-2-okten i form av en fargeløs lakk.
Man oppløser det oppnådde produkt (8,5 g) i 80 cm^ trifluoreddiksyre. Den oppnådde oppløsning får stå i 10 minutter' hvoretter trifluoreddiksyren drives av under et redusert trykk på 1 mm Hg; Man oppløser den oppnådde rest i 10 cm^ etylacetat og tilsetter 120 cm^ etyleter. Herved faller det ut et produkt som man separerer ved filtrering. Man oppnår herved 6,8 g trifluoracetat av 7-(DL-a-amino(5,6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)-acetamido)-2-karboksy-3-metyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo(4»2,0j -
2-oktoa i fora av ot irøitt palvor.
. a |e » +88,6° i 1,4° (c 1, d±i*3tylformaKid)
' Analyse:
7-Gmirio«3«:5etyl~8-oxo-£-( 2 *£, 2-tri&loretoksy-kQrb©ayl)-5-?feia-l-azifibicyklo 4*2 -2-oktQi». ten fxwstillea ifølge doa fresgaagsaåte .som ei* beskrevet a? I.S. Chouvetto,
P*;\. Penningtoa»C»tf»uyaa* li.D.G. Coopar.»F «X. Jose»X*t*. tJri^lit, van Boyniagea og S..17. ChaffSDia i rJ. Org. S&em.<*>" 36, 1359
?ed å arbeide på sossre måte øoa i olissapal 24c©a ved å gå ttt fra 5*2. g ^-ai-tert-batoksyksrboøylcBiiio^tS-diXijrdr©-. 1,4-ditiin-2-.yl) eddiksyre og 6,1 g 7«vioin©-3-aotyl-8-oxo<-2-(2,2,2-trikloretoks7kc.rbOQyl)-5-^i^-i*»ss£bicyEtlo 4,2,0 -2-o!sfc«a i L30 cekdimetylforisaffiicl ssst 4,02 g dieyklohex<y>l^arbadiiisid oppnår roaa 5»2 g 7- 3-c-tert-^utoksykarefoaylaaino(5,S-dihydye-l»4-ditiin-2-yl)ecetr.c5ido. -3-i3etyl-S-oxo-2-{2,2,2-trikløretoksy-<karbonyl>)•^<tla->l<-ez&bieyklo>4»2,0-2-okton.
« H5»6° x 1° (c 1, kloroform)
7ed å behandle det oppnådde produktet (5»2 g) aed 5,05 g siokpulver i 30 cm^ dimetylforaamid og 15 cm^ iseddlk-oppaår msn 3.,8 g 7» 2-a-tert-buteksykrirfconylQiniiEio (5, S-dihydro-1,4-d.itiin-2-yl) -aeetaæido -S-korøokgy^^Qtyl-^-oxø^-ti©-!» asaMcykl©- 4*2,0, -£~okten i fora. sv ea fargeløs lekk.
J3&JSoppl^aer 3»?g 7- 3-a-tert~feit"6olisytorbonylømia©-{ 5 * 6-dihydro-l, 4,-ditiin-2 »yl) eeetcrøido _ -2-Imrb©k3y~3-&Qtyl4J"-ox©~ 5-tia-l-&s£Mcy&lo~4>2,0 -2-olitea i 35 csj^ trifluorcddittoyre hvoretter sas omrører des oppaådde opplysning i 10 oiimtter ved ca» 2®°€. Ban konsentrerer deretter til tørr tilstand aader et rodosert trykk på 1 sas Hg, oppløser reste®i 6 c<q3>etylacetat og tilsotter JO co^ etylcter* Herved dannes det en felliag soa oaa separerer ved filtrering. ?4an oppaår 1,B g triflaoraeotat
av 7-.B-K-ami.Bo(5»6-4ihydro-l»4--ditiia-2«»yl)acotnGido: -a-harbofesy-3-©etyl-8-OKO-5-ti8-l-aa£bicyklo 4,2,©'-2-okfc©a i fom av et hvitt pulver.
(aj^° --+119,2° + 1,8° (c - 1, dimetylformamid)
Analyse:
Ved å arbeide på samme måte som i eksempel 1 og å omsette 8,6 g tert-butokskarbonylazid med 5»5g D-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre i 100 cm^ dimetylformamid inneholdende 10,5 cm^ trietylamin oppnår man 5»46D-oc-tert-butoksykarbonylamino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre.
D-a-amino(5»6-dihydro-l,4-diiiin-2-yl)eddiksyren kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 28,7 g DL-a-amino(5,6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre i 150 cm^metanol setter man 34»8 g (+)-kamfersulfonsyre. Man oppvarmer pro-
gressivt helt til fullstendig oppløsning, hvoretter man konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Etter fem omkrystalliseringer av resten i en blanding av aceto-nitril og vann i et volumforhold på 90;10 oppnår man 5»5S salt av (+)-kamfersulfonsyre og D-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)eddiksyre i form av hvite krystaller.
Man oppløser 3»5g av det oppnådde salt i 50 cm destillert vann og.innstiller pH-verdien på 4 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Oppløsningen konsentreres under et redusert trykk pa 20 mm Hg til et volum på 20 cm^ hvoretter den får stå i 20 timer ved 4°C Den dannede felling separeres ved filtrering. Man oppnår herved 1,3 g D-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)-eddiksyre i form av hvite krystaller.
Eksempel 4
Til eh oppløsning av 14 g DL-oc-tert-butoksykarbonyl-amino(5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)eddiksyre i 120 cm^ kloroform setter man 17»6 g 7-amino-3-metyl-8-oxo-2-(2,2,2-trikloretoksy-karbonyl)-5-tia-l-azabicyklo(4»2,0j-2-okten og 11,5 g dicyklohexylkarbodiimid hvoretter man omrører reaksjonsblandingen i 12 timer ved.en temperatur nær 20°C. Reaksjonsblandingen filtre res deretter og filtratet konsentreres under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår en gummilignende rest som man oppløser i
25O cm^ etylacetat. Den oppnådde oppløsning vaskes 2 ganger med til sammen 200 cm^ 2N saltsyre, 2 ganger med til sammen 200 cm^ av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og til slutt 2 ganger med til sammen 200 cm^ vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, behandles med avfargningskull, filtreres og konsentreres under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 35 g av en rest som man kromatograferer på 350 g "silisiumdioksyd.
Man eluerer med 400 cm^ av en blanding av etylacetat og cyklohexan i et volumforhold 1:9°g deretter med 800 cm^ av en blanding av etylacetat og cyklohexan i et volumforhold på 15:85» De herved oppnådde eluater kastes. Man eluerer deretter med I4OO cm^ av en blanding av etylacetat og cyklohexan i et volumforhold på 15:85» Det herved oppnådde eluat konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår herved 23,5 g 3-metyl-8-oxo-7-(DL-a-tert-butoksykarbonyl-amino (5,6-dihydro-l, 4-oxatiin-2-yl) acetantiido) -2-(2,2,2-triklor-etoksykarbonyl)-5-tia-l-azabicyklo(4»2,Oj-2-okten i form av 'et hvitt amorft pulver.
Man oppløser 23,4 g 3-metyl-8-oxo-7-[DL-a-tert-butoksykarbonylamino-(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetamido") - 2-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-5-tia-l-azabicyklo(4,2,0J-2-okten i I35 cm3 dimetylformamid og 40 cm^ eddiksyre. Til den oppnåddé oppløsning setter man 22 g sinkpulver hvoretter man omrører i 3 timer ved ca. 20°C. Man filtrerer gjennom "Supercel" og deretter konsentrerer man oppløsningen under et redusert trykk på 0,1 mm Hg. Man oppnår en olje som man tar opp i 800 cm^ vann . og ekstraherer 2 ganger med til sammen 400 cm^ etyLacetat. Den organiske fase behandles 2 ganger med til sammen 400 cm^ av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og vannfasen gjøres sur i nærvær av 200 cm^ etylacetat ved tilsetning av 4N saltsyre til pH 2,5»Den organiske fase dekanteres, vaskes med 100 cm^ vann, tørkes over magnesiumsulfat, behandles med avfargningskull, filtreres og konsentreres under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 13,9 g 2-karboksy-3-metyl-8-oxo-7-(DL-a-tert-butoksykar-bonylamino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)-acetamidoJ-5-tia-l-aza-bicyklo(4,2,0J-2-okten i form av et hvitt amorft pulver.
Man oppløser 13>8 g 2-karboksy-3-metyl-8-oxo-7-
(DL-a-tert-butoksykarbonyl(5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetamid6) -
5-tia-l-azabicyklo-(4,2,OJ-2-okten i 139 cm^ trifluoreddiksyre. Man omrører oppløsningen i 15 minutter ved en temperatur nær 0°C, hvoretter man konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man tar resten opp i 100 crn^ etylacetat og konsentrerer på ny til tørr tilstand under et redusert trykk på
1 mm Hg. Man oppløser den oppnådde rest i 100 cm^ etylacetat
og heller den oppnådde oppløsning i ^ 00 cm-^ dietyleter..^Herved faller det ut et produkt. Man vasker fellingen 2 ganger ved dekantering med til sammen 600 cm^ dietyleter hvoretter man isolerer fellingen ved filtrering. Man oppnår herved 11,4 g trifluoracetat av 7-(DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)-acetamidoj-2-karboksy-3-metyl-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo(4,2,0) -2-okten.
Analyse:
DL-a-tert-butoksykarbonylamino(5,6dihydro-l,4-oxa-tiin-2-yl)eddiksyren kan fremstilles på følgende måte. Man suspenderer 25,4 g DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)-eddiksyre i 435 cm^ dimetylformamid, hvoretter manr.ti-lsetter 41,5 g tert-butoksykarbonylazid og 51 cm^ trietylamin. Man om-rører reaksjonsblandingen i 48 timer ved en temperatur på 35°C» Man konsentrerer deretter reaksjonsblandingen under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man opptar resten i 300 cm^ vann og innstiller pH-verdien til 8,5 ved tilsetning av en mettet natriumbikarbonat-oppløsning. Man ekstraherer vannfasen 2 ganger med til sammen 500 cm^ dietyleter som deretter fjernes. Man gjør deretter det hele surt til pH 3 ve<i tilsetning av 4W saltsyre. Herved faller det ut et,produkt som man separerer ved filtrering og deretter oppløser i 600 cm^ metylenklorid. Den oppnådde oppløsning tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår herved 26,2 g DL-a-tert-butoksykarbonylamino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)eddiksyre med et. smeltepunkt på 160°C. DL-a-amino(516-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)eddiksyrén kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 37 g etyl-DL-a- amino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetat i 350 cm^ metanol hvoretter man tilsetter 182 cm^ IN natriumhydroksydoppløsning. Man lar reaksjonsblandingen stå i 3 timer ved en temperatur nær 4°C»hvoretter man konsentrerer det hele under et redusert trykk på 20 mm Hg, til ca. l/3 av det opprinnelige volum. Ved en temperatur nær 5°C surgjør man til pH 4»5ved tilsetning av 4^ saltsyre. Herved krystalliserer det ut et produkt. Man omrører i 15 minutter og separerer deretter fellingen ved filtrering. Man
oppnår således 19»4g DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)-eddiksyre i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 270°C.
Etyl-DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetat kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 295 g etyl-a-hydroksyimino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetat i 1,5 liter metanol hvoretter man tilsetter 1,5 liter maursyre og 1,5 liter vann. Man avkjøler i et bad av is og vann og man tilsetter 25O g sinkpulver i små porsjoner i et tidsrom på 30 minutter. Man^om-rører det hele i 2 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man filtrerer og konsentrerer oppløsningen under et redusert trykk på 20 mm Hg, til et volum på 1 liter. Man tilsetter 1,5 liter vann og vasker 2 ganger med til sammen 3 liter etylacetat. De organiske ekstrakter fjernes og vannfasens pH-verdi innstilles til 10 ved tilsetning av natriumhydroksydoppløsning. Man ekstraherer deretter 3 ganger med til sammen 1,5 liter metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over natriumsulfat, be-p handles med avfargningskull, filtreres og konsentreres under et redusert trykk på 20 mm Hg. Kan oppnår herved 150 g etyl-DL-ot-amino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetat i form av en olje.
Etyl-a-hydroksyimino{5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)-acetatet kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 321 g etyl-4-(2-hydroksyetyltio)-2-hydroksyimino-3-oxobutyrat i 3,2 liter kokende toluen, hvoretter man tilsetter 26 g para-toluensulfonsyre-monohydrat. Det inntrer en heftig koking under fri-gjøring av vann som fjernes i en Dean-Stark-apparatur. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i ytterligere 15 minutter. Etter avkjøling filtreres toluenoppløsningen og vaskes 3 ganger med til sammen 1,5 liter vann, deretter med 200 cm^ av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og til slutt med $ 00 cm^ vann. Man tørker over magnesiumsulfat, behandler med avfargningskull, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk
på 20 mm Hg. Man oppnår herved 273 g etyl-cc-hydroksyimino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetat i form av en olje som langsomt stivner.
Etyl-4-( 2-hydroksyetyltio)-2-hydroksyiiaino-3-oxo-butyratet kan fremstilles på følgende måte. Man oppløser 34O g etyl-4lklor-2-hydroksyimino-3-oxobutyrat i 1,5 liter kloroform, hvoretter man tilsetter 126 cm^ 2-merkaptoetanol. Til den oppnådde oppløsning setter man ved ca. 20°C og i løpet av 30minutter en oppløsning av 248 cm^ trietylamin i 1 liter kloroform. Man omrører reaksjonsblandingen i 15 timer ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med 200 cm^ vann, med 200 cra^ 2N saltsyre og til slutt 4 ganger med til sammen 1 liter vann. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, behandler med avfargningskull, filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår herved 321 g etyl-4-(2-hydroksyetyltio)-2-hydroksyimino-3-oxobutyrat i form av en olje, som langsomt stivner.
Eksempel 5
Til en oppløsning av 9,4 g DL-a-tert-butoksykarbonyl-amino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)eddiksyre i 85 cm^ kloroform setter man 11,2 g 3-acetoksymetyl-7-amino-8-oxo-2-tert-butoksy-karbonyl-5-tia-l-azabicyklo 4,2,0 -2-okten og 7,7 g dicyklohexylkarbodiimid. Man omrører reaksjonsblandingen i 12 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man separerer det dannede faste stoff ved filtrering. Man konsentrerer filtratet under et redusert trykk på 20 mm Hg og oppløser resten i 200 cm^ etylacetat. Man vasker 2 ganger med til sammen 150 cm^ 2N saltsyre, deretter 2 ganger med til sammen 150 cm^ av en mettet natriumbikarbonat-oppløsning og til slutt 2 ganger med til sammen 200 cm^ vann. Man tørker den organiske fase over natriumsulfat, behandler med avfargningskull, filtrerer og konsentrerer under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 25 g av en rest.som kromatograféres på 25Q g silisiumdioksyd. Man eluerer med 120 cm^ av en blanding av etylacetat og cyklohexan i et'volumforhold på 1:9 og deretter med 3^0 cm"^ av en blanding av etylacetat og cyklohexan i et volumforhold på 15:85. De herved oppnådde eluater kastes. Man eluerer deretter med 36O cm^ av en blanding av etylacetat og cyklohexan i et volumforhold på 35:65. Det herved oppnådde eluat konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Man oppnår 12,8 g 3-acetoksymetyl-8-oxo-7-(DL-a-tert-but-oksykarbonylamino(5»6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetamido)-2-tert-butoksykarbonyl-5-tia-l-azabicyklo(4»2,QJ-2-okten i form av et hvitt amorft pulver.
Man oppløser 12,7 g 3-acetoksymetyl-S-oxo-7-[DL-a-tert-butoksykarbonylamino(5,6-dihydro-l ,4-oxatiin-2-yl)acetamido) - 2-tert-butoksykarbonyl-5-tia-l-azabicyklo(4,2,0j -2-okten i?.120 cm^ trifluoreddiksyre. Man omrører oppløsningen i 15 minutter ved en temperatur nær 20°C. Man konsentrerer deretter til tørr tilstand under et redusert trykk på 1 mm Hg, hvoretter man tar resten opp i 100 cm^ etylacetat og på nytt konsentrerer til tørr tilstand under et redusert trykk på 1 mm Hg. Man oppløser den oppnådde rest i 25 cm^ etylacetat og heller det oppnådde produkt i 100 cm^ dietyleter. Herved faller det ut et produkt. Man vasker fellingen 2 ganger ved dekantering med til sammen 500 cm^ dietyleter, hvoretter man separerer fellingen ved filtrering.
Man oppnår herved 9»7g trifluoracetat av 3-acetoksymetyl-7-(DL-a-amino(5,6-dihydro-l,4-oxatiin-2-yl)acetamidoJ-2-karboksy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo(4»2,0)-2-okten.
Analyse:
Eksempel 6
Til en oppløsning av 6,1 g DL-a-tert-butoksykarbonyl-amino^ » 6-dihydro-l,4-ditiin-2 -yl) eddiksyre og 7,8 g 7-amino-3-metyl-8-oxo-2-pivaloyloksymetoksykarbonyl-5-tia-l-azabicyklo(4,2,0J 2-okten i 75 cm^ vann dimetylformamid setter man 5,15 g dicyklohexylkarbodiimid, mens temperaturen holdes ved 5°C Blandingen omrøres ved 5°C i 2 timer og filtreres deretter. Fellingen vaskes med 250 cm^ etylacetat, filtratet vaskes med 600 cm^ vann, og vannfasen ekstraheres med 25O cm^ etylacetat. De organiske faser forenes, vaskes med 25O cm^ av en mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres i nærvær av avfargningskull. Etter avdamping av etylacetatet under et redusert trykk på 20 mm Hg, oppnår man en gul lakk som man kromatograferer på en kolonne inneholdende. 125 g silikagel. Man eluerer med en blanding åv etylacetat og cyklohexan i et volumforhold på 60:4-0. Man oppsamler 500 cm^ eluat som man konsentrerer under redusert trykk. Man oppnår herved 9 S 7-(DL-a-tert-butoksykarbonylamino ( 5,6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetamido) -
3-metyl-8-oxo-2-pivaloyloksymetoksykarbonyl-5-tia-l-azabicyklo-(4»2,0) -2-okten i form av en fløtefarget lakk.
Dette produkt oppløses under omrøring i 75 cm"^ trifluoreddiksyre hvoretter den oppnådde oppløsning får stå ved 5°C 1 45 minutter. Trifluoreddiksyren drives av under et uredusert trykk på 0,5 mm Hg, hvoretter resten suspenderes i 100 cm^ isopropyleter. Det faste stoff separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med 50 cm"^ isoprodyleter og tørkes. Man oppnår herved
8,5 g trifluoracetat av 7-(DL-a-amino(5»6-dihydro-l,4-ditiin-2-yl)acetamido) -3-metyl-8-oxo-2-pivaloyloksymetoksykarbonyl-5-tia-l-azabicyklo(4,2,01-2-okten i form av et lysegult pulver.
Analyse:
7-amino-3~metyl-8-oxo-2-pivaloyloksymetoksykarbo-nyl-5-tia-l-azabicyklo[4»2,OJ-2-oktenen kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i tysk patent nr. 1.951»012.
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt cefalosporinderivat med den generelle formel
^N— NCH<H>2 - CON qH Å -j ^ N^S^vJ, -CH^(I)
<R>2
der A angir et oksygenatom eller et svovelatom, R^angir et hydrogenatom eller en acetoksygruppe og R2angir en karboksygruppe eller en gruppe med den generelle formel
der R^angir et hydrogenatom eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og R^angir en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller en cyklohexylgruppe, hvorved gruppen
er en gruppe som er lett å fjerne på enzymatisk måte; de dia-stereoisomere former derav og blandinger av disse samt syre-addisjonssalter og eventuelt metallsalter derav samt addisjonssalter av disse med nitrogenholdige baser forskjellige fra ammoniakk,karakterisert vedat
(a) en syre med den generelle formel
der A har den ovenfor angitte betydning, i racemisk form eller optisk aktiv form, hvorved aminogruppen er beskyttet, eller et reaktivt derivat av denne syre, omsettes med en cefalosporin med den generelle formel
der R^og R2har den ovenfor angitte betydning, hvorved, når Rg nagir en karboksygruppe, denne karboksygruppe eventuelt er beskyttet, hvoretter beskyttelsesgruppene fjernes og den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre eller, når Rg angir en karboksygruppe, til et metallsalt eller til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base, dog ikke ammoniakk;
eller at
(b) når Rg angir en gruppe med den generelle formel
der R^og R^har den ovenfor angitte betydning, en forbindelse med den generelle formel I, der Å og R-^ har den ovenfor angitte betydning, og Rg angir en karboksygruppe, hvilken forbindelse foreligger i diastereoisomer form eller i form av en blanding av diastereoisomerer, og hvis aminogruppe er beskyttet, forestres ved tillempning av en hvilken som helst i og for seg kjent fremgangsmåte for fremstilling av en mester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes, hvoretter beskyttelsesgruppen for aminogruppen fjernes og den oppnådde forbindelse eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7432701A FR2285889A1 (fr) | 1974-09-27 | 1974-09-27 | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7522682A FR2318639A2 (fr) | 1975-07-21 | 1975-07-21 | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO753285L true NO753285L (no) | 1976-03-30 |
Family
ID=26218535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO753285A NO753285L (no) | 1974-09-27 | 1975-09-26 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4029781A (no) |
JP (1) | JPS5163190A (no) |
AT (1) | AT340050B (no) |
AU (1) | AU497268B2 (no) |
CA (1) | CA1038374A (no) |
CH (1) | CH609988A5 (no) |
DE (1) | DE2543000A1 (no) |
DK (1) | DK435375A (no) |
ES (1) | ES441300A1 (no) |
FI (1) | FI752694A (no) |
GB (1) | GB1481779A (no) |
HU (1) | HU169920B (no) |
IE (1) | IE41697B1 (no) |
IL (1) | IL48183A (no) |
LU (1) | LU73469A1 (no) |
NL (1) | NL7511086A (no) |
NO (1) | NO753285L (no) |
SE (1) | SE7510833L (no) |
SU (1) | SU562200A3 (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
GB1600724A (en) * | 1977-06-09 | 1981-10-21 | Rhone Poulenc Ind | A-amino-(1,3-dithiin-5-yl)acetic acid and derivatives thereof |
FR2421172A1 (fr) * | 1978-03-29 | 1979-10-26 | Rhone Poulenc Ind | Nouvel acide dithiinnoacetique et sa preparation |
JPS6150973A (ja) * | 1983-11-16 | 1986-03-13 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 置換イミノ酢酸誘導体およびその塩類 |
JPS60155167A (ja) * | 1984-07-31 | 1985-08-15 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 置換イミノ酢酸誘導体およびその塩類 |
US4959495A (en) * | 1986-07-28 | 1990-09-25 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH557381A (de) * | 1967-04-15 | 1974-12-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von (delta)3-cephemverbindungen. |
US3692779A (en) * | 1970-08-12 | 1972-09-19 | Bristol Myers Co | 7-{8 n-(substituted-imidoyl)aminoacetamide{9 cephalosporanic acids and derivatives thereof |
US3891629A (en) * | 1973-02-16 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Process for the preparation of 6-{8 d-2-amino-2(1,4-cyclo-hexadienyl)acetamido{9 {0 penicillanic acid |
US3886151A (en) * | 1974-03-18 | 1975-05-27 | American Home Prod | 7-{8 2-(Heteroazinylthio)acetamido{9 {0 cephalosporanic acid derivatives |
-
1975
- 1975-09-12 IE IE1998/75A patent/IE41697B1/en unknown
- 1975-09-16 AU AU84883/75A patent/AU497268B2/en not_active Expired
- 1975-09-19 NL NL7511086A patent/NL7511086A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-09-24 CA CA236,280A patent/CA1038374A/fr not_active Expired
- 1975-09-25 HU HURO861A patent/HU169920B/hu unknown
- 1975-09-25 IL IL48183A patent/IL48183A/xx unknown
- 1975-09-26 ES ES441300A patent/ES441300A1/es not_active Expired
- 1975-09-26 GB GB39589/75A patent/GB1481779A/en not_active Expired
- 1975-09-26 NO NO753285A patent/NO753285L/no unknown
- 1975-09-26 SU SU2175260A patent/SU562200A3/ru active
- 1975-09-26 JP JP50116293A patent/JPS5163190A/ja active Pending
- 1975-09-26 DE DE19752543000 patent/DE2543000A1/de not_active Withdrawn
- 1975-09-26 DK DK435375A patent/DK435375A/da unknown
- 1975-09-26 AT AT736975A patent/AT340050B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-26 SE SE7510833A patent/SE7510833L/xx unknown
- 1975-09-26 LU LU73469A patent/LU73469A1/xx unknown
- 1975-09-26 US US05/617,066 patent/US4029781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-26 FI FI752694A patent/FI752694A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-09-26 CH CH1251475A patent/CH609988A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH609988A5 (no) | 1979-03-30 |
HU169920B (no) | 1977-02-28 |
FI752694A (no) | 1976-03-28 |
DK435375A (da) | 1976-03-28 |
AU497268B2 (en) | 1978-12-07 |
NL7511086A (nl) | 1976-03-30 |
IL48183A (en) | 1979-03-12 |
AU8488375A (en) | 1977-03-24 |
DE2543000A1 (de) | 1976-04-08 |
SU562200A3 (ru) | 1977-06-15 |
GB1481779A (en) | 1977-08-03 |
ES441300A1 (es) | 1977-03-16 |
CA1038374A (fr) | 1978-09-12 |
LU73469A1 (no) | 1976-08-19 |
ATA736975A (de) | 1977-03-15 |
SE7510833L (sv) | 1976-03-29 |
AT340050B (de) | 1977-11-25 |
JPS5163190A (no) | 1976-06-01 |
IE41697L (en) | 1976-03-27 |
US4029781A (en) | 1977-06-14 |
IE41697B1 (en) | 1980-02-27 |
IL48183A0 (en) | 1975-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL96668B1 (pl) | Sposob wytwarzania estru ftalidylowego kwasu 6-/d/-/alfa-aminofenyloacetamido/-penicylanowego | |
DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
Doyle et al. | 272. Derivatives of 6-aminopenicillanic acid. Part I. α-Aminobenzylpenicillin and some related compounds | |
US4138397A (en) | 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives | |
NO753285L (no) | ||
NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
US3714156A (en) | Lactam process | |
US4071531A (en) | Oxathiino- and dithiino-aminoacetic acids | |
US3270009A (en) | Carbocyclic-substituted aliphatic cephalosporins | |
JPS6033397B2 (ja) | ペナム−1,1−ジオキシド | |
JPH01319486A (ja) | セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物 | |
US4183943A (en) | Organic compounds | |
US4193918A (en) | Process for the preparation of hydroxy-alpha-amino-benzyl penicillin | |
PL94240B1 (en) | Substituted cephene-4-carboxylates and their method of preparation[us3962223a] | |
PL142255B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of ortho-condensed pyrrole | |
SU566525A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с металлами или азотсодержащими основани ми | |
US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
JPS61126082A (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
US3809700A (en) | Certain 5,6-dioxopyrrolo(2,1-b)thiazoles | |
JPS60184077A (ja) | 抗炎症性オキシム前駆薬 | |
US3639422A (en) | 4-phenylindole-1 (and 7)-acetic acids | |
NO841441L (no) | Benzotienylglycylcefalosporinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
US3682981A (en) | 2-amino-2-(1,4-cyclohexadienyl) acetic acid | |
JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
US3799939A (en) | Certain 6-carboxy-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane compounds |