PL216047B1 - Sposób wytwarzania diacereiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania diacereiny o zawartości aloe-emodyny oraz jej mono-, di- i triacetylowych pochodnych poniżej 5 ppm, który jest łatwy do przeprowadzenia.

Diacereina (1,8-diacetoksy-3-karboksyantrachinon) jest znanym związkiem o działaniu przeciwartretycznym, otrzymywanym różnymi sposobami (patrz The Merck Index, XIII and., 2979; EP 0 243 698; EP 0 520 414 ; EP 636 602; PCT EP 00/03691; PCT EP 01/06019), na ogół przez acetylację aloiny (10-glukopiranosylo-1,8-dihydroksy-3-hy-droksymetylo-9(10H)-antracenon; The Merck Index, XIII and.,304) i następne utlenienie chromowe pochodnej acetylowej. Sposób ten został ujawniony około sto lat temu przez R. Robinsona i J.L. Simonsena (Journal of the Chemical Society (Transactions), 1909, 1085-1095). W publikacji aloina określana jest za pomocą synonimu, barbaloina (patrz Merck Index, XIII and., 304); zasadniczo identyczny sposób ujawniony jest w wyżej wspomnianym EP 0 636 602, który ujawnia również sposób oczyszczania surowej diacereiny, w celu zmniejszenia zawartości aloe-emodyny (1,8-dihydroksy-3-hy-droksymetyloantrachinon) do poniżej 70-20 ppm. W rzeczywistości, chociaż aloe-emodyna jest określona jako związek przeczyszczający (The Merck Index, XIII ed., 303), mutageniczne właściwości były mu również przypisywane, nawet mimo, że nie podano jeszcze dotyczących tego przekonujących dowodów. Zgodnie z bieżącymi dobrymi praktykami wytwarzania (GPM), rynkowe produkty farmaceutyczne muszą zawierać najmniejszą możliwą ilość zanieczyszczeń (jest to oparte na założeniu, że substancje pozbawione efektu terapeutycznego są szkodliwe, tylko z tego powodu, że są chemikaliami); w przypadku diacereiny wykonano wiele prób w celu zmniejszenia do minimum zawartości rzekomo mutagenicznej aloino-emodyny, na przykład przez krystalizację surowej diacereiny z różnych rozpuszczalników. Na przykład zawartość aloe-emodyny można zmniejszyć do 50-100 ppm przez krystalizację z bezwodnika octowego z domieszką kwasu octowego, jak ujawniono w PCT/EP 00/03691, podczas gdy według EP 0 636 602 (strona 4, wiersze 25-28) krystalizacja surowej diacereiny z 2-meto-ksyetanolu lub dimetyloacetamidu daje zawartość aloe-emodyny poniżej 70 ppm. Ten patent podaje również zawartość aloe-emodyny poniżej 20 ppm (strona 5, wiersze 7-9), którą można uzyskać sposobem opisanym na stronie 4, stronie 5 (wiersze 1-6) oraz w przykładach, jak poniżej opisano.

Procedura według przykładu 1 z EP 0 636 602

a) suszenie surowej diacereiny z etapu utleniania aż do zawartości wody poniżej 1%;

b) wytwarzanie soli trietyloaminy w chlorku metylenu i filtracja roztworu;

c) zakwaszenie filtratu wodnym roztworem kwasu octowego i następne zakwaszenie 32% kwasem chlorowodorowym;

d) odwirowanie i suszenie w temperaturze 70-80°C do uzyskania przy suszeniu strat na wadze poniżej 0,5%;

e) krystalizacja z 2-metoksyetanolu przez ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny, chłodzenie do +5°C, odwirowanie osadu i suszenie do uzyskania przy suszeniu strat na wadze poniżej 0,5%;

f) krystalizacja z bezwodnego dimetyloacetamidu przez ogrzewanie w temperaturze 110°C przez 30 minut chłodzenie do 0°C, odwirowanie, ponowne zawieszenie stałego produktu w dejonizowanej wodzie, następne odwirowanie, sześciokrotne przemywanie wodą i końcowe suszenie.

Całkowita wydajność etapów b) do f) wynosi 74%.

Procedura według przykładu 2 z EP 0 636 602:

a) patrz wyżej, przykład 1;

b) krystalizacja z dimetyloacetamidu i bezwodnika octowego przez ogrzewanie w temperaturze 100°C przez 15 minut, filtracja na; gorąco, chłodzenie do 0-2°C, odwirowanie i suszenie;

c) druga krystalizacja z dimetyloacetamidu według opisu w b) ;

d) trzecia krystalizacja z dimetyloacetamidu według opisu w b) ;

e) końcowe oczyszczanie przez ogrzewanie w etanolu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godz., chłodzenie do 0-2°C, odwirowanie, przemywanie dejonizowana wodą w celu usunięcia większości alkoholu oraz końcowe suszenie.

Całkowita wydajność etapów b) do e) wynosi 65%.

Nie jest jasne, czy zgodnie z przykładem 1 można uzyskać poziomy emodyny poniżej 70 ppm (strona 4, wiersz 28), lub zgodnie z przykładem 2-20 ppm (strona 5, wiersz 9), lub odwrotnie. Niemniej jednak jest oczywiste, że obydwa sposoby są kłopotliwe i powodują znaczny spadek wydajności czystej diacereiny w stosunku do surowej diacereiny. Ponadto są bardzo kosztowne ze względu na rozPL 216 047 B1 puszczalniki, wyposażenie i czas, potrzebne nie tylko do otrzymania czystej diacereiny, lecz również do odzyskania diacereiny, którą traci się w różnych etapach i w dużych objętościach metoksyetanolu i dimetyloacetamidu.

EP 520 414 i EP 554 880 przedstawiają otrzymywanie diacereiny o bardzo małych zawartościach aloe-emodyny przez rozdzielanie ciecz-ciecz. Procesy przeprowadza się odpowiednio w przypadku diacereiny i rein-9-antron-8-gikozydu, który z kolei uzyskuje się z firmy Senna i następnie przekształca w diacereinę. W obydwu przypadkach wydajności są wysokie, lecz procedura rozdzielania ciecz-ciecz wymaga zastosowania konkretnego aparatu (Mixer-Settler-Apparatus z 60 jednostkami mieszająco-rozdzielającymi) i trzydziestu objętości fazy organicznej na objętość mieszaniny, z której ma być ekstrahowana aloe-emodyna, która jest znacznie rozcieńczona. Ponadto cały proces (od materiału wyjściowego do czystej diacereiny) obejmuje co najmniej sześć etapów.

Obecnie stwierdzono, że diacereinę o bardzo niskiej zawartości aloe-emodyny można uzyskać za pomocą procesu otrzymywania soli surowej diacereiny (otrzymanej z aloiny według sposobu opisanego przez Robinsona i Simonsena) ze słabą zasadą, poddając organiczno-wodny roztwór soli ciągłej lub nieciągłej ekstrakcji w niemieszającym się z wodą lub słabo mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem i wytrącenie czystej diacereiny przez zakwaszenie.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania diacereiny o zawartości aloe-emodyny oraz jej mono-, di- i triacetylowych pochodnych poniżej 5 ppm, polegający na tym, że wodno-organiczny roztwór soli diacereiny ze słabą zasadą ekstrahuje się rozpuszczalnikiem niemieszającym się z wodą lub słabo mieszającym się z wodą wybranym spośród octanu butylu i chlorku metylenu aż do uzyskania wspomnianej zawartości, przy czym rozpuszczalnik wodno-organiczny jest mieszaniną wody i rozpuszczalnika mieszającego się z wodą wybranego z grupy składającej się z acetonu i metyloetyloketonu, a słaba zasada jest zasadą organiczną wybraną z grupy składającej się z trietyloaminy i tributyloaminy.

Korzystnie stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą waha się w zakresie od 80:20 do 20:80.

Korzystniej stosunek objętościowy waha się w granicach od 60:40 do 40:60.

Korzystnie ekstrakcję prowadzi się w sposób nieciągły.

Korzystnie ekstrakcję prowadzi się w sposób ciągły.

Zgodnie z wynalazkiem określenie aloe-emodyna oznacza albo aloe-emodynę jako taką, albo aloe-emodynę w mieszaninie z odpowiednimi mono, di- i/lub triacetylowymi pochodnymi, które mogą również znajdować się w surowej diacereinie.

Słabą zasadą jest korzystnie słaba zasada organiczna, korzystniej wybrana z grupy składającej się z trimetyloaminy, trietyloaminy, tripropyloaminy, tributyloaminy, pirolidyny i ich mieszanin. Stosunek molowy diacereina/zasada organiczna waha się w zakresie 1:1 do 1:1,15; diacereina i zasada organiczna są korzystnie w zasadniczo stechiometrycznym stosunku.

Rozpuszczalnik wodno-organiczny jest mieszaniną wody i rozpuszczalnika wybranego z grupy obejmującej aceton, metyloetyloketon, etanol, propanol, izopropanol, inne rozpuszczalne w wodzie rozpuszczalniki i ich mieszaniny. Stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika (lub mieszaniny rozpuszczalników) waha się w zakresie od 20:80 do 80:20, korzystnie od 60:40 do 40:60, w zależności od rozpuszczalnika organicznego.

Odpowiednimi niemieszającymi się z wodą lub słabo mieszającymi się rozpuszczalnikami są octany i propioniany niższych alkoholi, węglowodory aromatyczne, halowęglowodory alifatyczne lub aromatyczne i ich mieszaniny. Szczególnie korzystne są octany i niższe alkohole, w szczególności octan etylu i butylu, toluen i ksylen. Liczbę stopni ekstrakcji, która zależy od rozpuszczalnika i od stosunku objętości rozpuszczalnik/roztwór soli diacereiny, osoba wykwalifikowana może łatwo określić za pomocą badań wstępnych, zależnie od zawartości aloe-emodyny w produkcie końcowym. To samo stosuje się, gdy ekstrakcję prowadzi się w ekstraktorze ciągłym.

Oznaczenie zawartości aloe-emodyny wykonuje się za pomocą HPLC stosując sposób wzorca zewnętrznego. Roztwór porównawczy przygotowuje się przez dokładne zważenie 40 mg diacereiny, 10 mg aloe-emodyny i 20 mg reiny w 50 ml dimetyloacetamidu; 1 ml roztworu rozcieńcza się fazą ruchomą do 100 ml (patrz niżej). Warunki chromatografii są następujące:

• Aparat: Chromatograf Perkina Elmera seria 200, wyposażony w pompę z układem diody lub podobny aparat;

• Kolumna: Lichrosphere 100 RP-18 (5(m), 250 mm x 4 mm średnicy wewnętrznej lub jej równoważna;

PL 216 047 B1 • Faza ruchoma: roztwór kwas octowy (pH=2,7)/acetonitryl (53/47);

Przepływ: 0,8 ml/min;

• Długość fali detektora: 254 nm;

• Wstrzykiwana objętość: 20 μ|;

• Czas analizy: 35 minut;

• Parametry integrowania: współczynnik grupowania 3 - obszar progowy 50 - szumy 100 (te wartości są tylko wskaźnikami i powinny być regulowane od przypadku do przypadku w celu optymalizacji integrowania);

W tych warunkach uzyskiwano następujące czasy retencji:

Diacereina: 7,2;

• Aloe-emodyna: 11,5;

• Reina: 12,2.

Wstrzykiwano roztwór porównawczy (20 μ|) i eluowano. Jeżeli rozdzielczość między pikami a|oe-emodyny i reiny na chromatogramie jest niższa niż 1,4, kolumnę przemywa się wodą (15 minut; przepływ 1 ml/minutę), mieszaniną woda/acetonitryl 50/50 (15 minut, przepływ 1 ml/minutę), acetonitry|em (15 minut, przepływ 1 ml/minutę) i badanie powtarza się.

Oczyszczoną diacereinę odzyskuje się z roztworu soli przez zakwaszenie, na przykład kwasem chlorowodorowym lub fosforowym; po odwirowaniu, przemywaniu wodą i suszeniu diacereinę krystalizuje się z kwasu octowego/bezwodnika octowego, jak ujawniono w PCT/EP 00/03691 i w PCT/EP 01/06019.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek bardziej szczegółowo.

P r z y k ł a d 1

Do zawiesiny 15,6 kg surowej diacereiny, zawierającej około 500 ppm a|oe-emodyny, w mieszaninie 80 I acetonu i 80 I wody dodaje się 4,27 kg trietyloaminy. Powstały roztwór ekstrahuje się czterema równymi porcjami octanu buty|u (100 I każda); fazy organiczne zbiera się i odzyskuje octan butylu oraz zawraca do procesu. Roztwór soli diacereiny zakwasza się rozcieńczonym HC|; wytrąconą diacereinę odwirowuje się, dokładnie przemywa wodą i suszy do uzyskania 14,8 kg diacereiny o zawartości aloe-emodyny nie wyższej niż 2 ppm (części na milion). Następnie prowadzi się krystalizację z bezwodnika octowego/kwasu octowego zgodnie z powyższym opisem.

P r z y k ł a d 2

Postępuje się zgodnie z tą samą procedurą co w przykładzie 1, ograniczając liczbę ekstrakcji do trzech (końcowa zawartość aloe-emodyny ~ 45 ppm) lub dwóch (końcowa zawartość aloe-emodyny = = 85 ppm).

P r z y k ł a d 3

Postępuje się zgodnie z tą samą procedurą co w przykładzie 1, stosując toluen jako rozpuszcza|nik ekstrakcji. Po następujących pięciu ekstrakcjach diacereina zawiera nie więcej niż 3 ppm a|oeemodyny (około 33 ppm po czterech ekstrakcjach).

P r z y k ł a d 4

Postępuje się zgodnie z tą samą procedurą co w przykładzie 1, stosując chlorek metylenu jako rozpuszcza|nik ekstrakcji. Po czterech ekstrakcjach uzyskiwano diacereinę o zawartości aloe-emodyny około 3 ppm.

P r z y k ł a d 5

Postępuje się zgodnie z tą samą procedurą co w poprzednich przykładach, stosując tributyloaminę jako zasadę i octan butylu jako rozpuszczalnik ekstrakcji. Zawartość aloe-emodyny wynosi poniżej 2 ppm.

P r z y k ł a d 6

Roztwór 100 g surowej diacereiny (zawartość aloe-emodyny około 500 ppm) w 500 m| mety|oety|oketonu, 500 m| wody, 27,5 g triety|oaminy i 50 ml chlorku metylenu ładuje się do aparatu Soxh|eta odpowiedniego do ekstrakcji ciecz-ciecz. 1 I chlorku metylenu ładuje się do okągłodennej kolby w celu ekstrakcji rozpuszczalnikiem i ogrzewa się do temperatury orosienia. Ekstrakcję kontynuuje się przez około jedną godzinę (rozpuszczalnik ekstrakcji, o gęstości większej niż gęstość fazy wodnoacetonowej, przechodzi przez tę fazę i przelewa się z aparatu Soxh|eta, przez |ewarowanie do ko|by zawierającej chlorek metylenu, usuwając w ten sposób ekstrahowaną aloe-emodynę), po czym rozpuszczalnik ekstrakcji zastępuje się 500 ml świeżego chlorku metylenu i ekstrakcję kontynuuje się przez następną godzinę. Roztwór wodno-acetonowy soli diacereiny pozostawia się do odstania, następnie oddziela od fazy chlorku metylenu (zawierającą ślady emodyny) i zakwasza do pH 1 rozcieńPL 216 047 B1 czonym kwasem chlorowodorowym do wytrącenia diacereiny. Po filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, diacereina (94 g) zawiera poniżej 4 ppm aloe-emodyny. Ekstrakcję można również przerwać i można uniknąć dodawania świeżego chlorku metylenu, kiedy osiąga się poziomy aloe-emodyny wystarczająco niskie dla zamierzonego zastosowania.

Diacereinę o wysokiej czystości można uzyskać przez krystalizację z kwasu octowego/bezwodnika octowego (70/9 udziałów objętościowych).

Claims (5)

1. Sposób wytwarzania diacereiny o zawartości aloe-emodyny oraz jej mono-, di- i triacetylowych pochodnych poniżej 5 ppm, znamienny tym, że wodno-organiczny roztwór soli diacereiny ze słabą zasadą ekstrahuje się rozpuszczalnikiem niemieszającym się z wodą lub słabo mieszającym się z wodą wybranym spośród octanu butylu i chlorku metylenu aż do uzyskania wspomnianej zawartości, przy czym rozpuszczalnik wodno-organiczny jest mieszaniną wody i rozpuszczalnika mieszającego się z wodą wybranego z grupy składającej się z acetonu i metyloetyloketonu, a słaba zasada jest zasadą organiczną wybraną z grupy składającej się z trietyloaminy i tributyloaminy.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek objętościowy wody do rozpuszczalnika organicznego mieszającego się z wodą waha się w zakresie od 80:20 do 20:80.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek objętościowy waha się w granicach od 60:40 do 40:60.

4. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że ekstrakcję prowadzi się w sposób nieciągły.

5. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że ekstrakcję prowadzi się w sposób ciągły.