CN101508643B - 一种大黄酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(II)所示的大黄酸的制备方法:反应容器中加入如式(I)所示的芦荟大黄素与无机酸的水溶液,搅拌至固体全部溶解,在20~50℃的温度条件下投入氧化剂,所述氧化剂与芦荟大黄素的物质的量比为0.5~10∶1,投完氧化剂后升温至50℃~90℃反应,TLC跟踪反应进度,检测大黄酸的量以测知反应终点,反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,再经冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸;所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶1~20。本发明具有原料易得、工艺简单、溶剂用量少,所得产品收率和纯度均较高,无有害金属离子残留等优点,是一种具有较好推广应用前景的大黄酸的制备方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种大黄酸的制备方法。
(二)背景技术
大黄酸(Rhein),为黄色针状晶体。不溶于水,微溶于乙醇、氯仿、乙醚、石油醚及苯。市售有红色的钾盐和粉红色的钠盐两种形式。大黄酸药用价值很高,被广泛应用于各类药品中。至今,对大黄酸药用活性的研究发现,大黄酸具有抗菌、抗肿瘤、免疫抑制、利尿、泻下、抗炎以及治疗糖尿病肾病等多种作用。而且,将大黄酸进行结构修饰和改造,可得到许多有更好生物活性的衍生物。更为重要的是,大黄酸是制备双醋瑞因(二乙酰大黄酸)的关键中间体,而双醋瑞因是一种新型的白细胞介素1β(1L-1β)抑制剂,可显著缓解骨关节炎(AO)症状,具有较NSAID更强的后续效应和更好的安全性。因此,对大黄酸的制备进行研究意义重大。
大黄酸的结构式:
大黄酸主要分布于蓼科植物大黄中,因此可从大黄中提取以获得大黄酸,对此已有专利报道(97107047.4,99117751.7)。然而,大黄酸在天然大黄中含量较低,仅为0.3%左右,而且提取和纯化工艺较为繁琐,实现工业化生产较难。
已有一些文献报道用化学合成法制备大黄酸。例如,以番泻叶苷为原料,在盐酸中,用氯化铁为氧化剂,制备得到大黄酸(US004346103)。该方法由于原料杂,副反应多,因此存在收率低、后处理困难及成本高等缺点。而且,生产过程中易造成对环境的铁离子污染和产品的铁离子残留。又如,以大黄酚为起始原料,用碱性高锰酸钾氧化得到大黄酸盐,再酸化得到大黄酸(CN 200410103346.0)。该方法由于要用到大量的高锰酸钾,同样存在环境污染严重等问题。因此,开发新型的大黄酸制备方法显得尤为重要。
(三)发明内容:
本发明的目的在于克服现有大黄酸制备工艺中存在的问题和不足,提供一种原料易得、工艺简单、收率高、环境友好,易于实现工业化生产的大黄酸制备方法。
本发明采用的技术方案是:
一种结构如式(II)所示的大黄酸的制备方法,所述方法包括:向反应容器中投入结构如式(I)所示的芦荟大黄素与无机酸的水溶液,搅拌至固体全部溶解,在20~50℃的条件下投入氧化剂,所述氧化剂与芦荟大黄素的物质的量比为0.5~10∶1,投完氧化剂后升温至50℃~90℃反应,通常以TLC跟踪反应进度,检测大黄酸的量以测知反应终点,反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,再经冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸,所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶1~20。反应式如下:
本发明所述无机酸为硝酸或硫酸,优选为硝酸。
所述的芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比优选为1∶5~10。
所述无机酸的水溶液的浓度为5~10mol/L。
本发明所述氧化剂为次氯酸盐,优选为次氯酸钙。
所述氧化剂与芦荟大黄素物质的量比为0.5~10∶1,优选为2~5∶1。本发明所述的反应温度推荐为80℃。所述的反应投完氧化剂后升温推荐在10~30分钟内将反应液温度升到80℃
所述的反应时间为1~7h,优选反应时间为2~4h。
较为具体的,推荐所述方法按照如下步骤进行:向反应容器中投入芦荟大黄素,再投入浓度为5~10mol/L的无机酸的水溶液,使芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶5~10,搅拌至固体全部溶解。在20~50℃的条件下投入物质的量为芦荟大黄素物质的量2~5倍的次氯酸钙,投完后在10~30分钟内升温至80℃反应2~4h,TLC跟踪反应进度,检测大黄酸的量以测知反应终点。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,经冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸。
本发明有益效果体现在:首先,与提取法制备大黄酸相比,本发明方法原料易得、工艺简单、溶剂用量少,所得产品收率和纯度均较高。其次,本发明方法采用成本较低的次氯酸盐作为氧化剂,替代了传统方法中的高锰酸钾、三氯化铁以及铬试剂,大大降低了环境污染和产品中有害金属离子残留。综上所述,本发明具有原料易得、工艺简单、溶剂用量少,所得产品收率和纯度均较高,无有害金属离子残留等优点,是一种具有较好推广应用前景的大黄酸的制备方法。
(四)实施实例
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液4ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为20℃条件下投入次氯酸钙(11.4g,80mmol),投完后在10分钟内升温至50℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸4.21g,HPLC纯度为98.1%,收率为73.2%。
实施例2
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液40ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g,80mmol),投完后在10分钟内升温至60℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.23g,HPLC纯度为98.5%,收率为91.2%。
实施例3
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液60ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g,80mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.51g,HPLC纯度为98.8%,收率为96.5%。
实施例4
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液80ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钙(28.6g,200mmol),投完后在10分钟内升温至90℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.48g,HPLC纯度为98.6%,收率为95.7%。
实施例5
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液48ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g,80mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.50g,HPLC纯度为98.5%,收率为95.9%。
实施例6
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液48ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钙(1.4g,10mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应1h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.00g,HPLC纯度为85.7%,收率为96.7%。
实施例7
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液20ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(5.7g,40mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应2h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.13g,HPLC纯度为98.4%,收率为89.5%。
实施例8
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液40ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(5.7g,40mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.27g,HPLC纯度为97.6%,收率为91.2%。
实施例9
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液48ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(14.3g,100mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应4h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.39g,HPLC纯度为98.6%,收率为94.1%。
实施例10
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为10mol/L的硫酸的水溶液24ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钠(11.9g,160mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应5h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.40g,HPLC纯度为98.5%,收率为94.3%。
实施例11
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硫酸的水溶液48ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为50℃条件下投入次氯酸钙(28.6g,200mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应7h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.48g,HPLC纯度为98.7%,收率为95.9%。
实施例12
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为5mol/L的硝酸的水溶液20ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钙(5.7g,40mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.34g,HPLC纯度为96.5%,收率为91.4%。
实施例13
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为10mol/L的硝酸的水溶液30ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为30℃条件下投入次氯酸钠(11.9,160mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应4h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.46g,HPLC纯度为98.4%,收率为95.2%。
实施例14
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为10mol/L的硝酸的水溶液40ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(11.4g,80mmol),投完后在10分钟内升温至80℃反应3h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.17g,HPLC纯度为98.6%,收率为90.4%。
实施例15
向100ml反应容器中投入芦荟大黄素(5.4g,20mmol),再投入浓度为8mol/L的硝酸的水溶液25ml,搅拌至固体全部溶解。在温度为40℃条件下投入次氯酸钙(22.9g,160mmol),投完后在10分钟内升温至60℃反应2h。反应结束后,将反应液倒入冰水中,析出固体,过滤,滤饼用水洗直至滤液呈中性,用冰醋酸重结晶,过滤,干燥,得大黄酸5.53g,HPLC纯度为94.5%,收率为92.6%。
Claims (9)
2.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述氧化剂为次氯酸钙。
3.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述氧化剂与芦荟大黄素物质的量比为2~5∶1。
4.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述无机酸为硝酸或硫酸。
5.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述无机酸的水溶液的浓度为5~10mol/L。
6.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述芦荟大黄素与无机酸投料物质的量比为1∶5~10。
7.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述的反应温度为80℃。
8.如权利要求7所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述的反应投完氧化剂后在10~30分钟内将反应液温度升到80℃。
9.如权利要求1所述的大黄酸的制备方法,其特征在于所述的反应时间为1~7小时。
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