CN115286676A - 薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种甾族化合物的制备方法，具体涉及一种薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法。以薯蓣苷元为起始原料，经羟基保护、开环反应、羟基氧化和羰基还原，制备得到植物源胆固醇甲醚。本发明避免了危险及剧毒试剂的使用，具有原料易得、操作工艺简单、便于工业化生产的优点。

Description

薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法
技术领域
本发明涉及一种甾族化合物的制备方法，具体涉及一种薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法。
背景技术
胆固醇一种环戊烷多氢菲的衍生物，化学式为C27H46O。胆固醇的结构特点是具有甾体骨架(式一)，因其来源广泛可以作为合成甾体类化合物的重要原料。除用于睾丸素、雌二醇、炔诺酮等性激素以及维生素D3、牛磺酸等药品的合成，胆固醇还可在药物制剂领域作为脂质的组成，脂质的作用是将液体制剂中的所有成分混溶在一起，维持有效成分的纳米粒子结构、阻止纳米粒子结块。此外，胆固醇还可用于材料领域液晶体的制备。胆固醇甲醚是胆固醇衍生物，其同样可作为脂质在药物制剂领域使用，现有报道多以胆固醇甲基化方法制备。
Figure 1
目前，胆固醇的制备方法多是将羊牛等动物的脑或动植物组织原毛皂化，再通过有机溶剂萃取、提纯得到。通过该方法制备的胆固醇称为动物源胆固醇，使用该类胆固醇存在将动物疾病传染给人类的风险，随着社会发展和科技水平的提高，人们对于更加人性化、更安全的胆固醇需求日益增长。其他非动物源合成的报道较少，有报道的以植物源甾体为起始原料制备胆固醇的路线主要是以下几种方法：
(1)以豆甾醇降解物为起始原料，经酯化、wittig反应、还原、取代和水解，合成胆固醇(CN105218610A)，该路线存在使用的起始原料需经豆甾醇降解制备，存在产量低、成本高、工艺复杂的问题。
(2)以孕烯醇酮为起始原料，经wittig反应、还原等反应合成胆固醇(CN10491788A和CN105218609A)，这两条路线还原时均使用了贵金属铑催化剂以及未商品化的手性膦配体，价格昂贵，不适合大规模工业化生产。
(3)以豆甾醇为原料，经加成、氧化、wittig反应、还原和水解合成胆固醇(CN105237603A)，该路线在合成过程中使用到了O3，对监测反应及设备提出更高的要求，经济性和安全性不足。
(4)以双降醇为起始原料，经氧化、wittig反应、取代、还原、选择性氢化还原，合成胆固醇(CN113248557A)。该路线使用雷尼镍进行选择性还原，工艺危险性大、氢化选择性控制难度高。
(5)以薯蓣苷元为起始原料，经甲基化、开环、磺酸酯化、还原、酰基化和水解，合成胆固醇(CN1772760A)。该路线原料薯蓣苷元来源广泛、便宜易得，但是使用的试剂NaH及MsCl具有较大的危险性和毒性。
发明内容
本发明目的是提供一种工艺简单、产率较高、操作安全的一种薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的合成方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法，以薯蓣苷元为起始原料，经羟基保护、开环反应、羟基氧化和羰基还原，制备得到植物源胆固醇甲醚。
具体为：
⑴羟基的保护，反应式为：
Figure BDA0003826382280000021
在有机溶剂存在下，将薯蓣苷元经强碱处理，制备相应的薯蓣苷元醇盐，而后再与硫酸二甲酯反应，得到薯蓣苷元-3-甲醚；其中，薯蓣苷元与碱的摩尔比为1:2～4，硫酸二甲酯用量为薯蓣苷元的2～4当量；
所述将反应后反应液中加入水搅拌，冷却至室温后分液，收集有机相，减压除去溶剂得薯蓣苷元-3-甲醚粗品，粗产品以乙醇打浆，趁热抽滤得相应纯品。
⑵开环反应，反应式为：
Figure BDA0003826382280000022
在有机溶剂存在下，将得到的薯蓣苷元-3-甲醚用盐酸-锌粉体系还原开环得到16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚；其中，薯蓣苷元-3-甲醚、浓盐酸与锌粉的摩尔比为1:100～150:100～150；
上述，将上述获得薯蓣苷元-3-甲醚和锌粉经有机溶剂溶解，而后在 65-101℃加热条件下回流滴加盐酸，经1-4h滴加完毕，滴加后继续回流反应1-4h，然后停止加热反应液冷却至室温，过滤后收集滤液，滤液加入至水中，得到白色固体，抽滤获得粗品，粗品以甲醇-水打浆，得相应纯品。
⑶氧化反应，反应式为：
Figure BDA0003826382280000031
将16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚溶解在有机溶剂中加入氧化剂，室温搅拌过夜，反应物经过滤、萃取得到16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚；其中，16,26- 二羟基胆固醇-3-甲醚与氧化剂摩尔比为1:4～10；
其中，部分氧化剂中还可加入吡啶和强酸，此时，原料、吡啶和强酸的摩尔比为1:2-5：0.5-1。
所述反应够过滤滤出其中不溶物，再以二氯甲烷稀释滤液之后依次用水、10％盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相，收集有机相无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚油状液体。
⑷羰基还原，反应式为：
Figure BDA0003826382280000032
将16,26-二氧代胆固醇-3-甲醚溶解在有机溶剂中，经盐酸-锌粉体系回流反应3～4小时，反应物经抽滤、析出，得到胆固醇-3-甲醚，其中，16,26- 二氧代-胆固醇-3-甲醚、浓盐酸与锌粉摩尔比为1:100～150:100～150。
所述强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；所述有机溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环中的一种或几种。
所述有机溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环中的一种或几种。
所述有机溶剂为甲苯，二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；
所述氧化剂为二甲基亚砜(DMSO)与二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)中的一种混合，或戴斯马丁试剂(DMP)。
其中，氧化剂为二甲基亚砜(DMSO)与二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)中的一种混合时，体系内加入吡啶强酸盐。
氧化剂为戴斯马丁试剂(DMP)时可不添加吡啶强酸盐。
一种16,26-二氧代胆固醇-3-甲醚化合物，化合物如下述结构式所示，
Figure BDA0003826382280000041
一种16,26-二氧代胆固醇-3-甲醚化合物的应用，所述化合物在由薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法中的应用。
由于上述技术方案的应用，本发明和现有技术相比具有以下优点：
1.本发明以薯蓣苷元为原料经甲基化、开环反应、氧化反应和羰基还原，四步反应成功合成目标分子胆固醇-3-甲醚，反应工艺简单，原料便宜易得、安全性高。
2.本发明合成过程中重复使用Clemmense反应，操作单元重复所用反应装置减少。
具体实施方式
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明薯蓣苷元可以从薯蓣科植物中提取，以其作为原料制备植物源胆固醇，从而实现植物源胆固醇的高效制备，合成路线所用原料及试剂最具有经济性，具有工业化生产的潜力。
实施例1：
1)薯蓣苷元-3-甲醚的合成：将60.0g薯蓣苷元(0.14mol)和24.4g 氢氧化钾(0.43mol)置于2L三颈瓶中，140℃油浴回流脱水3h，之后撤去油浴自然冷却至室温，加入36.5g硫酸二甲酯(0.29mol)室温搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入500mL水，50℃搅拌2h，冷却至室温后分液，收集有机相，减压除去溶剂得薯蓣苷元-3-甲醚粗品，粗产品以乙醇打浆，趁热抽滤后得白色固体78.4g，收率84.3％。1H NMR(600MHz,CDCl3) δ5.45–5.24(m,1H),4.41(dd,J＝15.0,7.4Hz,1H),3.51–3.43(m,1H),3.41 –3.32(m,4H),3.10–2.99(m,1H),2.39(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),2.15(dd,J＝17.9,6.6Hz,1H),2.00(ddd,J＝18.4,10.1,6.0Hz,2H),1.94–1.83(m,3H), 1.81–1.36(m,13H),1.34–1.25(m,1H),1.23–0.91(m,10H),0.79(d,J＝3.4 Hz,6H).
2)16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚的合成：将50.0g上述制备获得薯蓣苷元-3-甲醚(0.12mol)和1138.2g锌粉(17.5mol)置于2L三颈瓶中加入1 L乙醇，反应液加热至回流后滴加浓盐酸800mL，约3h滴完，滴加完毕继续回流反应1h，然后停止加热反应液冷却至室温，滤去锌粉后将滤液倒入2L水中，有白色固体析出，抽滤，得16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚粗品，粗品以甲醇-水打浆，得16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚30.1g，收率59.6％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ5.30(s,1H),4.30(d,J＝27.3Hz,2H),4.13 (s,1H),3.33(s,2H),3.21(s,3H),3.14(d,J＝4.1Hz,1H),2.96(s,1H),2.31(d, J＝11.3Hz,1H),2.05(d,J＝11.3Hz,2H),1.96–1.67(m,5H),1.63–1.15(m, 10H),1.11–0.70(m,8H),0.94(s,3H),0.89(d,J＝5.6Hz,3H),0.82(s,3H), 0.81(d,J＝6.4Hz,3H).
3)16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚的合成方法：将26.8g上述获得16,26- 二羟基胆固醇-3-甲醚(0.062mol)和76.8g二环己基碳二亚胺(0.37mol) 置于1L的三颈瓶中，加入200mL二氯甲烷和二甲基亚砜混合物(体积比 1:1)溶解，冷却到5℃以下加入20mL吡啶(0.25mol)和3.4mL三氟乙酸(0.045mol)，加毕室温反应过夜，滤出其中不溶物，以二氯甲烷稀释滤液之后依次用水、10％盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相，收集有机相无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得16,26-二氧代-胆固醇 -3-甲醚油状液体22.4g。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),5.32(s, 1H),3.21(s,3H),3.14(d,J＝4.1Hz,1H),2.96(s,1H),2.31(d,J＝11.3Hz, 1H),2.05(d,J＝11.3Hz,2H),1.99–1.67(m,6H),1.63–1.15(m,10H),1.11– 0.71(m,8H),0.94(s,3H),0.9(d,J,3H),0.82(s,3H),0.81(d,3H).
实施例2：
与实施例1不同之处在于：
将26.8g上述实施例1步骤2)获得16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚(0.062 mol)和70.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.37mol)置于 1L的三颈瓶中，加入200mL二氯甲烷和二甲基亚砜混合物(体积比1:1) 溶解，冷却到5℃以下加入20mL吡啶(0.25mol)和3.4mL三氟乙酸(0.045 mol)，加毕室温反应过夜，滤出其中不溶物，以二氯甲烷稀释滤液之后依次用水、10％盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相，收集有机相无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚油状液体20.2g。
实施例3：
与实施例1不同之处在于：
将26.8g上述实施例1步骤2)获得16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚(0.062 mol)置于1L的三颈瓶中以300mL二氯甲烷溶解，冰浴下分批加入戴斯马丁试剂(0.136mol)，加毕室温反应5h，滤出其中不溶物，滤液加入饱和碳酸氢钠200mL搅拌2h后滤出不溶物，滤液依次以水、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤，收集有机相无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚油状液体24.9g。
实施例4：胆固醇-3-甲醚的合成
将22.4g上述实施例1制备获得16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚(0.052 mol)和509.9锌粉(7.84mol)置于1L三颈瓶中加入450mL乙醇，反应液加热至回流后滴加浓盐酸350mL，约2h滴完，滴加完毕继续回流反应 0.5h，然后停止加热反应液冷却至室温，滤去锌粉后将滤液倒入1L水中，有白色固体析出，抽滤，得胆固醇-3-甲醚粗品，粗品以乙醇重结晶，得胆固醇-3-甲醚10.8g，收率51.9％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.45–5.32(m, 1H),3.35(s,3H),3.13–2.98(m,1H),2.38(ddd,J＝13.1,4.4,2.2Hz,1H), 2.26–2.10(m,1H),2.06–1.76(m,5H),1.62–1.30(m,11H),1.30–1.20(m, 4H),1.19–0.89(m,16H),0.86(dd,J＝6.6,2.6Hz,6H),0.68(s,3H)。

Claims (7)

1.一种薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法，其特征在于：以薯蓣苷元为起始原料，经羟基保护、开环反应、羟基氧化和羰基还原，制备得到植物源胆固醇甲醚。
2.按权利要求1所述的薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法，其特征在于：
⑴羟基的保护：在有机溶剂存在下，将薯蓣苷元经强碱处理，制备相应的薯蓣苷元醇盐，而后再与硫酸二甲酯反应，得到薯蓣苷元-3-甲醚；其中，薯蓣苷元与碱的摩尔比为1:2～4，硫酸二甲酯用量为薯蓣苷元的2～4当量；
⑵开环反应：在有机溶剂存在下，将得到的薯蓣苷元-3-甲醚用盐酸-锌粉体系还原开环得到16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚；其中，薯蓣苷元-3-甲醚、浓盐酸与锌粉的摩尔比为1:100～150:100～150；
⑶氧化反应：将16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚溶解在有机溶剂中加入氧化剂，室温搅拌过夜，反应物经过滤、萃取得到16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚；其中，16,26-二羟基胆固醇-3-甲醚与氧化剂摩尔比为1:4～10；
⑷羰基还原：将16,26-二氧代胆固醇-3-甲醚溶解在有机溶剂中，经盐酸-锌粉体系回流反应3～4小时，反应物经抽滤、析出，得到胆固醇-3-甲醚，其中，16,26-二氧代-胆固醇-3-甲醚、浓盐酸与锌粉摩尔比为1:100～150:100～150。
3.按权利要求2所述的薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法，其特征在于：所述强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；所述有机溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环中的一种或几种。
4.按权利要求2所述的薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环中的一种或几种。
5.按权利要求2所述的薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯，二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；
氧化剂为DMSO与二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)中的一种混合，或戴斯马丁试剂(DMP)。
6.一种16,26-二氧代胆固醇-3-甲醚化合物，其特征在于：化合物如下述结构式所示，
Figure FDA0003826382270000011
7.一种权利要求6所述化合物的应用，其特征在于：所述化合物在由薯蓣苷元制备胆固醇甲醚的方法中的应用。
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