CN112588319A - 硅烷的应用以及其催化下牛磺熊去氧胆酸的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及牛磺熊去氧胆酸合成领域，公开了一种硅烷的应用以及其催化下牛磺熊去氧胆酸的合成，其中，硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，包括牛磺熊去氧胆酸的合成步骤：牛磺酸和熊去氧胆酸在氢硅烷和氨基硅烷的作用下，在四氢呋喃中，经反应获得含牛磺熊去氧胆酸的体系Ⅰ。本发明中，氢硅烷先与熊去氧胆酸的羧基原位反应得到硅基羧酸酯，氨基硅烷有利于硅基羧酸酯的转化，硅基羧酸酯与牛磺酸快速反应得到牛磺熊去氧胆酸，实现了一锅法直接合成牛磺熊去氧胆酸，简化了合成工艺，反应条件温和，操作简单，成本较低，经济环保，适于工业化生产。

Description

硅烷的应用以及其催化下牛磺熊去氧胆酸的合成
技术领域
本发明涉及牛磺熊去氧胆酸合成领域，具体涉及一种硅烷的应用以及其催化下牛磺熊去氧胆酸的合成。
背景技术
牛磺熊去氧胆酸是熊胆汁的有效成分，简称TUDCA，化学名称为3α，7β-二羟基-胆烷酰-N-牛磺酸，其具有解痉抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等，因此受到广大合成工作者的关注。牛磺熊去氧胆酸是由熊去氧胆酸的羧基和牛磺酸氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸，目前化学合成的方法主要分为三类：混合酸酐-酚酯法、缩合剂法、活性硫酯法。混合酸酐-酚酯法主要是通过形成活性中间体混合酸酐、活性酚酯等再与牛磺酸反应，缩合剂法是在缩合剂作用下直接形成酰胺，活性硫酯法主要是通过胱胺类物质形成酰硫化物再氧化获得目标产物。
上述方法中，混合酸酐-酚酯法常使用到毒性较强如二噁烷的试剂，且步骤较多，总体收率较低；缩合剂法中常使用到如4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基吗啉盐(DMTMM)的缩合剂，价格昂贵，牛磺熊去氧胆酸的合成成本居高不下；活性硫酯法在工业化生产上应用有难度，其成本多不能被承受。因此，亟需开发一种新的牛磺熊去氧胆酸的合成方法，使得牛磺熊去氧胆酸的合成过程环保、经济，适用于工业化生产。
发明内容
本发明意在提供一种硅烷的应用以及其催化下牛磺熊去氧胆酸的合成，以解决现有的牛磺熊去氧胆酸合成方法成本高、不环保的问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，包括牛磺熊去氧胆酸的合成步骤：牛磺酸和熊去氧胆酸在氢硅烷和氨基硅烷的作用下，在四氢呋喃中，经反应获得含牛磺熊去氧胆酸的体系Ⅰ。
本发明还提供了一种硅烷在催化熊去氧胆酸和牛磺酸合成牛磺熊去氧胆酸中的应用，所述硅烷包括氢硅烷和氨基硅烷，氢硅烷的分子式为HSi(OCH(CF3)2)3，氨基硅烷的分子式为PMBNHSi(OCH(CF3)2)3，其中，PMB代表对甲氧基苄基。
本方案的原理及优点是：本方案中，发明人首次将氨基硅烷和氢硅烷应用于牛磺熊去氧胆酸的合成中，熊去氧胆酸和牛磺酸在氢硅烷和氨基硅烷的催化下实现了一锅法直接合成牛磺去氧胆酸，不需要加入额外的试剂来辅助进行反应。其中，氢硅烷与熊去氧胆酸中的羧基原位反应得到硅基羧酸酯，过程中，氨基硅烷有利于硅基羧酸酯的转化，硅基羧酸酯与牛磺酸快速反应得到牛磺熊去氧胆酸。
相较于现有牛磺酸熊去氧胆酸的合成方法，本方案简化了合成工艺，且反应条件温和，操作简单，成本较低，反应效率高，以较高的收率和纯度得到了牛磺熊去氧胆酸，适于工业化生产。此外，本方案中未使用有毒试剂，安全环保。并且，本方案中的原子利用率高，得到单一结构的产物，对底物的使用范围广，官能团的耐受性较强。
优选的，作为一种改进，还包括牛磺熊去氧胆酸的纯化步骤：体系Ⅰ依次经过萃取、酸化、过滤得到牛磺熊去氧胆酸粗品，牛磺熊去氧胆酸粗品经重结晶后得到牛磺熊去氧胆酸纯品。
本方案中，体系Ⅰ经过上述操作即可得到牛磺熊去氧胆酸纯品，操作简单。
优选的，作为一种改进，在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，氢硅烷与熊去氧胆酸的摩尔比大于或者等于1:1，四氢呋喃与熊去氧胆酸的用量之比为4mL:1g，反应时间为6-10h。
本方案中，发明人经过研究发现，氢硅烷与熊去氧胆酸的摩尔比大于或者等于1:1，四氢呋喃与熊去氧胆酸的用量之比为4mL:1g，反应时间为6-10h时，牛磺熊去氧胆酸的收率较好。
优选的，作为一种改进，在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，熊去氧胆酸与牛磺酸的摩尔比为1:1-3。
本方案中，发明人经过研究发现，熊去氧胆酸与牛磺酸的摩尔比为1:1-3时，牛磺熊去氧胆酸的收率较好。
优选的，作为一种改进，在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，氨基硅烷的物质的量占熊去氧胆酸的物质的量的百分比大于或者等于1％。
本方案中，发明人经过研究发现，氨基硅烷的物质的量占熊去氧胆酸的物质的量的百分比大于或者等于1％时，牛磺熊去氧胆酸的收率较好。
优选的，作为一种改进，在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，反应温度为20-30℃。
本方案中，发明人经过研究发现，反应温度为20-30℃时，反应温和，牛磺熊去氧胆酸的收率较好。
优选的，作为一种改进，在牛磺熊去氧胆酸的纯化步骤中，体系Ⅰ采用乙酸乙酯进行萃取，取水相，将水相的pH值调节至1-3。
本方案中，发明人经过研究发现，将水相的pH值调节至1-3时，牛磺熊去氧胆酸粗品直接以固体形式析出。
优选的，作为一种改进，在牛磺熊去氧胆酸的纯化步骤中，重结晶采用丙酮和水的混合物作为溶剂，丙酮和水的质量比为8:3。
本方案中，发明人经过研究发现，丙酮和水的质量比为8:3时，牛磺熊去氧胆酸结晶的纯度更高，可以获得纯度更高的牛磺熊去氧胆酸。
附图说明
图1为实施例1的样品液相图谱；
图2为实施例1的标准品液相图谱。
具体实施方式
实施例1
熊去氧胆酸(cas：128-13-2)和牛磺酸(cas：07-35-7)的结构式分别如式(Ⅰ)-式(Ⅱ)所示，氢硅烷的分子式为HSi(OCH(CF3)2)3，氨基硅烷的分子式为PMBNHSi(OCH(CF3)2)3，牛磺熊去氧胆酸的合成过程如式(Ⅲ)所示。
Figure BDA0002852187610000031
Figure BDA0002852187610000041
硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法具体如下：
牛磺熊去氧胆酸的合成步骤：将1mol熊去氧胆酸溶解于四氢呋喃中，其中，四氢呋喃的用量(mL)为熊去氧胆酸的质量(g)的4倍，单位为mL。然后，加入1mol氢硅烷和0.03mol氨基硅烷，最后加入1mol牛磺酸，保持25℃下搅拌反应6h，搅拌速度为180rpm，最终获得体系Ⅰ。
牛磺熊去氧胆酸的纯化步骤：体系Ⅰ过滤，过滤后，向滤液中加入0.2mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至8-9。再进行两次萃取，两次萃取剂均为乙酸乙酯，第一次萃取时乙酸乙酯的添加量为3倍滤液体积，第二次萃取时乙酸乙酯的用量为5倍滤液体积，两次萃取均取水相。接着对水相进行酸化，具体地，加入0.5mol/L盐酸溶液，调节pH值至1-3，析出固体，过滤得到牛磺熊去氧胆酸粗品。之后，将牛磺熊去氧胆酸粗品用丙酮和水的混合物进行结晶，丙酮与牛磺熊去氧胆酸粗品的用量之比8g:1g，水与牛磺熊去氧胆酸粗品的用量之比为3g:1g，升温至60℃溶清，溶清之后搅拌1-2h，缓慢降温至20-30℃，继续搅拌1-2h，缓慢降温至0-10℃，搅拌1h，过滤得到牛磺熊去氧胆酸纯品(取样待测，简称样品)，干燥后称重，计算收率为80％。
化合物结构验证：使用液相色谱检测合成产物(样品)情况，并使用纯度为99％的牛磺熊去氧胆酸作为标准品。样品的液相色谱图参见图1(图1中横坐标为时间，单位为分钟)，标准品的液相色谱图参见图2(图2中横坐标为时间，单位为分钟)，对比图1和图2，牛磺熊去氧胆酸峰的保留时间一致，说明本方案成功合成了牛磺熊去氧胆酸。进一步，样品经核磁共振检测鉴定确认为牛磺熊去氧胆酸。
实施例2-实施例14、对比例1-对比例13基本同实施例1，不同点在于如表1所示的参数设置，其中，氨基硅烷的用量“％”表示：氨基硅烷的物质的量占熊去氧胆酸的物质的量的百分比，如“3”表示氨基硅烷的物质的量为熊去氧胆酸的物质的量的3％；溶剂的用量表示：溶剂的体积用量与UDCA质量之比为mL:g。
表1
Figure BDA0002852187610000051
表1中，UDCA表示熊去氧胆酸，TUDCA表示牛磺熊去氧胆酸，THF表示四氢呋喃，DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
由表1可知：
1、实施例1-14中，TUDCA的收率均在72％以上，这说明，氨基硅烷和氢硅烷作为催化剂，能够催化熊去氧胆酸和牛磺酸直接反应合成牛磺熊去氧胆酸。
2、将实施例1与对比例1-5相比，对比例1-5中选用的溶剂各不相同，但对比例1-5中TUDCA的收率均在55％以下。而实施例1中，选用四氢呋喃作为溶剂，TUDCA的收率为80％，相较于对比例5中的收率52％而言，实施例1中TUDCA的收率提高了53.8％，相较于对比例2中的收率10％而言，实施例1将TUDCA的收率提高了70％。由此可知，普通溶剂如二氯甲烷、乙腈、甲醇等试剂并不适于作为氨基硅烷和氢硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成过程中的溶剂使用，发明人在众多溶剂中选择四氢呋喃作为溶剂，使得牛磺熊去氧胆酸的收率达到80％，取得了预料不到的技术效果。
3、将实施例1-6和对比例6-7相比，对比例6-7中，TUDCA的收率低于实施例1-6中TUDCA的收率，由此可知，氢硅烷与熊去氧胆酸的摩尔比大于或者等于1:1时，TUDCA的收率较好，均在80％以上。并且，将实施例1-6相比，发现实施例2中TUDCA的收率最高，为85％，因此，氢硅烷与熊去氧胆酸的最佳摩尔比为1.2:1。此外，将实施例1-6相比，不难发现，当氢硅烷与熊去氧胆酸的摩尔比大于2:1后，TUDCA的收率变化很小，保持在80-81％，为了节约催化剂使用成本，氢硅烷与熊去氧胆酸的摩尔比保持在1-2:1为较优选择。
4、将实施例2、7-10和对比例8-9相比，不难发现，实施例2、7-10中TUDCA的收率均高于对比例8-9，并且，对比例8中，TUDCA的收率为62％，而实施例7中TUDCA的收率为72％，TUDCA的收率提高了16.1％。由此可知，氨基硅烷的物质的量占熊去氧胆酸的物质的量的百分比大于或者等于1％时，TUDCA的收率较好，均在72％以上。并且，将实施例2、7-10相比，发现实施例2中TUDCA的收率最高，为85％，因此，氨基硅烷的物质的量占熊去氧胆酸的物质的量的最佳百分比为3％。
5、将实施例2、11-12与对比例10相比，发现：当熊去氧胆酸与牛磺酸的摩尔比为1:0.5时，TUDCA的收率为41％，而当熊去氧胆酸与牛磺酸的摩尔比为1:1时，TUDCA的收率为85％。
6、将实施例2与对比例11-13相比，可以发现，反应温度超过30℃后，TUDCA的收率降低至58％，而反应温度低于20℃后，TUDCA的收率降低至76％，由此可知，反应温度对TUDCA的收率有影响，本发明将反应温度保持为20-30℃时，可以使得TUDCA的收率较好。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (9)

1.硅烷在催化熊去氧胆酸和牛磺酸合成牛磺熊去氧胆酸中的应用，其特征在于，所述硅烷包括氢硅烷和氨基硅烷，氢硅烷的分子式为HSi(OCH(CF3)2)3，氨基硅烷的分子式为PMBNHSi(OCH(CF3)2)3，其中，PMB代表对甲氧基苄基。
2.硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：包括牛磺熊去氧胆酸的合成步骤：牛磺酸和熊去氧胆酸在氢硅烷和氨基硅烷的作用下，在四氢呋喃中，经反应获得含牛磺熊去氧胆酸的体系Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：还包括牛磺熊去氧胆酸的纯化步骤：体系Ⅰ依次经过萃取、酸化、过滤得到牛磺熊去氧胆酸粗品，牛磺熊去氧胆酸粗品经重结晶后得到牛磺熊去氧胆酸纯品。
4.根据权利要求2所述的硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，氢硅烷与熊去氧胆酸的摩尔比大于或者等于1:1，四氢呋喃与熊去氧胆酸的用量之比为4mL:1g，反应时间为6-10h。
5.根据权利要求4所述的硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，熊去氧胆酸与牛磺酸的摩尔比为1:1-3。
6.根据权利要求5所述的硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，氨基硅烷的物质的量占熊去氧胆酸的物质的量的百分比大于或者等于1％。
7.根据权利要求6所述的硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：在牛磺熊去氧胆酸的合成步骤中，反应温度为20-30℃。
8.根据权利要求3所述的硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：在牛磺熊去氧胆酸的纯化步骤中，体系Ⅰ采用乙酸乙酯进行萃取，取水相，将水相的pH值调节至1-3。
9.根据权利要求8所述的硅烷催化下牛磺熊去氧胆酸的合成方法，其特征在于：在牛磺熊去氧胆酸的纯化步骤中，重结晶采用丙酮和水的混合物作为溶剂，丙酮和水的质量比为8:3。
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