CN101863952A - 布地奈德的制备方法 - Google Patents
布地奈德的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101863952A CN101863952A CN201010167022A CN201010167022A CN101863952A CN 101863952 A CN101863952 A CN 101863952A CN 201010167022 A CN201010167022 A CN 201010167022A CN 201010167022 A CN201010167022 A CN 201010167022A CN 101863952 A CN101863952 A CN 101863952A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- budesonide
- preparation
- diketone
- diacetoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种布地奈德的制备方法。该方法以泼尼松龙为起始原料,依次经过与醋酐进行酯化反应、在碱或碱金属盐作催化剂条件下进行脱脂反应、酸性环境下与高锰酸钾进行氧化反应、碱性环境下与醇类进行酯交换反应以及与正丁醛进行缩合反应等步骤制备得到布地奈德。该制备方法通过在反应中添加合适的催化剂和适当控制反应条件,从而实现加快各步骤中的反应速率和提高中间体产品的收率,并且产品质量符合欧洲药典标准。同时本发明各步反应条件温和易于控制,能耗低,产品收率高、污染小,并且反应原料易得,生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体地指一种布地奈德的制备方法。
背景技术
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的非卤代化糖皮质激素,主要用于哮喘或过敏性鼻炎治疗,是九十年代国际水平的新药,由瑞典阿斯特拉公司率先生产。临床实验证明,布地奈德具有的抗炎活性是氢化可的松的1000倍,却很少产生皮质激素类药物的全身性副作用,具有使用时剂量小、疗效高、副作用小的特点,更为突出的是可适用于儿童,这是在皮质激素类药物中难能可贵的优良品质,因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药。布地奈德有R和S两种构型,R构型抗炎效果要比S构型的高两到三倍,其它药代动力学特性也比S构型的好。欧洲药典对于其比例的要求为S型为41~50%。
关于布地奈德的合成工艺,现有公开文献报道均是以醋酸泼尼松为起始原料。欧洲专利EP0164636公开了一种16,17缩醛孕甾烷衍生物的制备方法,包含了制备化合物16,17α-二羟亚丁基-11β,21-二羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-酮的实例,特别举例说明了按此方法合成布地奈德可以获得更高比例的活性异构体,与已知方法相比其经济效益显著,但是此专利只是说明了由16α-羟基泼尼松龙经过一步反应制备布地奈德的方法,没有公开布地奈德重要中间体16α-羟基泼尼松龙的制备方法及如何控制反应条件使得产品布地奈德异构体的R和S两种构型比例能符合欧洲药典的要求。申请号为200810016414.8,名称为“布地奈德的一种新的制备方法”的中国发明专利申请文件公开了以醋酸泼尼松为原材料,经过酯化、氧化、还原等步骤制备布地奈德的方法,该制备方法具有反应步骤简单的特点,其制备路线如下:
但是,因反应物的选择和反应条件设置的原因,该制备方法中部分中间体的制备反应速度缓慢且产品收率低,导致其最终产品摩尔收率仅为12%左右,而且该制备方法存在工业化成本高和对环境污染大的问题,不利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是要提供一种布地奈德的制备方法,该制备方法的原料易得、反应条件易于控制、产品收率高、污染小。
为了解决上述技术问题,本发明布地奈德的制备方法,以泼尼松龙为起始原料,包括以下步骤:
1)将泼尼松龙与醋酐进行酯化反应,得中间体11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮;
2)将所述中间体11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在碱或碱金属盐作催化剂条件下进行脱脂反应,得中间体11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮;
3)将所述中间体11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮在酸性溶液作催化剂条件下与高锰酸钾进行氧化反应,得中间体16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮;
4)将所述中间体16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在碱性物质作催化剂条件下与醇进行酯交换反应,得中间体16α-羟基泼尼松龙;
5)将所述中间体16α-羟基泼尼松龙与正丁醛进行缩合反应,得布地奈德。
本发明的优选实施方案为:
步骤1)所述的酯化反应是在4-甲氨基吡啶作催化剂条件下进行的;酯化反应的温度控制在80~100℃。步骤2)所述的碱或碱金属盐为氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾或醋酸钠中任意一种。步骤3)所述的氧化反应中使用过量的高锰酸钾与中间体11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮进行反应,反应完毕再加入适量亚硫酸钠还原过量高锰酸钾;所述的酸性溶液为乙酸、甲酸、硫酸或硫酸镁中的任意一种。步骤4)所述的醇为甲醇或乙醇;所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾或叔丁醇钾中的任意一种。步骤5)所述的缩合反应是在用二氯甲烷、乙腈、正庚烷或异辛烷中的一种或几种作反应介质条件下进行的;所述的缩合反应是在对甲苯磺酸做催化剂条件下进行的。
以下就本发明的制备工艺进行分析说明:
本发明采用的起始原料泼尼松龙本身就是一种原料药,在市场上非常易得,价格低廉且质量有保证。
由于化学反应在溶液中进行速度更快,故步骤1)先将泼尼松龙(相对分子量为360.5)溶于二甲基甲酰胺等有机溶剂后再与醋酐反应。选用4-甲氨基吡啶作催化剂能有效提高酯化反应的收率,缩短反应时间。酯化反应的温度控制在80~100℃范围能提高反应速率保证在较短时间内反应完全。根据薄层跟踪测得本步骤中原料反应完全约需2~3h的较短时间。反应完成将反应液降至室温后倒入冰水中,经静置、抽滤、水洗、干燥即得中间体I(11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮),中间体I的相对分子量为486.5。
步骤2)中,将中间体I加入盛有二甲基甲酰胺等有机溶剂的反应器,充分搅拌溶解后再加入适量催化剂,搅拌升温反应,控制反应温度在100~120℃范围能加快反应速率并避免因温度过高导致产物分解。所述催化剂选用氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾或醋酸钠中的任意一种,能加快该步反应的速率并有效减少副反应发生。根据薄层跟踪测得本步骤中原料反应完全约需3~5h的较短时间。反应完后再将反应液倒入冰水中,经静置、抽滤、水洗、干燥得中间体II(11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮),中间体II的相对分子量为426.5。
步骤3)中,将中间体II加入盛有丙酮等有机溶剂的反应器搅拌溶解完全后降温至-10~0℃,再加入酸性溶液催化剂。然后将稍过量的高锰酸钾用丙酮等有机溶剂和水溶解,降温至-10~0℃后匀速滴加入反应器中。该步控制-10~0℃较低的反应温度可以减少副反应的发生并保证反应安全进行。反应完全约需0.5~1h,再加适量亚硫酸钠溶液还原过量的高锰酸钾,再过滤,滤液浓缩出丙酮后加水析晶,经静置、抽滤、水洗、干燥得中间体III(16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮),中间体III的相对分子量为460.5。
步骤4)中,将中间体III加入盛有甲醇或乙醇的反应器,搅拌使其溶解后再降温至-10~0℃,然后加入碱性物质催化剂,搅拌反应2~5h即能反应完全。反应完全后用冰乙酸调节PH值至中性,将反应液负压浓缩后冷却析晶,抽滤,干燥即得中间体IV(16α-羟基泼尼松龙),中间体IV的相对分子量为376.5。本步骤通过中间体III与醇的酯交换反应代替常规的水解反应,方便的脱掉保护基团,能提高反应产率。
本发明在上述四步反应中,通过先将泼尼松龙11、17和21位的羟基酯化,再通过催化脱去17位酯形成双键,然后用高锰酸钾氧化达到引入16位羟基的目的,如此设置路线的优点在于使用酯基作为保护基,使11和21位羟基不被高锰酸钾氧化,减少副产物的发生,能提高反应产物收率。
步骤5)中,将中间体IV溶于有机溶剂,然后将正丁醛和催化剂对甲苯磺酸加入反应器,搅拌,反应温度控制在20~25℃,薄层跟踪原料反应完全需3~5h,再加饱和碳酸氢钠溶液调节反应体系的PH值至中性以终止反应。将反应液倒入冰水中静置、抽滤、水洗、干燥得布地奈德粗品。将布地奈德粗品用醇溶解、抽滤,滤液浓缩,冷却析晶,干燥得布地奈德精品,布地奈德的相对分子量为430.5。本步骤中选用对甲苯磺酸作催化剂以及选用二氯甲烷、乙腈、正庚烷、异辛烷中作为反应介质,能较好的控制布地奈德粗品S型产品的比例,使最终产品的构型中S型占41~50%,符合欧洲药典的要求。
本发明工艺路线通过在反应中添加合适的催化剂和适当控制反应条件,实现加快各步骤中的反应速率和提高中间体产品的收率。根据:反应摩尔收率=产物的摩尔数/起始物的摩尔数的计算方式,中间体II的摩尔收率能提高到94%,中间体III的摩尔收率能提高到94.8%的较高收率水平,中间体IV的摩尔收率可达74%,利用本发明方法制备布地奈德,产品的总摩尔收率可达45%左右,且质量符合欧洲药典标准。同时本发明各步反应条件温和易于控制,能耗低,产品收率高、污染小,并且反应原料易得,生产成本低。
本发明的工艺流程如下:
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明布地奈德的制备方法作进一步的详细说明:
实施例1
1)将100g的泼尼松龙(折合为0.277mol)、400ml二甲基甲酰胺、220ml醋酐、2g4-甲氨基吡啶加入反应器,搅拌升温并控温80℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需2.5h,后反应液降至室温,将反应液倒入6L冰水中,静置2h,抽滤,水洗,干燥得浅中间体I(11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的黄色固体124.8g(折合为0.257mol)。本步反应的摩尔收率收率为92.8%。
2)将124.8g中间体I、二甲基甲酰胺487ml、醋酸钾62.5g加入反应器,搅拌升温至100℃,保温反应,薄层跟踪原料反应完全约需4h,反应液降至室温,将反应液倒入1L冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体II(11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮)的黄色固体102.5g(折合为0.24mol),本步反应的摩尔收率收率为93.4%。
3)将102.5g中间体II、丙酮4L加入反应器,搅拌使其溶解后降温至-5℃,加催化剂甲酸10.25g搅拌均匀。将45g高锰酸钾(过量)用2L丙酮和700ml水溶解后降温至-5℃后匀速滴入反应器中并搅拌,保持反应温度-5℃,约1h滴完。加500ml重量百分比为10%亚硫酸钠水溶液终止反应,过滤,滤液浓缩出丙酮后,加1L水析晶,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体III(16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的浅黄色固体104g(折合为0.226mol),本步反应的摩尔收率收率为94.2%。
4)将104g中间体III、1.5L甲醇加入反应器,搅拌溶解后降温至-10~0℃。加重量百分比为1%氢氧化钠甲醇溶液300ml,控温0℃以下反应2h,用冰乙酸调节PH值至中性,反应液负压浓缩后冷却析晶2h,抽滤,干燥得中间体IV(16α-羟基泼尼松龙)的浅黄色固体61g(折合为0.162mol),本步反应的摩尔收率为71.7%。
5)将61g中间体IV,乙腈240ml,对甲苯磺酸18g,正丁醛30ml加入反应器,启动搅拌,控温20~25℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需5h,加饱和碳酸氢钠溶液60ml终止反应,将反应液倒入2L冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得类白色布地奈德粗品66g,将布地奈德粗品用600ml甲醇溶解,抽滤,滤液浓缩至小体积,冷却析晶,抽滤,干燥得布地奈德精品52.8g(折合为0.127mol),本步骤中的摩尔收率为78.4%。
本实施例选用100g的泼尼松龙(折合为0.277mol)作为反应物制备得到布地奈德精品52.8g(折合为0.127mol),总的摩尔收率为45.8%。
同时,我们对最终的布地奈德样品按照欧洲药典的检测方法进行HPLC检测,布地奈德的含量约为99%,其中R和S两种构型中S型的异构体比例约为43%,完全符合欧洲药典的质量要求。
实施例2
1)将80g泼尼松龙(折合为0.222mol)、300ml二甲基甲酰胺、170ml醋酐、2g的4-甲氨基吡啶加入反应器,搅拌升温,控温100℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需2h,反应液降至室温,将反应液倒入5L冰水中,静置1.6h,抽滤,水洗,干燥得浅中间体I(11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的黄色固体99.7g(折合为0.205mol),本步反应的摩尔收率收率为92.3%。
2)将99.7g中间体I、二甲基甲酰胺400ml、醋酸钠45g加入反应器,搅拌升温至120℃,保温反应,薄层跟踪原料反应完全约需3h,反应液降至室温,将反应液倒入700ml冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体II(11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮)的黄色固体81.6g(折合为0.191mol),本步反应的摩尔收率为93.2%。
3)将81.6g中间体II、丙酮3.0L加入反应器,搅拌使其溶解后降温至-10℃,加乙酸8.16g搅拌均匀。将36g高锰酸钾(过量)用1.6L丙酮和500ml水溶解后降温至-10℃后匀速滴入反应器中,保持反应温度-10℃,约1h滴完。加400ml重量百分比为10%亚硫酸钠水溶液终止反应,过滤,滤液浓缩出丙酮后,加800ml水析晶,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体III(16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的浅黄色固体83.2g(折合为0.181mol),本步反应的摩尔收率为94.8%。
4)将83.2g中间体III、乙醇1L加入反应器,搅拌溶解后降温至-10~0℃。加重量百分比为1%氢氧化钾的乙醇溶液240ml,控温0℃以下反应5h,用冰乙酸调节PH值至中性,反应液负压浓缩后冷却析晶2.5h,抽滤,干燥得中间体IV(16α-羟基泼尼松龙)的浅黄色固体50.4g(折合为0.134mol),本步反应的摩尔收率为74%。
5)将50.4g中间体IV,异辛烷200ml,对甲苯磺酸16g,正丁醛30ml加入反应器,启动搅拌,控温25℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需5h,加饱和碳酸氢钠溶液50ml终止反应,将反应液倒入1600ml冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得类白色布地奈德粗品55.2g。将布地奈德粗品用500ml甲醇溶解,抽滤,滤液浓缩至小体积,冷却析晶,抽滤,干燥得布地奈德精品44g(折合为0.102mol),本步反应的摩尔收率为76.1%。
本实施例选用80g泼尼松龙(折合为0.222mol)作为反应物制备得到布地奈德精品44g(折合为0.102mol),总的摩尔收率为45.9%。
同时,我们对最终的布地奈德样品按照欧洲药典的检测方法进行HPLC检测,布地奈德的含量约为99%,其中R和S两种构型中S型的异构体比例约为45%,完全符合欧洲药典的质量要求。
实施例3
1)将150g泼尼松龙(折合为0.416mol)、600ml二甲基甲酰胺、350ml醋酐、3g的4-甲氨基吡啶加入反应器,搅拌升温,控温100℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需3h,反应液降至室温,将反应液倒入8L冰水中,静置2h,抽滤,水洗,干燥得浅中间体I(11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的黄色固体187.2g(折合为0.385mol),本步反应的摩尔收率为92.5%。
2)将187.2g中间体I、二甲基甲酰胺700ml、氢氧化钾95g加入反应器,搅拌升温至110℃,保温反应,薄层跟踪原料反应完全约需5h,反应液降至室温,将反应液倒入1000ml冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体II(11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮)的黄色固体154.2g(折合为0.362mol),本步反应的摩尔收率为94%。
3)将154.2g中间体II、丙酮6L加入反应器,搅拌使其溶解后降温至0℃以下,加硫酸镁15.4g搅拌均匀。将65g高锰酸钾(过量)用3L丙酮和1L水溶解后降温至0℃以下后匀速滴入反应器中,保持反应温度-5℃,约0.5h滴完。加800ml重量百分比为10%亚硫酸钠水溶液终止反应,过滤,滤液浓缩出丙酮后,加1L水析晶,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体III(16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的浅黄色固体156g(折合为0.339mol),本步反应的摩尔收率为93.6%。
4)将156g中间体III、甲醇2.25L加入反应器,搅拌溶解后降温至-10~0℃。加重量百分比为1%叔丁醇钾的甲醇溶液400ml,控温0℃以下反应1.5h,再用冰乙酸调节PH值至中性,反应液负压浓缩后冷却析晶5h,抽滤,干燥得中间体IV(16α-羟基泼尼松龙)的浅黄色固体91.5g(折合为0.243mol),本步反应的摩尔收率为71.7%。
5)将91.5g中间体IV,二氯甲烷350ml,对甲苯磺酸28g,正丁醛50ml加入反应器,启动搅拌,控温20℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需8h,加饱和碳酸氢钠溶液100ml终止反应,再将反应液倒入2000ml冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得类白色布地奈德粗品101g,将布地奈德粗品用800ml甲醇溶解,抽滤,滤液浓缩至小体积,冷却析晶,抽滤,干燥得布地奈德精品82.8g(折合为0.192mol),本步反应的摩尔收率为79%。
本实施例选用150g泼尼松龙(折合为0.416mol)作为反应物制备得到布地奈德精品82.8g(折合为0.192mol),总的摩尔收率为46.2%。
同时,我们对最终的布地奈德样品按照欧洲药典的检测方法进行HPLC检测,布地奈德的含量约为99%,其中R和S两种构型中S型的异构体比例约为46%,完全符合欧洲药典的质量要求。
实施例4
1)将120g泼尼松龙(折合为0.333mol)、500ml二甲基甲酰胺、280ml醋酐、2.5g的4-甲氨基吡啶加入反应器,搅拌升温,控温80℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需2.5h,反应液降至室温,将反应液倒入6L冰水中,静置1.5h,抽滤,水洗,干燥得浅中间体I(11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的黄色固体149.8g(折合为0.308mol),本步反应的摩尔收率为92.4%。
2)将149.8g中间体I、二甲基甲酰胺550ml、氢氧化钠80g加入反应器,搅拌升温至120℃,保温反应,薄层跟踪原料反应完全约需3h,反应液降至室温,将反应液倒入800ml冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体II(11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮)的黄色固体123.2g(折合为0.289mol),本步反应的摩尔收率为93.8%。
3)将123.2g中间体II、丙酮5L加入反应器,搅拌使其溶解后降温至0℃以下,加硫酸10g搅拌均匀。将52g高锰酸钾(过量)用2.5L丙酮和1L水溶解后降温至0℃以下后匀速滴入反应器中,保持反应温度-5℃,约0.5h滴完。加650ml重量百分比为10%亚硫酸钠水溶液终止反应,过滤,滤液浓缩出丙酮后,加1L水析晶,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体III(16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的浅黄色固体124.4g(折合为0.270mol),本步反应的摩尔收率为93.4%。
4)将124.4g中间体III、乙醇2.0L加入反应器,搅拌溶解后降温至-10~0℃。加重量百分比为2%碳酸钾的乙醇溶液350ml,控温0℃以下反应1.5h,再用乙酸调节PH值至中性,反应液负压浓缩后冷却析晶2h,抽滤,干燥得中间体IV(16α-羟基泼尼松龙)的浅黄色固体73.6g(折合为0.195mol),本步反应的摩尔收率为72.2%。
5)将73.6g中间体IV,正庚烷300ml,对甲苯磺酸24g,正丁醛40ml加入反应器,启动搅拌,控温20℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需7h,加饱和碳酸氢钠溶液100ml终止反应,再将反应液倒入1500ml冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得类白色布地奈德粗品86g,将布地奈德粗品用800ml乙溶解,抽滤,滤液浓缩至小体积,冷却析晶,抽滤,干燥得布地奈德精品67.4g(折合为0.157mol),本步反应的摩尔收率为80.5%。
本实施例选用120g泼尼松龙(折合为0.333mol)作为反应物制备得到布地奈德精品67.4g(折合为0.157mol),总的摩尔收率为47.1%。
同时,我们对最终的布地奈德样品按照欧洲药典的检测方法进行HPLC检测,布地奈德的含量约为99%,其中R和S两种构型中S型的异构体比例约为50%,完全符合欧洲药典的质量要求。
实施例5
1)将90g的泼尼松龙(折合为0.250mol)、350ml二甲基甲酰胺、200ml醋酐、1.9g4-甲氨基吡啶加入反应器,搅拌升温并控温80℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需2.5h,后反应液降至室温,将反应液倒入5.5L冰水中,静置2h,抽滤,水洗,干燥得浅中间体I(11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的黄色固体112.6g(折合为0.231mol)。本步反应的摩尔收率收率为92.4%。
2)将112.6g中间体I、二甲基甲酰胺450ml、氢氧化钾55g加入反应器,搅拌升温至100℃,保温反应,薄层跟踪原料反应完全约需4.5h,反应液降至室温,将反应液倒入1L冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体II(11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮)的黄色固体92.5g(折合为0.217mol),本步反应的摩尔收率收率为93.9%。
3)将92.5g中间体II、丙酮3.5L加入反应器,搅拌使其溶解后降温至-5℃,加催化剂甲酸9.5g搅拌均匀。将42g高锰酸钾(过量)用2L丙酮和650ml水溶解后降温至-5℃后匀速滴入反应器中并搅拌,保持反应温度-5℃,约1h滴完。加450ml重量百分比为10%亚硫酸钠水溶液终止反应,过滤,滤液浓缩出丙酮后,加1L水析晶,静置,抽滤,水洗,干燥得中间体III(16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮)的浅黄色固体92.6g(折合为0.201mol),本步反应的摩尔收率收率为92.6%。
4)将92.6g中间体III、1.2L乙醇加入反应器,搅拌溶解后降温至-10~0℃。加重量百分比为1%醋酸钾的乙醇溶液280ml,控温0℃以下反应2h,用冰乙酸调节PH值至中性,反应液负压浓缩后冷却析晶2h,抽滤,干燥得中间体IV(16α-羟基泼尼松龙)的浅黄色固体54.2g(折合为0.144mol),本步反应的摩尔收率为71.6%。
5)将54.2g中间体IV,乙腈200ml,对甲苯磺酸16.5g,正丁醛27ml加入反应器,启动搅拌,控温20~25℃反应,薄层跟踪原料反应完全约需5.5h,加饱和碳酸氢钠溶液55ml终止反应,将反应液倒入2L冰水中,静置,抽滤,水洗,干燥得类白色布地奈德粗品58.7g,将布地奈德粗品用550ml甲醇溶解,抽滤,滤液浓缩至小体积,冷却析晶,抽滤,干燥得布地奈德精品47.6g(折合为0.111mol),本步骤中的摩尔收率为77.1%。
本实施例选用90g的泼尼松龙(折合为0.250mol)作为反应物制备得到布地奈德精品47.6g(折合为0.111mol),总的摩尔收率为44.4%。
同时,我们对最终的布地奈德样品按照欧洲药典的检测方法进行HPLC检测,布地奈德的含量约为99%,其中R和S两种构型中S型的异构体比例约为41%,完全符合欧洲药典的质量要求。
Claims (10)
1.一种布地奈德的制备方法,以泼尼松龙为起始原料,包括以下步骤:
1)将泼尼松龙与醋酐进行酯化反应,得中间体11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮;
2)将所述中间体11,17,21-三乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在碱或碱金属盐作催化剂条件下进行脱脂反应,得中间体11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮;
3)将所述中间体11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮在酸性溶液作催化剂条件下与高锰酸钾进行氧化反应,得中间体16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮;
4)将所述中间体16α,17α-二羟基-11,21-二乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,20-二酮在碱性物质作催化剂条件下与醇进行酯交换反应,得中间体16α-羟基泼尼松龙;
5)将所述中间体16α-羟基泼尼松龙与正丁醛进行缩合反应,得布地奈德。
2.根据权利要求1所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤1)所述的酯化反应在4-甲氨基吡啶作催化剂条件下进行。
3.根据权利要求1或2所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤1)所述的酯化反应的温度控制在80~100℃。
4.根据权利要求1所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤2)所述的碱或碱金属盐为氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾或醋酸钠中的任意一种。
5.根据权利要求1、2或4任一项所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤3)所述的氧化反应中使用过量的高锰酸钾与中间体11,21-二乙酰氧基-1,4,16-孕甾三烯-3,20-二酮进行反应,反应完毕再加入适量亚硫酸钠还原过量的高锰酸钾。
6.根据权利要求1所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤3)所述的酸性溶液为乙酸、甲酸、硫酸或硫酸镁中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤4)所述的醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤4)所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾或叔丁醇钾中的任意一种。
9.根据权利要求1、2、4、6、7或8中任一项所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤5)所述的缩合反应是在用二氯甲烷、乙腈、正庚烷、异辛烷中的一种或几种作为反应介质条件下进行的。
10.根据权利要求9所述的布地奈德的制备方法,其特征在于:步骤5)所述的缩合反应是在对甲苯磺酸做催化剂条件下进行的。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010167022 CN101863952B (zh) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | 布地奈德的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201010167022 CN101863952B (zh) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | 布地奈德的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101863952A true CN101863952A (zh) | 2010-10-20 |
CN101863952B CN101863952B (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=42955907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201010167022 Active CN101863952B (zh) | 2010-04-30 | 2010-04-30 | 布地奈德的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101863952B (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102060906A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-05-18 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种r布地奈德的制备方法 |
CN103694307A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-02 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种非卤化中效皮质激素地奈德的制备方法 |
CN103724396A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-04-16 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种r-布地奈德的制备方法 |
CN104447930A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-03-25 | 重庆邮电大学 | 16a,17a-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮的制备方法 |
CN105111273A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-12-02 | 湖南玉新药业有限公司 | 布地奈德的制备方法 |
CN105566426A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-05-11 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法 |
CN111560047B (zh) * | 2020-05-09 | 2021-07-20 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种布地奈德的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3929768A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Bofors Ab | Steroids, processes for their manufacture and preparations containing same |
CA1007221A (en) * | 1972-12-22 | 1977-03-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pregnane acid derivatives |
EP0164636A2 (en) * | 1984-06-11 | 1985-12-18 | SICOR Società Italiana Corticosteroidi S.p.A. | A process for the preparation of 16,17 acetals of pregnane derivatives and compounds obtained therefrom |
CN101279997A (zh) * | 2008-05-29 | 2008-10-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 布地奈德的一种新的制备方法 |
-
2010
- 2010-04-30 CN CN 201010167022 patent/CN101863952B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3929768A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Bofors Ab | Steroids, processes for their manufacture and preparations containing same |
CA1007221A (en) * | 1972-12-22 | 1977-03-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pregnane acid derivatives |
EP0164636A2 (en) * | 1984-06-11 | 1985-12-18 | SICOR Società Italiana Corticosteroidi S.p.A. | A process for the preparation of 16,17 acetals of pregnane derivatives and compounds obtained therefrom |
CN101279997A (zh) * | 2008-05-29 | 2008-10-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 布地奈德的一种新的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
《Helvetica Chimica Acta》 20041231 Wojciech K. 等 Effective High-Pressure Cleavage of Sterically Hindered Steroid Esters 1488-1492 1-10 第87卷, 2 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102060906A (zh) * | 2010-12-23 | 2011-05-18 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种r布地奈德的制备方法 |
CN102060906B (zh) * | 2010-12-23 | 2013-01-16 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种r布地奈德的制备方法 |
CN103724396A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-04-16 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种r-布地奈德的制备方法 |
CN103694307A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-02 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种非卤化中效皮质激素地奈德的制备方法 |
CN104447930A (zh) * | 2014-09-19 | 2015-03-25 | 重庆邮电大学 | 16a,17a-二羟基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮的制备方法 |
CN105111273A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-12-02 | 湖南玉新药业有限公司 | 布地奈德的制备方法 |
CN105111273B (zh) * | 2015-08-28 | 2017-10-27 | 湖南玉新药业有限公司 | 布地奈德的制备方法 |
CN105566426A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-05-11 | 山东赛托生物科技股份有限公司 | 一种16a-羟基泼尼松龙的合成方法 |
CN111560047B (zh) * | 2020-05-09 | 2021-07-20 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种布地奈德的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101863952B (zh) | 2013-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101863952B (zh) | 布地奈德的制备方法 | |
CN102399253B (zh) | 一种坦勃龙醋酸酯的制备方法 | |
CN105061549A (zh) | 一种布地奈德的制备方法 | |
PT94354B (pt) | Processo de preparacao de acido ascorbico | |
WO2021012673A1 (zh) | 一种制备群勃龙醋酸酯的方法 | |
CN112062805B (zh) | 一种高效δ9,11-坎利酮的制备方法 | |
CN1749266A (zh) | 依普利酮的合成方法 | |
CN101979391B (zh) | 一种噻托溴铵的制备方法 | |
CN114957371B (zh) | 地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法 | |
CN104876997A (zh) | 一种甘草次酸3-位羟基结构修饰方法 | |
CN104725460B (zh) | 雄甾-4-烯-6β,19-环氧-3,17-二酮的制备方法 | |
US2796420A (en) | Synthesis of alkaloids | |
CN101851264B (zh) | 一种具有16-β-甲基甾体类药物中间体的制备方法 | |
US2702291A (en) | Process for producing 11alpha-hydroxy steroids | |
CN115073546A (zh) | 一种新型雄激素受体抑制剂的制备方法 | |
CN101560237A (zh) | 14β-氢-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17β-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯及其合成方法 | |
CN104945459B (zh) | 一种制备非那雄胺中间体的方法 | |
CN109678920B (zh) | 一种制备双丙酸阿氯米松的方法 | |
CN113480591A (zh) | 一种人参皂苷衍生物及其合成方法与应用 | |
CN105315244A (zh) | L-抗坏血酸-6-棕榈酸酯的制备方法 | |
CN104725461A (zh) | 依普利酮的制备方法 | |
CN111560047B (zh) | 一种布地奈德的制备方法 | |
CN107188916A (zh) | 一种6‑去氢诺龙醋酸酯的制备方法 | |
US2167132A (en) | Process for the preparation of derivatives of estradiol | |
CN116478229A (zh) | 一种利用布瑞诺龙制备阿法沙龙的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |