JP2014526498A - トランスサイレチン解離阻害剤の固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用する用語「治療する」は、別段の指示がない限り、このような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の1種もしくは複数の症状を回復させ、軽減し、その進行を阻害し、またはそれを阻止することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」は、別段の指示がない限り、直前で定義した「治療する」行為を指す。
化合物1の固体形態は、次の1種または複数により特性決定することができる:粉末X線回折パターン(すなわち、様々な回折角度(2θ)でのX線回折ピーク)、固体状態核磁気共鳴(NMR)スペクトルパターン、ラマンスペクトルダイアグラムパターン、赤外スペクトルパターン、水溶性、ハーモナイゼーション国際会議(ICH)の高強度光条件下での光安定性、ならびに物理的および化学的貯蔵安定性。例えば、化合物1の結晶形、二次元規則性液晶形、および非晶形(下記で考察)を、その粉末X線回折パターンにおけるピークの位置および相対強度によりそれぞれ特性決定した。
化合物1の結晶形は、実施例1に記載した通りに生成することができる完全な結晶質、非吸湿性、無水性のモノ−メグルミン塩形態である。重要なことに、この形態は、化合物1の遊離酸および他の固体形態よりも利点を有する。例えば、結晶形は、遊離酸(非緩衝水では<11ug/mLと比較して、溶解性(非緩衝水では>3.4mg/mL)が向上した。さらに、本明細書に記載の他の固体形態と比較して、結晶形は、非吸湿性であるという理由から、取扱い適性が向上した。
化合物1の液晶形は、実施例2に記載の通りに生成することができる。
化合物1の非晶形は、実施例3に記載の通りに生成することができる。
本発明の活性剤(すなわち、本明細書に記載の化合物1の固体形態)は、哺乳動物の医学的使用に適した医薬組成物に製剤化することができる。任意の適切な投与経路を使用して、患者に有効投与量の化合物1の固体形態のいずれかを提供することができる。例えば、経口または非経口製剤などを使用することができる。剤形には、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤など、例えば、腸溶コーティングされたカプセル剤および/または錠剤、化合物1の腸溶コーティングされたペレットを含有するカプセル剤および/または錠剤が包含される。すべての剤形において、化合物1の固体形態を他の適切な構成物質と混合することができる。組成物は、単位剤形で好都合に提供され、医薬分野で公知の任意の方法により調製することができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の活性剤および1種または複数の不活性な薬学的に許容できる担体、および場合により他の任意の治療成分、安定化剤などを含む。担体(複数可)は、製剤の他の成分と相容性であり、かつそのレシピエントに対して過度に有害でないという意味において薬学的に許容できなければならない。組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤(抗酸化剤を包含する)、フレーバリング剤、風味マスキング剤、無機塩(例えば、塩化ナトリウム)、抗菌剤(例えば、塩化ベンザルコニウム)、甘味剤、帯電防止剤、界面活性剤(例えば、「TWEEN20(商標)」および「TWEEN80(商標)」などのポリソルベート、ならびにBASFから入手可能なPluronic(登録商標)F68およびF88)、ソルビタンエステル、脂質(例えば、レシチンおよび他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド(例えば、コレステロール))、ならびにキレート化剤(例えば、EDTA、亜鉛、および他のこのような適切なカチオン)をさらに包含することができる。本発明による組成物での使用に適した他の医薬賦形剤および/または添加剤は、Remington:The Science & Practice of Pharmacy、19版、Williams & Williams、(1995)、および「Physician’s Desk Reference」、52版、Medical Economics、Montvale、NJ(1998)、および「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、3版、A.H.Kibbe編、Pharmaceutical Press、2000に列挙されている。本発明の活性剤は、経口、直腸、局所、鼻、眼、または非経口(腹腔内、静脈内、皮下、または筋肉内注射を包含する)投与に適したものを包含する組成物に製剤化することができる。
化合物1の固体形態は、包装材料と、包装材料中にある、TTRフォールディングをモジュレートするために、またはTTR介在性疾患もしくは障害、またはTTRミスフォールディングが関与する疾患もしくは障害の1種または複数の症状を治療、阻止、または改善するために有効である、本発明において提供する化合物1の固体形態と、化合物1の固体形態が、TTRフォールディングをモジュレートするために、またはTTR介在性疾患もしくは障害、またはTTRミスフォールディングが関与する疾患もしくは障害の1種または複数の症状を治療、阻止、または改善するために使用されることを示すラベルとを含有する物品として包装することができる。
いくつかのin vitro試験を使用して、固体形態を、トランスサイレチン四量体を安定化する能力、またはフィブリル形成を阻止する能力に関して評価することができる。これらの試験には、フィブリル形成アッセイ、血漿選択性アッセイ、トランスサイレチン化合物複合体の三次元構造の決定(例えば、X線結晶学による)、トランスサイレチン四量体解離またはフィブリル形成の動力学、ならびに、例えば遠心分離または熱量測定によるトランスサイレチン化合物相互作用の化学量論およびエネルギーの決定が包含され得る。例示的なin vitroアッセイの詳細は、米国特許第7,214,695号および同第7,214,696号;ならびに米国特許出願公開第2010/0120919号に提供されている(これらはすべて、その全体を参照により本明細書に援用する)。
化合物1の固体形態は、その解離がTTRアミロイドーシスに関与するタンパク質トランスサイレチン(TTR)の安定化に有用であり(すなわち、天然TTR四量体の単量体への解離を阻止し、それによって、TTRアミロイドフィブリル形成が阻害される)、したがって、ヒトを含めた哺乳動物におけるトランスサイレチンアミロイド疾患の治療が提供される。
結晶質の化合物1の調製
6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾール遊離酸(2.5g、8.1mmol)および2−プロパノール(49mL)を、100mL容のジャケット付き二つ口丸底フラスコにマグネティックスターラーと共に入れた。得られたスラリーを撹拌しながら70℃に加温した。次いで、水(8.8mL)を入れた。別の15mL容の丸底フラスコにおいて、N−メチル−D−グルカミン(1.58g、8.1mmol)を含む水5mLの溶液を調製し、撹拌しながら溶解させた。次いで、N−メチル−D−グルカミン水溶液を反応フラスコに2分かけて移した。この添加の最後までに、固体のほとんど(全部ではないが)を溶解させた。5分の撹拌および79℃への加温を行った後、透明な淡黄色溶液が生じた。溶液をCelite(商標)のベッドを通してろ過し、60℃に冷却し、次いで、2時間かけて10℃に冷却した。得られた固体をろ過で収集し、2−プロパノール10mLで洗浄した。生成物3.35gが得られた(収率82%)。
液晶の化合物1の調製
結晶質の化合物1(505mg)を水60mLに室温で溶解させた。溶液を凍結乾燥容器に移し、アセトン/ドライアイスバス中で回転させながら凍結させた。容器をベンチトップ凍結乾燥機に移し、真空下で約19時間乾燥させて、白色固体を得た。
非晶質の化合物1の調製
結晶質の化合物1(約500mg)をアルミパンに移し、200℃のホットプレート上に置いた。1分以内に融解が起こり、その時点でパンをホットプレートから外し、直ちに液体窒素中に置いた。ガラス質の固体が生じた。
Claims (13)
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、10.7±0.2、11.8±0.2、および13.3±0.2の回折角(2θ)にピークを含む粉末X線回折パターンを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2、および14.8±0.2の回折角(2θ)にピークを含む粉末X線回折パターンを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、10.7±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、および21.7±0.2の回折角(2θ)にピークを含む粉末X線回折パターンを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、1625±2、1596±2、および1548±2にラマンシフトピーク(cm−1)を含むラマンスペクトルを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、1625±2、1616±2、1596±2、および1548±2にラマンシフトピーク(cm−1)を含むラマンスペクトルを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、1581±2、1273±2、1010±2、906±2、および873±2に赤外シフトピーク(cm−1)を含む赤外スペクトルを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、112.6±0.2、133.9±0.2、および171.5±0.2に13C化学シフト(ppm)を含む固体NMRスペクトルを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、1625cm±2にラマンシフトピーク(cm−1)を含むラマンスペクトル;および133.9±0.2に13C化学シフト(ppm)を含む固体NMRスペクトルを有する結晶形。
- 6−カルボキシ−2−(3,5−ジクロロフェニル)−ベンゾオキサゾールメグルミンの結晶形であって、1625cm±2にラマンシフトピーク(cm−1)を含むラマンスペクトル;および171.5±0.2に13C化学シフト(ppm)を含む固体NMRスペクトルを有する結晶形。
- 非吸湿性かつ無水である、請求項1から9のいずれか一項に記載の結晶形。
- 実質的に純粋である、請求項1から10のいずれか一項に記載の結晶形。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶形を含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるトランスサイレチンアミロイド疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の結晶形を投与するステップを含む方法。
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