CN109862887B - 一种金刚烷胺类化合物的晶型、组合物及其用途 - Google Patents
一种金刚烷胺类化合物的晶型、组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109862887B CN109862887B CN201780065542.9A CN201780065542A CN109862887B CN 109862887 B CN109862887 B CN 109862887B CN 201780065542 A CN201780065542 A CN 201780065542A CN 109862887 B CN109862887 B CN 109862887B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- crystalline form
- ray powder
- pharmaceutical composition
- powder diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了((((1r,3R,5S,7r)‑3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(化合物(I))的晶型。同时，本发明也提供了含有所述化合物(I)的晶型的组合物，所述晶型的制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明涉及((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯的晶型，所述晶型的制备方法，所述晶型的药物组合物，以及所述晶型或其药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的用途。
背景技术
许多神经变性疾病由神经变性过程而导致发生。神经变性是神经元结构或功能的进行性丧失，包括神经元的死亡。神经变性疾病难以治愈，导致神经元细胞的进行性退化和/或死亡。
美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，它通过与脑细胞上的NMDA受体结合并阻断神经递质谷氨酸的活性来减少某些类型的大脑活动。美金刚已被证明对中度至重度阿尔茨海默病和路易体痴呆有治疗作用。并且美金刚还被证明具有治疗多种糖尿病或症状的功效。美金刚的结构如下：
然而，美金刚具有某些限制其治疗用途的物理和化学性质。例如，美金刚具有相当高的水溶性，这对药物制剂提出了挑战。此外，美金刚的使用与诸如意识模糊，头晕，嗜睡，头痛，失眠，激动和幻觉等副作用有关。
发明概述
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。
本发明提供了美金刚衍生物的晶型，其具有更期望的性质，例如溶解度，可用于治疗受试者的中枢神经系统疾病。本发明公开的内容还提供了制备所述晶型的方法，所述晶型在治疗受试者的中枢神经系统疾病中的用途，特别是人的中枢神经系统疾病，以及包含所述晶型的组合物。
一方面，本发明提供了下式的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(化合物(I))的晶型，
一方面，本发明提供了化合物(I)的一种晶型。
在一些实施方式中，本发明提供了化合物(I)的一种晶型，选自：
晶型I，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为7.7±0.2°，8.9±0.2°，10.7±0.2°，13.1±0.2°，14.2±0.2°，15.4±0.2°，18.0±0.2°，18.7±0.2°，21.4±0.2°，21.6±0.2°，22.4±0.2°，22.8±0.2°，23.9±0.2°，25.5±0.2°，26.5±0.2°和27.0±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰，和
晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.6±0.2°，13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，17.8±0.2°，18.5±0.2°，19.0±0.2°，19.4±0.2°，20.4±0.2°，21.7±0.2°和22.6±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，所述化合物(I)的晶型选自：
晶型I，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为14.2±0.2°，15.4±0.2°，17.96±0.2°，18.7±0.2°，21.4±0.2°，21.6±0.2°和22.4±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰，和
晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，18.5±0.2°，19.4±0.2°，21.7±0.2°和22.6±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，所述化合物(I)的晶型选自：
晶型I，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为14.17±0.2°，15.43±0.2°，17.96±0.2°，18.74±0.2°，21.40±0.2°，21.55±0.2°和22.36±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰，和
晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，18.50±0.2°，19.42±0.2°，21.66±0.2°和22.63±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，所述晶型以基本上无水的形态存在。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为14.17±0.2°，15.43±0.2°，17.96±0.2°，18.74±0.2°，21.40±0.2°，21.55±0.2°和22.36±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为14.17±0.2°，15.43±0.2°，17.96±0.2°，18.74±0.2°，21.40±0.2°，21.55±0.2°和22.36±0.2°的衍射峰。
在另一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为7.68±0.2°、8.88±0.2°、14.17±0.2°、15.43±0.2°、16.73±0.2°、17.65±0.2°、17.96±0.2°、18.74±0.2°、19.16±0.2°、21.40±0.2°、21.55±0.2°、22.36±0.2°和22.81±0.2°的衍射峰。
在另一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，特征在于其差示扫描量热图包含91.55℃±2℃的吸热峰。
在另一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
在另一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其具有基本上如图3所示的热重分析曲线。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，18.50±0.2°，19.42±0.2°，21.66±0.2°和22.63±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，18.50±0.2°，19.42±0.2°，21.66±0.2°和22.63±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.61±0.2°，13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，17.81±0.2°，18.50±0.2°，18.97±0.2°，19.42±0.2°，20.43±0.2°，21.66±0.2°，22.63±0.2°，23.19±0.2°，24.47±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其特征在于其差示扫描量热图包含80.53℃±2℃的吸热峰。
在另一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。
在另一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其具有基本上如图6所示的热重分析曲线。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含晶型，如所述的化合物(I)的晶型I或晶型II或他们的组合，以及药学上可接受的辅料。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含胆碱酯酶抑制剂。在一些实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是他克林，多奈哌齐，石杉碱-A，加兰他敏，利凡斯的明，或其组合。
另一方面，本发明提供了预防、治疗或减轻有需要的受试者的中枢神经系统疾病，神经变性疾病或糖尿病症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的晶型，如化合物(I)的晶型I或II，或其药物组合物。
另一方面，本发明提供了化合物(I)的晶型的用途，例如化合物(I)的晶型I或II或其药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻受试者的中枢神经系统疾病，神经变性疾病或糖尿病症状的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病是帕金森综合征，阿尔茨海默病，亨廷顿病，萎缩性脊髓炎，AIDS性痴呆，血管性痴呆，癫痫发作，神经痛或戒断症状。
附图说明
图1：化合物(I)的晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2：化合物(I)的晶型I的差示扫描量热(DSC)曲线。
图3：化合物(I)的晶型I的热重分析(TGA)曲线。
图4：化合物(I)的晶型II的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图5：化合物(I)的晶型II的差示扫描量热(DSC)曲线。
图6：化合物(I)的晶型II的热重分析(TGA)曲线。
发明详述
化合物(((1r，3R，5S，7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)苯甲酸甲酯，在这里称为化合物(I)，其结构如下：
化合物(I)是美金刚衍生物，其在体内缓慢释放美金刚。本发明公开了化合物(I)的晶型。
定义
现在详细描述本发明的某些实施方案，实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。
术语“包含”及其变体，应以开放的，包含性的含义解释，即“包括但不限于”。术语“基本上由······组成”用于定义组合物和方法时，是指排除对组合物或方法具有任何重要意义的其他要素。例如，基本上由本发明定义的要素组成的组合物不排除不会实质上影响要求保护的发明的基本和新颖的特征的其他元素。术语“由······组成”是指排除多于痕量的其他成分和所述的实质方法步骤。由这些术语的每一个变换定义的实施方案都在本发明公开的范围内。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式的“一”(a)，“一个”(an)和“该”(the)包括复数指代。例如，提及“辅料”时，包括辅料的复数。
在整个公开内容中，对数值范围的描述旨在用作单独提及的落入包括数值的数值限定的范围内的每个单独值的简写符号，并且每个单独的值，如其在本发明中单独列举的那样，都被包括在说明书中。
术语“约”包括指明量±1％，±2％，±3％，±4％，±5％，±6％，±7％，±8％，±9％，±10％，±15％或±20％。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指明量±1％。术语“约X”也包括“X”。
术语“2θ数值”或“2θ”是指基于X-射线衍射实验的实验装置和衍射图谱的常见横坐标的以度(°)计的峰位置。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以2θ角(2θ)记录反射的光束。应理解，本文所提及具体多晶型的具体2θ数值意欲指使用本文所述的X-射线衍射实验条件测量的2θ数值(以度计)。举例而言，如本文所述，使用辐射源(Cu，kα，
1.540598；
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)。
术语“X-射线粉末衍射”图谱或“XRPD”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征X-射线粉末衍射图谱。XRPD图谱的相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，具有与本发明附图中提供的XRPD图实质上相同的特征。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的误差容限；在一些实施方案中衍射峰存在±0.2°的误差容限。
DSC曲线的熔融峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述的晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，具有与本发明附图中提供的DSC图实质上相同的性质。根据本试验所用仪器状况，熔融峰存在±1℃、±2℃、±3℃、±4℃或±5℃的误差容限。在一些实施方案中熔融峰存在±2℃的误差容限。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
术语“基本相同”是指在两个图具有本发明所述的误差范围内的位置处对应的特征峰。在一些实施方案中，特征峰是具有约5％或更高的相对强度的峰。在一些实施方案中，特征峰是具有约10％或更高的相对强度的峰。在一些实施方案中，特征峰是具有约25％或更高的相对强度的峰。
术语“无水形式”是指在晶格中不具有水结合的晶型。然而，晶体可能含有微量的水或其他未结合在晶格中的溶剂。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，是指提供有益或期望的临床结果，其在一些实施方案中，可包括减缓或预防或缓解疾病或其至少一种临床症状。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以提供想要的生物学或医学响应或益处的药物的量。所述响应包括改善或缓解疾病，消除或减轻疾病的一种或多种症状，或减缓疾病的发作或进展，预防或延迟先前诊断或治疗的疾病的复发或再现，和/或预防或延迟一种疾病的发作。
术语“受试者”是指动物，例如哺乳动物，包括人类和非人类。在一些实施方案中，受试者是人。
当提及一种晶型及其互变异构体的混合物时，术语“组合物”是指该晶型相对其互变异构体的纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％；或当提及一种晶型和一种或多种其他晶型的混合物时，其是指一种晶型相对于一种或多种其他晶型的纯度为至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％；或其他晶型的总体积或重量，相对于所有晶型的总体积或重量，小于20％，或小于10％，或小于5％，或小于3％，或小于1％，或小于0.5％，或小于0.1％，或小于0.01％。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物(I)的晶型是以基本上纯净的晶型存在的。
本发明的晶体的纯度可以通过，例如已知方法诸如X-射线粉末衍射学、热分析等来测定。本发明的晶体或混合晶体的纯度不需要是100％。在一些实施方案中，所述纯度不低于70％。在一些实施方案中，所述纯度不低于80％。在一些实施方案中，所述纯度不低于90％。在一些实施方案中，所述纯度不低于95％。在一些实施方案中，所述纯度不低于98％。
此外，本发明中使用的缩写各自具有如下所示的含义：
化合物(I)的晶型
本发明描述了用于表征晶型的示例性技术。这些技术可以单独使用或组合使用以表征晶型。晶型图谱还可以通过本文的附图公开的特征作为参考。相同化合物的不同晶型可对一种或多种物理性质产生影响，例如稳定性，溶解度，熔点，堆积密度，流动性，生物利用度，低吸湿性等。
本发明公开的内容提供了美金刚衍生物的晶型，其具有更期望的性质，例如溶解度。本发明公开了具有下式的((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(化合物(I))的晶型
在一些实施方安中，本发明提供了化合物(I)的晶型，选自：
晶型I，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为7.7±0.2°，8.9±0.2°，10.7±0.2°，13.1±0.2°，15.4±0.2°，18.0±0.2°，21.6±0.2°，22.8±0.2°，23.9±0.2°，25.5±0.2°，26.5±0.2°，和27.0±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰，或
晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.6±0.2°，13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，17.8±0.2°，18.5±0.2°，19.0±0.2°，19.4±0.2°，20.4±0.2°和21.7±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型，选自：
晶型I，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为14.2±0.2°，15.4±0.2°，17.96±0.2°，18.7±0.2°，21.4±0.2°，21.6±0.2°和22.4±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰，或
晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，18.5±0.2°，19.4±0.2°，21.7±0.2°和22.6±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方安中，本发明提供了化合物(I)的晶型，选自：
晶型I，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为14.17±0.2°，15.43±0.2°，17.96±0.2°，18.74±0.2°，21.40±0.2°，21.55±0.2°和22.36±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰，或
晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，18.50±0.2°，19.42±0.2°，21.66±0.2°和22.63±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，所述晶型以基本上无水的形态存在。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为7.7±0.2°，8.9±0.2°，10.7±0.2°，13.1±0.2°，15.4±0.2°，18.0±0.2°，21.6±0.2°，22.8±0.2°，23.9±0.2°，25.5±0.2°，26.5±0.2°和27.0±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含至少3个选自下述组的2θ角表征的衍射峰：(A)7.7±0.2°，8.9±0.2°和10.7±0.2°；(B)13.1±0.2°，15.4±0.2°和18.0±0.2°；(C)21.6±0.2°，22.8±0.2°和23.9±0.2°；和(D)25.5±0.2°，26.5±0.2°和27.0±0.2°。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为7.7±0.2°，8.9±0.2°和10.7±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为13.1±0.2°，15.4±0.2°和18.0±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为21.6±0.2°，22.8±0.2°和23.9±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为25.5±0.2°，26.5±0.2°和27.0±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为14.2±0.2°，15.4±0.2°，18.0±0.2°，18.7±0.2°，21.4±0.2°，21.6±0.2°和22.4±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含选自2θ为14.17±0.2°，15.43±0.2°，17.96±0.2°，18.74±0.2°，21.40±0.2°，21.55±0.2°和22.36±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为14.2±0.1°，15.4±0.1°，18.0±0.1°，18.7±0.1°，21.4±0.1°，21.6±0.1°和22.4±0.1°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为14.17±0.1°，15.43±0.1°，17.96±0.1°，18.74±0.1°，21.40±0.1°，21.55±0.1°和22.36±0.1°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为14.2±0.2°，15.4±0.2°，18.0±0.2°，18.7±0.2°，21.4±0.2°，21.6±0.2°和22.4±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为14.17±0.2°，15.43±0.2°，17.96±0.2°，18.74±0.2°，21.40±0.2°，21.55±0.2°和22.36±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为14.2±0.1°，15.4±0.1°，18.0±0.1°，18.7±0.1°，21.4±0.1°，21.6±0.1°和22.4±0.1°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为7.7±0.2°，8.9±0.2°，14.2±0.2°，15.4±0.2°，16.7±0.2°，17.7±0.2°，18.0±0.2°，18.7±0.2°，19.2±0.2°，21.4±0.2°，21.6±0.2°，22.4±0.2°和22.8±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ为7.68±0.2°，8.88±0.2°，14.17±0.2°，15.43±0.2°，16.73±0.2°，17.65±0.2°，17.96±0.2°，18.74±0.2°，19.16±0.2°，21.40±0.2°，21.55±0.2°，22.36±0.2°和and 22.81±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，特征在于其差示扫描量热图包含91.55℃±2℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，特征在于其差示扫描量热图(DSC)在85℃～95℃具有熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为91.55℃，熔化焓约为86.56J/g，检测时DSC升温速率为10℃/min。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其热重分析(TGA)在150℃温度前没有明显的重量损失。在25℃-150℃检测到的重量损失小于0.21wt％，相当于干燥损失，这证实了晶型I不含有大量的残留溶剂，包括水。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型I，其具有基本上如图3所示的热重分析曲线图。
化合物(I)的晶型I的两种或更多种特征可以组合。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.6±0.2°，13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，17.8±0.2°，18.5±0.2°，19.0±0.2°，19.4±0.2°，20.4±0.2°和21.7±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含至少3个选自下述组的2θ角表征的衍射峰：(A)9.6±0.2°，13.8±0.2°和14.7±0.2°；(B)15.0±0.2°，16.1±0.2°和16.8±0.2°；(C)17.8±0.2°，18.5±0.2°和19.0±0.2°；和(D)19.4±0.2°，20.4±0.2°和21.7±0.2°。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.6±0.2°，13.8±0.2°和14.7±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为15.0±0.2°，16.1±0.2°和16.8±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为17.8±0.2°，18.5±0.2°和19.0±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为19.4±0.2°，20.4±0.2°和21.7±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，18.5±0.2°，19.4±0.2°，21.7±0.2°和22.6±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，18.50±0.2°，19.42±0.2°，21.66±0.2°和22.63±0.2°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.8±0.1°，14.7±0.1°，15.0±0.1°，16.1±0.1°，16.8±0.1°，18.5±0.1°，19.4±0.1°，21.7±0.1°和22.6±0.1°的衍射峰中的至少3个衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，18.5±0.2°，19.4±0.2°，21.7±0.2°和22.6±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，18.50±0.2°，19.42±0.2°，21.66±0.2°和22.63±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为13.8±0.1°，14.7±0.1°，15.0±0.1°，16.1±0.1°，16.8±0.1°，18.5±0.1°，19.4±0.1°，21.7±0.1°和22.6±0.1°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.6±0.2°，13.8±0.2°，14.7±0.2°，15.0±0.2°，16.1±0.2°，16.8±0.2°，17.8±0.2°，18.5±0.2°，19.0±0.2°，19.4±0.2°，20.4±0.2°，21.7±0.2°，22.6±0.2°，23.2±0.2°和24.5±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.61±0.2°，13.75±0.2°，14.70±0.2°，14.99±0.2°，16.11±0.2°，16.78±0.2°，17.81±0.2°，18.50±0.2°，18.97±0.2°，19.42±0.2°，20.43±0.2°，21.66±0.2°，22.63±0.2°，23.19±0.2°，24.47±0.2°的衍射峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其具有基本上如图4所示的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于其差示扫描量热图包含80.53℃±2℃的吸热峰。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，特征在于其差示扫描量热图(DSC)具有在75℃～85℃的熔化吸热峰，最大吸热熔化温度为80.53℃，熔化焓为70.31J/g，所述DSC检测时升温速率为10℃/min。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其热重分析(TGA)在150℃降解过程开始前没有遇到明显的重量损失。在25℃-150℃检测到的重量损失小于2.15wt％，相当于干燥损失，这可能归因于样品吸附的少量水或溶剂。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物(I)的晶型II，其具有基本上如图6所示的热重分析曲线图。
化合物(I)的晶型II的两种或更多种特征可以组合。
药物组合物
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)的晶型I或晶型II或他们的组合，以及药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，这里提供了包含化合物(I)的药物组合物，其中至少80％的化合物(I)是如本发明所述的晶型。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物(I)，其中至少80％的化合物(I)是晶型I。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物(I)，其中至少80％的化合物(I)是晶型II。
在一些实施方案中，这里提供了包含化合物(I)的药物组合物，其中至少90％的化合物(I)是如本发明所述的晶型。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物(I)，其中至少90％的化合物(I)是晶型I。在一些实施方案中，药物组合物包含化合物(I)，其中至少90％的化合物(I)是晶型II。
在一些实施方案中，这里提供了包含化合物(I)的药物组合物，其中至少95％的化合物(I)是如本发明所述的晶型。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物(I)，其中至少95％的化合物(I)是晶型I。在一些实施方案中，所述药物组合物包含化合物(I)，其中至少95％的化合物(I)是晶型II。
药学上可接受的辅料的选择取决于用途和预期的给药方法。对于包含化合物(I)的晶型的药物组合物，优选保持化合物活性的辅料，无论是否为晶型。换句话说，当与辅料组合时，化合物(I)基本上不应改变。辅料不应与化合物(I)不相容，例如，产生任何不期望的生物作用或以有害的方式与药物组合物的任何其他组分相互作用。
药物组合物可以通过药物制备领域中的已知方法制备，例如参见雷明登氏药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第18版，(Mack出版公司，Easton，Pa.，1990)。
合适的药学上可接受的辅料可包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂，渗透增强剂，增溶剂和其它辅料。这些组合物以药学领域熟知的方式制备。参见，例如，雷明登氏药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences)；和现代药剂学(Modern Pharmaceutics)，Marcel Dekker公司第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes，Eds.)。所述药物组合物可以单独给药或与其他治疗剂联合给药。
示例性辅料包括柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填充剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖和硅酸；(b)粘合剂，如纤维素衍生物，淀粉，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯树胶；(c)保湿剂，如甘油；(d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或木薯淀粉，藻酸盐，交联羧甲基纤维素钠，络合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵类化合物；(g)润湿剂，如鲸蜡和单硬脂酸甘油酯，硬脂酸镁等；(h)吸附剂如高岭土和膨润土；(i)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊，片剂和丸剂剂型中，还可含有缓冲剂。
其他辅料包括但不限于防腐剂，气溶胶，甜味剂，矫味剂，芳香剂，乳化剂和分散剂。各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸等，可以促进抑制微生物作用。辅料还可以包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。如果需要，所述药物组合物还可包含少量辅助物质，例如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂和抗氧化剂(例如柠檬酸，脱水糖乙二醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯和丁基羟基甲苯)。
所述药物组合物可包含约0.01％至约90％，0.01％至约75％，或约0.01％至约50％，或约0.01％至约25％，或约0.01％至约10％，或约0.01％至约1％w/w的一种或多种乳化剂，润湿剂或悬浮剂。这些试剂包括但不限于聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚山梨醇酯，包括但不限于聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)，聚山梨醇酯20(聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)，聚山梨醇酯65(聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯)，聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚乙二醇(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；卵磷脂；海藻酸；海藻酸钠；海藻酸钾；海藻酸铵；海藻酸钙；丙烷-1,2-二醇藻酸盐；琼脂；卡拉胶；刺槐豆胶；瓜尔豆胶；黄芪胶；阿拉伯树胶；黄原胶；刺梧桐树胶；果胶；酰胺化果胶；磷脂铵；微晶纤维素；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙基甲基；羧甲基纤维素；脂肪酸的钠、钾和钙盐；脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乙酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的乳酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的酒石酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯；脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合乙酸和酒石酸酯；脂肪酸蔗糖酯；蔗糖甘油酯；聚甘油脂肪酸酯；蓖麻油中聚缩脂肪酸的聚甘油酯；丙烷-1,2-二醇脂肪酸酯；硬脂酰-2-乳酸钠；硬脂酰-2-乳酸钙；酒石酸硬脂酰；脱水山梨糖醇单硬脂酸酯；脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；脱水山梨糖醇单月桂酸酯；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇单棕榈酸酯；皂树皮提取物；大豆油中二聚脂肪酸的聚甘油酯；氧化聚合的大豆油；和果胶提取物。在某些实施方案中，本发明的制剂包含聚山梨醇酯80，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠和/或右旋糖。
所述药物组合物可包含约0.01％至约90％，或约0.01％至约75％，或约0.01％至约50％，或约0.01％至约25％，或约0.01％至约10％，或约0.01％至约1％的一种或多种药学上合适的辅料和添加剂。辅料和添加剂通常没有药理活性，或至少没有不期望的药理活性。尽管这些试剂的存在或不存在或它们的浓度不是本发明的必要特征，但这些浓度可随所选试剂而变化。所述辅料和添加剂可包括但不限于表面活性剂，保湿剂，稳定剂，复合剂，抗氧化剂或本领域已知的其他添加剂。复合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐，例如二钠盐，柠檬酸，次氮基三乙酸及其盐。
所述药物组合物还可包含约0.01％至约90％，或约0.01％至约75％，或约0.01％至约50％，或约0.01％至约25％，或约0.01％至约10％，或约0.01％至约10％的一种或多种溶剂或共溶剂。用于本发明的溶剂或共溶剂包括但不限于羟基化溶剂或其他药学上可接受的极性溶剂，例如包括异丙醇的醇类，如丙二醇的二醇类，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇乙醚，甘油，和聚乙二醇醇类。在另一个实施方案中，所述药物组合物可包含一种或多种本领域已知的常规稀释剂。一个稀释剂的实例是水。
所述固体剂型可制备有涂层或外壳，例如肠溶包衣或其他本领域已知的。固体剂型可包含遮光剂或聚合物质和蜡，用于在胃肠道的某些部分延迟释放化合物(I)。如果合适，化合物(I)可以是具有一种或多种辅料的微囊形式。
用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，可以通过将化合物(I)的晶型(例如晶型I或II)与无刺激性辅料(例如可可油，乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，这些辅料在室温下是固体，但在体温下是液体，使得药物组合物在适合的体腔中熔化并释放化合物(I)。
在一些实施方案中，所述药物组合物配制为微晶或纳米晶体混悬液。在一个实施方案中，混悬液的溶剂是水，盐水，磷酸缓冲液，吐温-20，司盘-20或其组合。在一些实施方案中，所述混悬液是通过包括将化合物(I)的晶型(例如晶型I或II)与溶剂(例如实施例中所演示的)溶解或混合的方法而制备的。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含药学上可接受的辅料和化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，其中所述药物组合物为固体形式或在液体辅料中的混悬液，并且所述晶型可以提供改善的稳定性，操作性，流动性和/或纯度，可以提供改善的药代动力学特征，功效和/或安全性。
在一些实施方案中，在制备所述药物组合物过程中，基本上保留晶型，如化合物(I)的晶型I或II，例如用于口服给药的固体剂型，包括胶囊，片剂，丸剂，粉末和颗粒，或液体混悬液。在这种固体制剂中，化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，与至少一种惰性的药学上可接受的辅料(也称为药学上可接受的载体)混合。
在一些实施方案中，所述药物组合物由化合物(I)的晶型(例如晶型I或II)制备，其可提供改善的稳定性，操作性，纯度和溶解度，可以提供改善的药代动力学特征，功效和/或安全性。在一些实施方案中，所述药物组合物是液体溶液形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含另一种治疗剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物还包含胆碱酯酶抑制剂。
在一些实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是他克林，多奈哌齐，石杉碱甲-A，加兰他敏，利凡斯的明，或其组合。
化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，可以以纯的形式或在合适的药物组合物中，通过任何可接受的药物递送方法施用给药，例如口服，鼻腔，胃肠外(静脉内，肌肉内或皮下)，局部，透皮，阴道内，膀胱内，脑池内或直肠方式。所述药物组合物可以是固体，半固体，冻干或液体剂型(例如，片剂，栓剂，丸剂，软弹性和明胶胶囊，粉末，溶液，悬浮剂或气溶胶剂等)。所述药物组合物可以是适合于简单和精确给药的单位剂型。施用给药的量可以根据待治疗疾病的严重程度来确定。
所述晶型，例如化合物(I)的晶型I或晶型II，可以口服给药施用予受试者。口服给药可以通过例如胶囊，片剂或肠溶包衣片剂的形式。在制备包含一种或多种如本发明所述的化合物(I)的晶型的药物组合物中，晶型，例如化合物(I)的晶型I或晶型II可以通过辅料稀释或被包封在胶囊，小袋，纸或其他容器形式的载体中。当辅料用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体材料的形式，充当活性成分的媒介，载体或介质。因此，所述组合物可以是胶囊，片剂或丸剂等形式。
在一个方面，本发明提供了制备包含化合物(I)的药物组合物的方法，该方法包括将化合物(I)的晶型(例如晶型I或II)与至少一种药学上可接受的辅料混合。
治疗方法
另一个方面，本发明提供了预防、治疗或减轻有需要的受试者的中枢神经系统疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物(I)晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物。
另一方面，本发明提供化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻中枢神经系统疾病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物，用于预防、治疗或减轻中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述中枢神经系统疾病是帕金森综合征、阿尔茨海默病、亨廷顿病、萎缩性脊髓炎、AIDS性痴呆、血管性痴呆、癫痫发作、神经痛或戒断症状。
另一方面，提供了预防、治疗或改善有需要的受试者的神经变性疾病症状的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物。
另一方面，本发明提供了化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物在制备用于预防、治疗或改善神经变性疾病症状的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物，用于预防、治疗或改善神经变性疾病的症状。
在一些实施方案中，神经变性疾病由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导。在一些实施方案中，神经变性疾病选自帕金森病，阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，萎缩性脊髓炎，AIDS性痴呆，血管性痴呆或其组合。在一些实施方案中，所述受试者患有阿尔茨海默氏病的中度至重度痴呆。
另一方面，提供了预防、治疗或改善有需要的受试者的糖尿病症状的方法，该方法包括向受试者施用化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物。在一些实施方案中，所述糖尿病包括I型或II型糖尿病。
在一些实施方案中，提供了化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物在制备用于预防、治疗或改善糖尿病症状的药物中的用途。在一些实施方案中，提供化合物(I)的晶型，例如晶型I或II，或其药物组合物，用于预防、治疗或改善糖尿病的症状。在一些实施方案中，所述糖尿病包括I型或II型糖尿病。
药物组合物的施用给药方法是本领域普通技术人员熟知的，包括但不限于口服，显微注射，静脉内或肠胃外施用给药。所述组合物可用于局部，口服或局部给药以及静脉内，皮下或肌肉内给药。在整个治疗过程中可以连续或间歇地进行给药。确定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人员熟知的，并且随所治疗的疾病和所治疗的受试者而变化。在治疗医师选择剂量水平和模式的情况下可以进行单次或多次给药。在一些实施方案中，化合物(I)的晶型(例如晶型I或II)或其药物组合物的治疗有效量是施用时在体内能够提供治疗有效量的美金刚的量。
联合治疗
化合物(I)的晶型，例如晶型I或晶型II，可以与一种或多种另外的治疗剂组合。
在一些实施方案中，化合物(I)的晶型，例如晶型I或晶型II，可以与另外的治疗剂顺序依次施用给药。当顺序依次施用给药时，本发明所述的化合物(I)的晶型和另外的治疗剂可以以两次或多次施用的形式施用，并且包含在独立的组合物或剂型中，其可以包含在相同或不同的包装中。
在一些实施方案中，化合物(I)的晶型，例如晶型I或晶型II，可以与另外的治疗剂同时施用给药。当同时施用给药时，如本发明所述的化合物(I)的晶型和另外的治疗剂可以是单独的组合物或剂型，或同一组合物或剂型。
在一些实施方案中，化合物(I)的晶型，例如晶型I或晶型II，可以和一种或多种另外的治疗剂在单一剂型中组合(例如用于口服给药)。在一些实施方案中，如本发明所述的化合物(I)的晶型和一种或多种另外的治疗剂可以是不同的剂型。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂可用于预防、治疗或减轻受试者的中枢神经系统疾病。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包含胆碱酯酶抑制剂。在一些实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是他克林，多奈哌齐，石杉碱-A，加兰他敏，利凡斯的明，或其组合。
制备方法
化合物(I)的晶型可通过多种方法制备，包括但不限于例如从适合的溶剂混合物结晶或重结晶；升华；从另一固态相转化；从超临界流体结晶；和喷雾。一种晶型从溶剂混合物的结晶或重结晶包括但不限于例如溶剂蒸发；降低溶剂混合物的温度；化合物(I)的过饱和溶剂混合物的引晶(crystal seeding)；溶剂混合物冷冻干燥；和添加抗溶剂(反溶剂)到溶剂混合物。可用高产量的结晶技术制备晶型，包括多晶型。
晶型的表征讨论于Solid-State Chemistry of Drugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell，第二版，SSCI，West Lafayette，Indiana(1999)。
一方面，本发明提供了制备化合物(I)的晶型的方法，例如晶型I或晶型II。
在一些实施方案中，本发明提供了制备化合物(I)的晶型I的方法，包括将化合物(I)在溶剂(例如乙腈或异丙醇)中的溶液冷却。在一些实施方案中，将溶液的温度冷却至室温。在一些实施方案中，将溶液的温度冷却至低于0℃。在一些实施方案中，冷却前溶液的温度足以溶解化合物(I)，例如约40℃。在一些实施方案中，提供了制备化合物(I)的晶型I的方法，包括向化合物(I)在溶剂(例如异丙醇，乙腈或丙酮)中的溶液中加入反溶剂，例如水。
在一些实施方案中，本发明提供了制备化合物(I)的晶型II的方法，包括向化合物(I)在溶剂例如二甲基亚砜，乙二醇二甲醚或乙醇中的溶液中加入反溶剂，例如水。
得到的晶型可以以大于结晶过程中最初使用的化合物重量的约70％的分离产率产生，优选大于约90％。产品可以通过筛网进一步研磨或筛分。
冷却的结晶混合物可在真空下过滤，分离的固体产物可以用适合的溶剂(例如冷的重结晶溶剂)洗涤。洗涤后，产物可在氮吹扫下干燥以得到所需的晶型。产物可通过适合的光谱或分析技术分析，包括但不限于例如差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射(XRPD)和热重分析(TGA)，以评估化合物的晶型是否已经形成。所得的晶型可以以大于结晶过程中初始使用化合物重量的约70％的分离产率生成，优选大于约90％重量分离产率。所得产品可进一步研磨或通过网筛筛分。
具体实施方式
在阅读以下详细描述后，本领域技术人员可更容易地理解本公开的晶型的特征和优点。应当理解，出于简洁的原因，本发明公开的在单个实施例的上下文中描述的不同特征也可以组合以形成它们的子组，并且可以被修改，调整，替换或改变。以下实施例说明了某些实施方案，不应解释为将本发明的范围或精神限制于其中所述的具体步骤。
实施例1.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(化合物(I))的制备
在100mL的单口瓶中，加入((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酸氯甲酯(2.0g，7.35mmol)、苯甲酸(0.98g，8.09mmol)、三乙胺(0.89g，8.82mmol)、碘化钠(0.55g，3.67mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，升温至85℃。反应2h后，取样TLC检测。反应结束后，降温至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)；室温下搅拌30min后，静止分层；分出有机层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤一次后，再用HCl(0.5M，30mL)洗涤一次，最后用水(30mL)洗涤一次；分出有机层，减压蒸馏除去乙酸乙酯得到棕色油状状物(1.2g)；柱层析后得到白色固体(0.7g，收率26.6％)。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。固态13C NMR谱在环境温度(21℃～25℃)使用Bruker 100MHz核磁。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet oftriplets，双三重峰)。耦合常数(J)以赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18，2.1x30mm，3.5μm，6min，流速为0.6mL/min。流动相：5％～95％(含0.1％甲酸的乙腈)在水(含0.1％甲酸)中，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
LC/MS(ESI，pos，ion)m/z:381[M+Na]+；LC/MS(ESI，pos，ion)m/z:737[2M+Na]+；1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm):8.02-7.92(m，2H)，7.70(t，J＝7.4Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，5.85(s，2H)，2.06(d，J＝2.5Hz，1H)，1.69(s，2H)，1.51(q，J＝11.8Hz，4H)，1.26(dd，J＝32.6，11.8Hz，4H)，1.08(s，2H)，0.80(s，6H)。
实施例2.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(化合物(I))在体内的药物代谢动力学分析
在实验中，测试化合物(I)在体内转化为活性化合物美金刚的转化情况。
材料和方法
LC/MS/MS分析系统：Agilent 1200系列真空脱气机，二元注射泵，孔板自动进样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源和Agilent G6430三级四极杆质谱仪。定量分析在MRM模式下执行，MRM转换参数如下：
| 多反应检测扫描 | 180.2→163.1 |
| 碎裂电压 | 15V |
| 毛细管电压 | 3500V |
| 干燥器温度 | 350℃ |
| 雾化器 | 40psi |
| 干燥器流速 | 9L/min |
使用Waters XBridge TMC 18，2.1×30mm，3.5μM柱，每次注入20μL样品。分析条件：流动相包括甲酸胺+2mM甲酸胺+0.1％甲酸(A)和甲醇+2mM甲酸胺+0.1％甲酸(B)。流速为0.35mL/min。流动相梯度如下示：
| 时间 | 流动相B梯度 |
| 0.8min | 10％ |
| 1.4min | 75％ |
| 2.6min | 95％ |
| 2.7min | 10％ |
| 3.5min | 停止 |
其他仪器和试剂包括配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动进样器和MS/MS检测器的Agilent6330系列LC/MS/MS光谱仪；LC/MS/MS光谱仪具有ESI源。使用标准溶液对每种分析物进行合适的阳离子模型处理和使用MRM转换进行最佳分析。使用Waters XBridgeTMC18，规格为2.1×30mm，3.5μM。用甲酸铵+2mM甲酸铵+0.1％甲酸(A)和甲醇+2mM甲酸铵+0.1％甲酸(B)进行反应。流速为0.35mL/min；柱温保持在40℃；注入10μL样品。
对美金刚和化合物(I)进行预处理，包括研磨和筛分，并溶解或分散在吐温-20和/或司盘-20中以形成溶液或混悬液。混悬液在给药前用球磨机粉碎。通过肌内给药将美金刚(17.5mgkg)或化合物(I)(75或37.5mg/kg)给予大鼠。在0.25，1，2，5，7，24，48，72，96，120，148和196小时收集全血，并在12000转/分钟下离心2分钟。收集血浆并储存在-20℃或-70℃直至进行LC/MS/MS分析。
表1提供了向大鼠施用美金刚或化合物(I)时测量的美金刚的AUC，Cmax，T1/2和Tmax形式的药代动力学(PK)数据。化合物(I)在峰值时间(Tmax)，半衰期(T1/2)和暴露(AUClast)方面表现出优异的药代动力学性质和意外的持续释放。吸收和释放曲线比对照(溶液中的美金刚)更平坦。由化合物(I)产生的指示性Tmax为约180小时。
表1.体内化合物的药代动力学性质
*N/A:由于浓度曲线平坦而未获得。
数据表明化合物(I)在体内具有有利的缓慢释放活性化合物美金刚的性能，因此可用于治疗疾病。
实施例3.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯晶型I的制备
((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯粗品(2.00g)加入到无水异丙醇(20mL)中；置于40℃油浴中搅拌得到澄清溶液后，再缓慢降温至室温，随后缓慢滴加水(20mL)；析出白色固体，抽滤，滤饼置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体(1.88g，收率94％)，所得晶体经XPRD与DSC检测确认为晶型I。
实施例4.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯晶型I的制备
((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯粗品(80mg)加入到丙酮(1mL)中，得澄清溶液，随后缓慢滴加水(1mL)；析出白色固体，抽滤，滤饼置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体(60mg，收率75％)，所得晶体经XPRD与DSC检测确认为晶型I。
实施例5.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯晶型I的制备
((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯粗品(80mg)加入到乙腈(1mL)中，得澄清溶液，随后缓慢滴加水(1mL)，析出白色固体，抽滤，滤饼置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体(65mg，收率81.25％)，所得晶体经XPRD与DSC检测确认为晶型I。
实施例6.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯晶型I的制备
40℃下，((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(500mg)加入到乙腈(0.5mL)中，得澄清溶液，随后缓慢降温至-5℃；析出白色固体，抽滤，滤饼置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体(430mg，收率86％)，所得晶体经XPRD与DSC检测确认为晶型I。
实施例7.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯晶型II的制备
((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(2.00g)加入无水乙醇(20mL)中，得到澄清溶液，随后缓慢滴加入水(15mL)；析出白色固体，继续搅拌2小时，抽滤；所得滤饼置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体(1.83g，收率91.5％)，所得晶体经XPRD与DSC检测确认为晶型II。
实施例8.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯晶型II的制备
((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(2.00g)加入到二甲亚砜(10ml)中，得到澄清溶液，随后缓慢滴加入水(10mL)；析出白色固体，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体(1.93g，收率96.5％)，所得晶体经XPRD与DSC检测确认为晶型II。
实施例9.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯晶型II的制备
50℃下，((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金刚烷-1-基)氨基甲酰基)氧基)甲基苯甲酸酯(200mg)加入到乙二醇二甲醚(1mL)中，得到澄清溶液，滴加水(1mL)，随后降温至室温；析出白色固体，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼置于干燥箱内室温真空干燥，得到白色晶体(160mg，收率80％)；所得晶体经XPRD与DSC检测确认为晶型II。
实施例10.((((1r,3R,5S,7r)-3,5-型温真空干燥，得到白色晶体室温，随后缓慢滴加释放曲线比对的表征
1.粉末X-射线衍射(XRPD)
在装配有自动化3*15零背景样品架的透射反射样品台的荷兰PANalyticalEmpyrean X-射线衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案。所用辐射源为(Cu，kα，
1.540598；
1.544426；Kα2/Kα1强度比例：0.50)，其中电压设定在45KV，电流设定在40mA。X-射线的束发散度，即样品上X-射线约束的有效尺寸，为10mm。采用θ-θ连续扫描模式，得到3°～60°的有效2θ范围。取适量样品在环境条件(约18℃～32℃)下于零背景样品架圆形凹槽处，用洁净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定。将样品以0.0167°的扫描步长在3～60°2θ±0.2°范围内产生传统的XRPD图案。用于数据收集的软件为Data Collector，数据用Data Viewer和HighScore Plus分析和展示。
图1显示在室温(约25℃)得到的化合物(I)的晶型I的XRPD图谱。峰的列表显示于表1中。峰列表如表2所示(峰位置用括号外的数字表示)。
表2晶型I的X-射线粉末衍射数据
图4显示在室温(约25℃)得到的化合物(I)的晶型II的XRPD图谱。峰列表如表3所示(峰位置用括号外的数字表示)。
表3晶型II的X-射线粉末衍射数据
2.差示扫描量热法分析(DSC)
DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis软件分析和展示。
图2显示化合物(I)的晶型I的DSC温度曲线图，该谱图显示其差示扫描量热曲线包含91.55℃的吸热峰，可存在±2℃的误差容限。
图5显示式(I)化合物的晶型II的DSC温度曲线图，该谱图显示其差示扫描量热曲线包含80.53℃的吸热峰，可存在±2℃的误差容限。
3.热重分析(TGA)
TGA测量在TA InstrumentsTM型号Q500中进行。操作步骤包括空坩埚去皮，取固体样品约10mg、于去皮空坩埚内，铺匀即可。待仪器运行稳定后，在氮气吹扫下，室温到300℃以10℃/min的加热速率收集数据，记录图谱。
图3显示化合物(I)的晶型I的TGA温谱图，该谱图显示在150℃温度约0.21％重量的失重。
图6显示化合物(I)的晶型II的TGA温谱图，该谱图显示在150℃温度约2.16％重量的失重。
4.单晶X-射线衍射
使用Gemini Ultra单晶X-射线衍射仪对晶型I进行单晶X-射线衍射分析。由CrysAlisPro程序获得初始晶胞参数。根据仪器推荐的方法收集衍射数据。收集的数据由CrysAlisPro程序还原和吸收校正，并精修晶胞参数。通过SHELXTL程序获得初始结构，然后使用全矩阵最小二乘法精修结构。最后，使用SHELXTL程序获得晶体学数据表。晶胞参数如表4所示。
表4.晶型I的晶胞参数
5.稳定性
在室温或60℃，将化合物(I)的晶型I和晶型II的混合物样品加入水中以形成混悬液，搅拌24小时，固体通过X射线衍射分析。结果表明，在室温下搅拌24小时后，混合物保持为晶型I和晶型II的混合物，但在60℃搅拌24小时后完全转化为晶型I。晶型II在室温下长期储存时也转化为晶型I。
将晶型I的薄层(≤5mm)置于高温(60±2℃)，高湿度(92.5％±2％湿度)，光照(可见光4500lx±500lx)和环境温度下(在25±2℃，65％±5％湿度)保持15天，并在第5，9和15天通过HPLC分析样品。样品中杂质百分比的结果示于表5中。如表5所示，晶型I没有表现出显着的化学变化。
表5
| 天数 | 0 | 5 | 10 | 15 |
| 60±2℃ | 0.04％ | 0.04％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 92.5％±2％湿度 | 0.04％ | 0.06％ | 0.06％ | 0.02％ |
| 光照 | 0.04％ | 0.03％ | 0.03％ | 0.02％ |
| 环境温度 | 0.04％ | 0.04％ | 0.04％ | 0.01％ |
6.吸湿性
晶型I样品于称量瓶中，分别置于含有饱和氯化铵水溶液(80％±2％相对湿度)或饱和硝酸钾水溶液(92.5％±2％相对湿度)的容器中，在25℃±1℃下保持24小时，显示出0.03％和0.06％的增重，表明晶型I缺乏吸湿性。
Claims (19)
1.一种化合物(I)的晶型：
选自：
晶型I，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为7.7 ± 0.2°, 8.9 ± 0.2°, 10.7± 0.2°, 13.1 ± 0.2°, 14.2 ± 0.2°, 15.4 ± 0.2°, 18.0 ± 0.2°, 18.7 ±0.2°, 21.4 ± 0.2°, 21.6 ± 0.2°, 22.4 ± 0.2°, 22.8 ± 0.2°, 23.9 ± 0.2°,25.5 ± 0.2°, 26.5 ± 0.2°和27.0 ± 0.2°的衍射峰，或
晶型II，特征在于，其X-射线粉末衍射图包含2θ角为9.6 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°,14.7 ± 0.2°, 15.0 ± 0.2°, 16.1 ± 0.2°, 16.8 ± 0.2°, 17.8 ± 0.2°, 18.5 ±0.2°, 19.0 ± 0.2°, 19.4 ± 0.2°, 20.4 ± 0.2°, 21.7 ± 0.2°, 22.6 ± 0.2°,23.2 ± 0.2°和24.5 ± 0.2°的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的化合物(I)的晶型，所述晶型以无水的形态存在。
3.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型I，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型I，特征在于其差示扫描量热图包含91.55℃ ± 2℃的吸热峰。
5.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型I，其具有如图2所示的差示扫描量热图。
6.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型I，其具有如图3所示的热重分析曲线。
7.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型II，特征在于，其具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。
8.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型II，特征在于，其差示扫描量热图包含80.53℃ ± 2℃的吸热峰。
9.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型II，特征在于，其具有如图5所示的差示扫描量热图。
10.根据权利要求1或2所述的化合物(I)的晶型，其中所述晶型是晶型II，特征在于，其具有如图6所示的热重分析曲线。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1~10任一所述的化合物(I)的晶型I或晶型II或其组合，以及药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，所述组合物进一步包含胆碱酯酶抑制剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，所述胆碱酯酶抑制剂为他克林、多奈哌齐、石杉碱-A、加兰他敏、利凡斯的明，或其组合。
14.权利要求1~10任一项所述的化合物(I)的晶型或权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防或治疗中枢神经系统疾病或糖尿病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述中枢神经系统疾病是帕金森综合征、阿尔茨海默病、亨廷顿病、萎缩性脊髓炎、AIDS性痴呆、血管性痴呆、癫痫发作、神经痛或戒断症状。
16.权利要求1~10任一项所述的化合物(I)的晶型或权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防或治疗神经变性疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求14~16任一项所述的用途，所述药物和胆碱酯酶抑制剂联合使用。
18.根据权利要求17所述的用途，其中，所述胆碱酯酶抑制剂为他克林、多奈哌齐、石杉碱-A、加兰他敏、利凡斯的明，或其组合。
19.一种制备包含权利要求1~10任一项中所述的化合物(I)的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的辅料与权利要求1~10任一项中所述的化合物(I)的晶型I或II或其组合混合。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610958199 | 2016-11-03 | ||
| CN2016109581998 | 2016-11-03 | ||
| PCT/CN2017/109055 WO2018082596A1 (en) | 2016-11-03 | 2017-11-02 | Solid forms of an adamantyl compound, compositions and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109862887A CN109862887A (zh) | 2019-06-07 |
| CN109862887B true CN109862887B (zh) | 2021-09-10 |
Family
ID=62076522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780065542.9A Active CN109862887B (zh) | 2016-11-03 | 2017-11-02 | 一种金刚烷胺类化合物的晶型、组合物及其用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10654797B2 (zh) |
| CN (1) | CN109862887B (zh) |
| WO (1) | WO2018082596A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022553229A (ja) * | 2019-10-16 | 2022-12-22 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 薬物組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1634859A (zh) * | 2004-10-28 | 2005-07-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组金刚烷胺类衍生物及其合成方法和作为神经元损伤保护剂的应用 |
| CN103553932A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种适合工业化制备盐酸美金刚的方法 |
| WO2014134306A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20014261A3 (cs) | 1999-06-03 | 2002-06-12 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Tricyklické fúzované heterocyklické sloučeniny, způsob jejich přípravy a pouľití |
| EP1894924A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
| EP1894928A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
| CA2689980A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Glaxosmithkline Llc | Farnesoid x receptor agonists |
| WO2009005998A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
| WO2013088255A1 (en) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of secondary amine compounds |
| TWI698430B (zh) | 2015-02-13 | 2020-07-11 | 南北兄弟藥業投資有限公司 | 三環化合物及其在藥物中的應用 |
-
2017
- 2017-11-02 CN CN201780065542.9A patent/CN109862887B/zh active Active
- 2017-11-02 US US16/343,165 patent/US10654797B2/en active Active
- 2017-11-02 WO PCT/CN2017/109055 patent/WO2018082596A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1634859A (zh) * | 2004-10-28 | 2005-07-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组金刚烷胺类衍生物及其合成方法和作为神经元损伤保护剂的应用 |
| WO2014134306A1 (en) * | 2013-03-01 | 2014-09-04 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
| CN103553932A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种适合工业化制备盐酸美金刚的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10654797B2 (en) | 2020-05-19 |
| CN109862887A (zh) | 2019-06-07 |
| WO2018082596A1 (en) | 2018-05-11 |
| US20190315679A1 (en) | 2019-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3129949C (en) | Solid forms of fxr agonists | |
| JP6675310B2 (ja) | アラムコール塩 | |
| US20160207904A1 (en) | Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts | |
| EP2603503B1 (en) | Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof | |
| WO2015031285A1 (en) | Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts | |
| US10882825B2 (en) | Non-solvated crystal, preparation method and application thereof | |
| EP2930169B1 (en) | Crystal form of chidamide, preparation method and use thereof | |
| US20100297241A1 (en) | Amorphous Fesoterodine Fumarate | |
| CN111777595A (zh) | 一种环己烷甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法 | |
| CN114105987B (zh) | 恩替卡韦药用盐及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CN109862887B (zh) | 一种金刚烷胺类化合物的晶型、组合物及其用途 | |
| US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CN109843300B (zh) | 一种化合物的结晶多晶型形式 | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| US9593116B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CN115504976A (zh) | 一种Adagrasib晶型及其制备方法 | |
| CN113045554A (zh) | 一种非索替尼晶型及其制备方法 | |
| US20160096838A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CN113943270B (zh) | 一种阿昔替尼晶型 | |
| CN113943271B (zh) | 一种阿昔替尼晶型及其制备方法 | |
| WO2024120441A1 (zh) | 氧异吲哚-5-甲酰胺类化合物或其盐、溶剂合物的结晶形式或无定形形式 | |
| WO2023153422A1 (ja) | シクロヘキセノン化合物の結晶形 | |
| CN114685431A (zh) | 一种阿昔替尼柠檬酸盐晶型 | |
| KR20160143407A (ko) | 신규한 바레니클린 뮤케이트 염, 이의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| WO2014108921A2 (en) | Carvedilol phosphate solid dispersion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |