CN112110929A - 一种乌帕替尼的固态形式及其制备方法 - Google Patents

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CN112110929A CN202011050816.7A CN202011050816A CN112110929A CN 112110929 A CN112110929 A CN 112110929A CN 202011050816 A CN202011050816 A CN 202011050816A CN 112110929 A CN112110929 A CN 112110929A
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谷宇恒
张凤杰
张良
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Abstract

本发明提供了一种如如式(I)所示的化合物的晶型、无定型及其制备方法。本发明提供的晶型及无定型具有较好的稳定性，提供的制备方法操作方式简便，工艺条件温和，对设备要求低，成本低廉，适合工业化生产。

Description

一种乌帕替尼的固态形式及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，尤其涉及(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺的固态形式及其制备方法。
背景技术
类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，会引起关节和身体其他部位的慢性炎症，并且会导致永久性的关节破坏和畸形。若该疾病的患者不及时治疗，可由于关节功能的损失而导致实质性残疾和疼痛，最终导致预期寿命缩短。JAK1作为免疫-炎症疾病的靶标，其抑制剂对治疗类风湿性关节炎有较大的益处。
乌帕替尼是艾伯维研发的第二代口服JAK1抑制剂，对抑制JAK1具有高度选择性。其化学名称为：(3S,4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪-8-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺，分子结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002709487350000011
专利WO2017066775报道了乌帕替尼游离形式的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和无定型及其盐。该专利中指出，晶型A和晶型B结晶度较差且不稳定，易脱水转为无定型；晶型D只能在低水活度时才能得到，且结晶慢，重复性差，在高水活度下会转为晶型C；晶型C不易从溶液中结晶。
另外，专利WO2017066775公开了如下两种乌帕替尼无定型的制备方法：1)通过对乌帕替尼水合物形式B进行干燥除水得到无定型；2)通过调节含有乌帕替尼溶液的pH的方法制备无定型。但是，在实际的工业生产中，方法1)中很难保证水合物完全转为无定型，进而影响药物的溶解性、生物利用度等，且根据该专利记载，形式B在干燥过程中会结块，需进一步研磨处理，增加了生产成本和引入异物的风险；方法2)中通过调节pH制备无定型，容易产生无机物残留，而《中国药典》中对样品的灼烧残渣有一定要求，由于无机物残留的存在，使得上述方法制备的无定型难以满足药典要求，需要进行进一步纯化，增加了生产成本。
专利WO2020063939和WO2020115213分别公开了一种晶型，经对比，为同种晶型，该晶型为乙酸溶剂合物。在其生产制备过程中，必须用到乙酸，对设备有一定的腐蚀性，不利于工业化生产。
因此，开发适合药用的和易于工业化生产的乌帕替尼固态形式和制备工艺是有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供具有良好稳定性的、适合药用的，并且适合工业化生产的乌帕替尼固态形式及其制备方法，为该药物的后续工业化生产提供更好的选择方案。
本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物的晶型：
Figure BDA0002709487350000021
所述晶型选自下组：晶型CM-I，晶型CM-II，
其中，所述晶型CM-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.3°±0.2°、9.5°±0.2°、12.1°±0.2°、23.0°±0.2°；
所述晶型CM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、12.5°±0.2°、23.1°±0.2°。
优选地，所述晶型CM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.3°±0.2°、5.5°±0.2°、8.1°±0.2°、9.5°±0.2°、11.0°±0.2°、12.1°±0.2°、12.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、15.1°±0.2°、15.6°±0.2°、18.8°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、23.0°±0.2°、25.2°±0.2°；
和/或，所述晶型CM-I具有基本如图1所示的XRPD图。
优选地，所述晶型CM-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型CM-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.3°±0.2°、5.4°±0.2°、6.8°±0.2°、8.2°±0.2°、9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、10.8°±0.2°、12.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、16.6°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.6°±0.2°、23.1°±0.2°、25.0°±0.2°、26.4°±0.2°。
2)所述晶型CM-II具有基本如图2所示的XRPD图；
3)所述晶型CM-II具有基本如图3所示的TGA图；
4)所述晶型CM-II具有基本如图4所示的DSC图；
5)所述晶型CM-II具有基本如图5所示的1H NMR图。
本发明的第二方面，提供了一种制备如权利要求1-4任一所述晶型的制备方法，包括步骤：
a)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，收集所得固体得到所述晶型；
或者，
b)提供乌帕替尼原料，将所述原料静置处理后，得到所述晶型；
其中，所述乌帕替尼原料包括乌帕替尼晶型及无定型。
优选地，所述第一溶剂选自下组：醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酸类溶剂、胺类溶剂，或其组合，其中，
所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇；
所述酮类溶剂选自下组：甲基异丁基酮、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮；
所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯；
所述烃类溶剂为1,4-二氧六环；
所述醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；
所述腈类溶剂为乙腈；
所述酸类溶剂为甲酸或乙酸；
所述胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
所述第二溶剂选自下组：水、正庚烷、环己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯，或其组合。
优选地，所述乌帕替尼原料为乌帕替尼无定型，所述乌帕替尼无定型具有基本如图6所示的XRPD图。
优选地，所述乌帕替尼无定型通过以下步骤制备得到：
a)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，收集所得固体得到所述无定型；
或者，
b)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，过滤并处理滤饼得到所述无定型；其中，所述的处理滤饼的过程包括真空干燥。
本发明的第三方面，提供了一种乌帕替尼无定型的制备方法，包括步骤：
a)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，收集所得固体得到所述无定型；
或者，
b)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，过滤并处理滤饼得到所述无定型；其中，所述的处理滤饼的过程包括真空干燥。
本发明的第四方面，提供了一种乌帕替尼无定型，所述无定型根据第三方面所述的方法制备得到。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-4任一所述的晶型以及药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供了如第一方面所述的晶型在制备用于治疗类风湿关节炎的药物中的用途。
本发明的第六方面，提供了所述的晶型在制备式(I)化合物或其盐的用途。本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括任一所述的固体形态以及药学上可接受的载体。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例1中制备的CM-I的XRPD图。
图2为实施例2中制备的CM-II的XRPD图。
图3为实施例2中制备的CM-II的TGA图。
图4为实施例2中制备的CM-II的DSC图。
图5为实施例2中制备的CM-II的1H NMR图。
图6为实施例3中制备的无定型的XRPD图。
图7为实施例3中制备的无定型的TGA图。
图8为实施例3中制备的无定型的DSC图。
图9为实施例2中制备的CM-II敞口放置在高湿环境下的XRPD图对比(上图为放置前，下图为放置后)。
具体实施方式
本发明的发明人发现了乌帕替尼的不同固态形式。这些晶型或无定型制备简单，成本低廉，在晶型稳定性、制备方法等方面存在优势，对未来该药物的优化和开发具有重要意义。
术语
在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。
如本文所用，除非特别说明，术语“乌帕替尼原料”是指乌帕替尼的无定型(形)和/或各种晶型(包括本文提及的各种晶型和无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。
优选地，用于制备本发明的晶型的原料可以选用根据本发明实施例3的方法制备的乌帕替尼无定型，其XRPD图如图6所示。
如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的乌帕替尼的CM-I、CM-II和无定型。
通用方法
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明中所用的溶剂均为分析纯，含水量约为0.1％。实施例中作为原料的式(I)化合物均通过购买。本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：
XRPD图测定方法：
X-射线粉末衍射仪器：Bruker D2 Phaser X-射线粉末衍射仪；辐射源Cu
Figure BDA0002709487350000061
发生器(Generator)kv：30kv；发生器(Generator)mA：10mA；起始的2θ：2.000°，扫描范围：2.0000～35.000°，扫描步长0.02°，扫描速度0.1s/step。
TGA图测定方法：
热重分析法(TGA)仪器：美国TA公司的TGA55型；加热速率：10℃/min；氮气流速：40mL/min。
DSC图测定方法：
差示扫描量热法(DSC)仪器：美国TA公司的TA Q2000型；加热速率：10℃/min，氮气流速：50mL/min。
核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称取2mg样品，溶于0.6mL氘代二甲亚砜中，过滤，滤液加入核磁管中进行测试。
DVS图测定方法：
动态水分吸附仪(DVS)仪器：美国TA公司的TA Q5000 SA型；温度：25℃；氮气流速：50mL/min；单位时间质量变化：0.002％/min；相对湿度范围：0％RH～90％RH。
炽灼残渣测定方法：
程控箱式电炉：上海精宏实验设备有限公司的SXL-1216型。取1.0g样品，置已炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，放冷；加硫酸1mL使湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，在800℃炽灼使完全灰化，移置干燥器内，放冷，精密称定后，再在800℃炽灼至恒重，即得。
在本发明中，除非特别说明，干燥所用的方法为本领域的常规干燥方法，例如在本发明的实施例中干燥是指在常规干燥用烘箱进行真空干燥或常压干燥。一般地，干燥0.1～50h或1～30h。
在本发明中，从混悬液或悬浊液中收集固体的方法可以采用例如过滤等本领域中常规方法。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的乌帕替尼(无定型)具有优异的对类风湿性关节炎的治疗和预防作用，因此本发明的晶型或由本发明的晶型制得的乌帕替尼(无定型)以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的乌帕替尼(无定型)为主要活性成分的药物组合物可用于治疗和/或预防类风湿性关节炎。因此，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的乌帕替尼(无定型可以用于制备治疗或预防类风湿性关节炎，该药物可以通过本领域常用方法制得。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的乌帕替尼(无定型)，及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0002709487350000081
Figure BDA0002709487350000082
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的晶型或由本发明的晶型制得的乌帕替尼(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的乌帕替尼(无定型)适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：
(1)提供了乌帕替尼的新晶型，具备较好的晶型稳定性。
(2)与现有技术相比，本发明提供的晶型和无定型的制备方法操作简便易行，成本低廉，对生产设备要求不高，具有工艺放大可行性，适用于药物研发和工业化生产中。
(3)与现有技术相比，本发明提供的无定型的制备方法无无机物残留，用于后续制备工艺时无需进一步纯化。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
实施例1晶型CM-I的制备
将106mg乌帕替尼原料溶于0.5mL 1,4-二氧六环中，过滤，滤液在25℃下搅拌，将2mL水缓慢滴入滤液中，继续搅拌，直至有固体析出。收集所得固体，即为晶型CM-I。对得到的固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表1所示，其XRPD图如图1所示。
表1
2θ(°) 相对强度 2θ(°) 相对强度 2θ(°) 相对强度
3.3 100.0％ 12.5 5.6％ 20.9 7.7％
5.5 5.5％ 13.2 4.5％ 21.7 7.5％
8.0 8.1％ 13.8 9.5％ 23.0 15.1％
9.5 65.7％ 15.1 6.4％ 25.2 7.3％
11.0 5.9％ 15.6 5.1％
12.1 16.7％ 18.8 8.2％
实施例2晶型CM-II的制备
将适量实施例1中制备的CM-I敞口放置在25℃/＞30％RH的条件下，7天，所得固体即为CM-II。对所得固体进行XRPD测试，其X-射线粉末衍射数据如表2所示，其XRPD图如图2所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图4所示；对所得固体进行1H NMR测试，其谱图如图5所示，具体数据为：1H NMR(400MHz,Methanol-D4)δ8.56(s,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝3.4Hz,1H),7.01(d,J＝3.5Hz,1H),4.51–4.40(m,1H),3.99–3.86(m,4H),3.78(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),3.44–3.35(m,1H),2.74(s,1H),1.39–1.32(m,1H),0.97–0.83(m,1H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)。
表2
Figure BDA0002709487350000101
Figure BDA0002709487350000111
实施例3无定型的制备
将40mg乌帕替尼原料溶于0.4mL异丙醇中，过滤，滤液在17℃下搅拌，将4mL正庚烷滴入滤液中。有固体析出，所得固体即为无定型。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图6所示；对所得固体进行TGA测试，其谱图如图7所示；对所得固体进行DSC测试，其谱图如图8所示。
实施例4无定型的制备
将20mg乌帕替尼原料溶于0.2mL 2-甲基四氢呋喃中，过滤，滤液在17℃下搅拌，将2mL环己烷滴入滤液中。有固体析出，所得固体即为无定型。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图6所示。
实施例5无定型的制备
将40mg乌帕替尼原料溶于0.4mL乙酸异丙酯中，过滤，滤液在17℃下搅拌，将4mL异丙醚滴入滤液中。有固体析出，所得固体即为无定型。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图6所示。
实施例6无定型的制备
将40mg乌帕替尼原料溶于0.4mL乙酸中，过滤，滤液在17℃下搅拌，将4mL水滴入滤液中。有固体析出，所得固体即为无定型。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图6所示。
实施例7无定型的制备
将20mg乌帕替尼原料溶于0.2mL乙腈中，过滤，滤液在17℃下搅拌，将2mL水滴入滤液中。有固体析出，所得固体即为无定型。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图6所示。
实施例8无定型的制备
将40mg乌帕替尼原料溶于0.4mL甲基异丁基酮中，过滤，滤液在17℃下搅拌，将4mL甲苯滴入滤液中。有固体析出，所得固体即为无定型。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图6所示。
实施例9无定型的制备
将40mg乌帕替尼原料溶于0.2mL N,N-二甲基乙酰胺中，过滤，滤液在17℃下搅拌，将4mL水滴入滤液中。有固体析出，所得固体即为无定型。对所得固体进行XRPD测试，其XRPD图如图6所示。
对比例1WO2017066775的无定型
按专利WO2017066775方法制备无定型：获得式(I)化合物的含水溶液，将其pH调节至大于约9，得到乌帕替尼无定型。
测试例
测试例1CM-II的晶型稳定性
将本发明制备得到的晶型CM-II分别在25℃/92.5％RH敞口放置1个月，对放置前后的晶型进行检测，并将放置前后晶型的XRPD图进行对比。具体对比图如图9所示，检测结果见表3。结果表明，本发明提供的晶型CM-II在25℃/92.5％RH敞口放置1个月晶型不发生变化，可见本发明提供的晶型有良好的晶型稳定性。
表3
Figure BDA0002709487350000121
Figure BDA0002709487350000131
测试例2无定型的炽灼残渣
分别将本发明实施例4、实施例5中制备的乌帕替尼无定型和对比例中得到的根据专利WO2017066775方法制备的无定型进行炽灼残渣检测，检测数据见表4。
表4
起始晶型 炽灼残渣
无定型(实施例4) ＜0.1％
无定型(实施例5) ＜0.1％
无定型(对比例1) 0.5％
根据《中国药典》的要求，固体样品中的灼烧残渣需要小于0.1％。测试结果表明，本发明制备得到的无定型，炽灼后的残渣小于0.1％，表明其中无机物残留含量低，符合药典要求；而对比例的无定型炽灼后仍有0.5％炽灼残渣，表明其中无机物残留含量高，不符合药典要求。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的化合物的晶型：
Figure FDA0002709487340000011
所述晶型选自下组：晶型CM-I，晶型CM-II，
其中，所述晶型CM-I的XRPD图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：
3.3°±0.2°、9.5°±0.2°、12.1°±0.2°、23.0°±0.2°；
所述晶型CM-II的XRPD包括3个或3个以上选自下组的2θ值：9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、12.5°±0.2°、23.1°±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM-I的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.3°±0.2°、5.5°±0.2°、8.1°±0.2°、9.5°±0.2°、11.0°±0.2°、12.1°±0.2°、12.5°±0.2°、13.2°±0.2°、13.8°±0.2°、15.1°±0.2°、15.6°±0.2°、18.8°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、23.0°±0.2°、25.2°±0.2°；
和/或，所述晶型CM-I具有基本如图1所示的XRPD图。
3.如权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型CM-II具有选自下组的一个或多个特征：
1)所述晶型CM-II的XRPD图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：
3.3°±0.2°、5.4°±0.2°、6.8°±0.2°、8.2°±0.2°、9.7°±0.2°、10.4°±0.2°、10.8°±0.2°、12.5°±0.2°、12.9°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.8°±0.2°、15.5°±0.2°、16.5°±0.2°、16.6°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、22.6°±0.2°、23.1°±0.2°、25.0°±0.2°、26.4°±0.2°。
2)所述晶型CM-II具有基本如图2所示的XRPD图；
3)所述晶型CM-II具有基本如图3所示的TGA图；
4)所述晶型CM-II具有基本如图4所示的DSC图；
5)所述晶型CM-II具有基本如图5所示的1H NMR图。
4.一种制备如权利要求1-3任一所述晶型的制备方法，包括步骤：
a)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，收集所得固体得到所述晶型；
或者，
b)提供乌帕替尼原料，将所述原料静置处理后，得到所述晶型；其中，所述乌帕替尼原料包括乌帕替尼晶型及无定型。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述第一溶剂选自下组：醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酸类溶剂、胺类溶剂，或其组合，其中，所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇；
所述酮类溶剂选自下组：甲基异丁基酮、丙酮、丁酮、N-甲基吡咯烷酮；
所述酯类溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯；
所述烃类溶剂为1,4-二氧六环；
所述醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；
所述腈类溶剂为乙腈；
所述酸类溶剂为甲酸或乙酸；
所述胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
所述第二溶剂选自下组：水、正庚烷、环己烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯，或其组合。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述乌帕替尼原料为乌帕替尼无定型，所述乌帕替尼无定型具有基本如图6所示的XRPD图。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述乌帕替尼无定型通过以下步骤制备得到：
a)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，收集所得固体得到所述无定型；
或者，
b)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，过滤并处理滤饼得到所述无定型；其中，所述的处理滤饼的过程包括真空干燥。
8.一种乌帕替尼无定型的制备方法，所述方法包括步骤：
a)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，收集所得固体得到所述无定型；
或者，
b)提供乌帕替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂，析出固体，过滤并处理滤饼得到所述无定型；其中，所述的处理滤饼的过程包括真空干燥。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括权利要求1-3任一所述的晶型以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-3任一所述的晶型在制备用于治疗类风湿关节炎的药物中的用途。
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