JP4817737B2 - Ｌ−アスパラギン酸カルシウム結晶の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、カルシウム剤などの医薬品として有用なＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法に関する。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウムは、低カルシウム血症に起因するテタニー症状などの改善、骨粗鬆症および骨軟化症などの骨疾患におけるカルシウム補給、発育期におけるカルシウム補給、妊娠、授乳時におけるカルシウム補給などに有用な医薬品の有効成分である。従って、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを一定の品質で安定に供給する製造方法が求められている。Ｌ−アスパラギン酸カルシウムは、下記式（Ｉ）に示す３水和物として、日本薬局方外医薬品規格に記載されている。該規格には、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム３水和物は、結晶性の粉末であると規定され、吸湿性を有すことが記載されている。
一方、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの製造方法としては、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム水溶液を調製した後、噴霧乾燥することでＬ−アスパラギン酸カルシウム無水物を製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。さらに、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム水溶液から３水和物として再結晶できることが知られている（非特許文献１参照）。また、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム水溶液に親水性有機溶媒を滴下することによりＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物結晶を製造する方法が知られている（特許文献２）。しかしながら、これらの製造方法では、安定で取り扱いやすい結晶性の高いＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を再現性よく取得することは難しい。
特開昭５４−７９２２６号公報
特許３５３２５５８号公報
「薬学研究」、１９６５年、第３６巻、ｐ.２４３−２５３
本発明の目的は、カルシウム剤などの医薬品として有用なＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法であって、結晶性が高く、吸湿性の小さいＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を再現性よく取得できる製造方法を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１１）に関する。
（１） 親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
（２） （ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程および（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液からＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させる工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
（３） （ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程、（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液からＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させる工程、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出している溶液中の該結晶を濾取し、得られた結晶を親水性有機溶媒または親水性有機溶媒および水の混合溶媒で洗浄する工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
（４） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液が水溶液である（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液の５０℃〜６０℃におけるｐＨが５〜７である（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液の５０℃〜６０℃におけるｐＨが５．５〜６．５である（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（７） 親水性有機溶媒と水の混合溶媒が、３０〜６０容量／容量（ｖ／ｖ）％の親水性有機溶媒を含む混合溶媒である（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８） 親水性有機溶媒がアルコール系有機溶媒である（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９） アルコール系有機溶媒がメタノールまたはエタノールである（８）記載の製造方法。
（１０） アルコール系有機溶媒がメタノールである（９）記載の製造方法。
（１１） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が下記式（Ｉ）で表されるＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶である（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
（１） 親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
（２） （ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程および（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液からＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させる工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
（３） （ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程、（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液からＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させる工程、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出している溶液中の該結晶を濾取し、得られた結晶を親水性有機溶媒または親水性有機溶媒および水の混合溶媒で洗浄する工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
（４） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液が水溶液である（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液の５０℃〜６０℃におけるｐＨが５〜７である（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液の５０℃〜６０℃におけるｐＨが５．５〜６．５である（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（７） 親水性有機溶媒と水の混合溶媒が、３０〜６０容量／容量（ｖ／ｖ）％の親水性有機溶媒を含む混合溶媒である（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８） 親水性有機溶媒がアルコール系有機溶媒である（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９） アルコール系有機溶媒がメタノールまたはエタノールである（８）記載の製造方法。
（１０） アルコール系有機溶媒がメタノールである（９）記載の製造方法。
（１１） Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が下記式（Ｉ）で表されるＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶である（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
本発明により、カルシウム剤などの医薬品として有用なＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を結晶性が高く、吸湿性の小さい結晶として再現性よく取得できる製造方法を提供することができる。
本発明のＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法は、（ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程、（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液からＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させる工程、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出している溶液中の該結晶を濾取し、得られた結晶を親水性有機溶媒または親水性有機溶媒および水の混合溶媒で洗浄する工程の少なくとも１つの工程を含むことを特徴とする製造方法であり、好ましくは（ｉ）の工程を含む製造方法、より好ましくは（ｉ）および（ｉｉ）の工程を含む製造方法、更に好ましくは（ｉ）〜（ｉｉｉ）の工程を含む製造方法である。以下に各工程について詳細に説明する。
（ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程
本工程における親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール系有機溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系有機溶媒、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは、単独でまたは混合して用いることができる。中でもメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく、メタノールなどがより好ましい。
（ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程
本工程における親水性有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール系有機溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド系有機溶媒、アセトニトリル、アセトンなどがあげられ、これらは、単独でまたは混合して用いることができる。中でもメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましく、メタノールなどがより好ましい。
本工程における親水性有機溶媒および水の混合溶媒は、例えば上記の親水性有機溶媒と水とが任意の割合で混合した溶媒があげられる。該混合溶媒中の親水性有機溶媒の含有率［容量／容量（ｖ／ｖ）％］は、親水性有機溶媒の種類、滴下するＬ−アスパラギン酸カルシウム溶液の濃度などによって変動するが、例えば２０〜７０ｖ／ｖ％が好ましく、３０〜６０ｖ／ｖ％がより好ましい。より具体的には、例えば３０〜６０ｖ／ｖ％のメタノール水溶液などがあげられる。親水性有機溶媒の含有率が高すぎると微細な結晶が析出し、結晶取得時の固液分離性が極めて悪くなる、乾燥後の残留溶媒の残存率が高くなるなど、取得する結晶の品質などに影響が出るため望ましくない。
本工程に用いられるＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液としては、例えば上記で例示した親水性有機溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムが溶解した溶液、上記で例示した親水性有機溶媒および水の混合溶媒にＬ−アスパラギン酸カルシウムが溶解した溶液、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムが溶解した水溶液などがあげられ、好ましくはＬ−アスパラギン酸カルシウムが溶解した水溶液などがあげられる。該溶液の濃度［重量／重量（ｗ／ｗ）％］は、特に限定されないが、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム３水和物として１５〜６０ｗ／ｗ％の範囲であることが好ましく、２０〜５５ｗ／ｗ％の範囲であることがより好ましく、３０〜４０ｗ／ｗ％の範囲であることが更に好ましい。また、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液のｐＨは、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの等電点近傍であることが好ましく、より具体的には、５０〜６０℃において５〜７であることが好ましく、５．５〜６．５であることがより好ましい。
本工程に用いられるＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液は、例えばカルシウムを含有する溶液にＬ−アスパラギン酸を添加することにより調製することができる。具体的には、例えばＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する水溶液は公知の方法（特開昭５４−７９２２６，特開昭６２−１１６６９３など）により調製することができる。即ち、Ｌ−アスパラギン酸と消石灰（水酸化カルシウム）または生石灰（酸化カルシウム）とを水中で溶解・混合することにより調製することができる。調製されたＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液は、純度が高く着色が少なければそのまま使用してもよいが、不純物が多く、着色が顕著な場合は活性炭処理などを行うことが望ましい。また該溶液のｐＨの調整は、Ｌ−アスパラギン酸を添加することで酸性側に、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなどを添加することで塩基性側に調整することができる。
親水性有機溶媒および水の混合溶媒へのＬ−アスパラギン酸カルシウム溶液の滴下量は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム溶液の濃度、該溶液の溶媒の種類、混合溶媒中の親水性有機溶媒の種類などにより変動するが、例えばＬ−アスパラギン酸カルシウム水溶液を滴下する場合は、滴下終了時の混合液（晶析原液）中の親水性溶媒の含有率（ｖ／ｖ％）が、例えば１０〜３５ｖ／ｖ％となるような量を滴下することが好ましく、１５〜３０ｖ／ｖ％となるような量を滴下することがより好ましい。上記の場合、より具体的には例えば親水性溶媒がアルコール系有機溶媒の場合は、該含有率が１０〜２５ｖ／ｖ％となるような量を滴下することが好ましく、１５〜２０ｖ／ｖ％となるような量を滴下することがより好ましい。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウム溶液の滴下方法としては、連続して一回で滴下してもよいが、滴下中に析出した結晶を熟成しながら２回以上に分けて滴下してもよい。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウム溶液の滴下温度は、滴下時に発生する微細結晶の発生を抑えるために、４０℃と７０℃の間の温度が好ましく、４５℃と５５℃の間の温度がより好ましい。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウム溶液の滴下温度は、滴下時に発生する微細結晶の発生を抑えるために、４０℃と７０℃の間の温度が好ましく、４５℃と５５℃の間の温度がより好ましい。
滴下時間は、製造するＬ−アスパラギン酸塩結晶のスケールなどに依存し、特に限定されないが、例えばＬ−アスパラギン酸として４００ｋｇ含有する水溶液を滴下する場合は、好ましくは２０分間〜３時間、より好ましくは３０分間〜２時間である。
（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液からＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させる工程
Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液中の親水性溶媒としては、例えば上記工程（ｉ）であげた親水性溶媒があげられ、好ましくはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、より好ましくはメタノールなどがあげられる。
（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液からＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させる工程
Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液中の親水性溶媒としては、例えば上記工程（ｉ）であげた親水性溶媒があげられ、好ましくはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、より好ましくはメタノールなどがあげられる。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液における親水性有機溶媒の含有率（ｖ／ｖ％）は、含有するＬ−アスパラギン酸カルシウムの量などにより変動するが、例えば上記工程（ｉ）で得られた晶析原液における親水性有機溶媒の含有率が好ましく、具体的には、例えば１０〜３５ｖ／ｖ％であることが好ましく、１５〜３０ｖ／ｖ％であることがより好ましい。より具体的には、例えば親水性溶媒がアルコール系有機溶媒の場合は、該含有率は１０〜２５ｖ／ｖ％であることが好ましく、１５〜２０ｖ／ｖ％であることがより好ましい。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液におけるＬ−アスパラギン酸カルシウムの濃度［重量／容量（ｗ／ｖ）］は、含有する親水性有機溶媒の種類や量などにより変動するが、例えば上記工程（ｉ）で得られた晶析原液におけるＬ−アスパラギン酸カルシウムの濃度が好ましい。
本工程のＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液は、より好ましくは例えば上記工程（ｉ）により得られた晶析原液を用いることもできる。
本工程のＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液は、より好ましくは例えば上記工程（ｉ）により得られた晶析原液を用いることもできる。
本工程は、上記のＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒と水との混合溶液を撹拌する、またはそのまま静置する、あるいはそれらの操作を組み合わせることにより実施できる。これらの操作は、一定の温度で、もしくは冷却しながら、または後述するように結晶を熟成させるため加温しながら実施することができ、これらの条件を組み合わせて実施することが好ましい。具体的には、０℃と７０℃の間の温度で実施することができ、好ましくは４０℃と７０℃の間の温度、好ましくは４５℃と５５℃の間の温度の該混合溶液を、０℃と４０℃の間の温度、好ましくは１０℃と３０℃の間の温度まで冷却して実施することができ、結晶を熟成させるため途中加温してもよい。この時、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の種晶を添加することが好ましい。種晶は、本工程中、いつでも添加できるが、例えば上記工程（ｉ）で得られた晶析原液を用いる場合は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液の滴下が終了した時点または晶析原液を冷却後もしくは冷却中に添加することが好ましく、一度に添加してもよいし、数回に分けて添加してもよい。種晶の添加量は、特に限定されないが、例えばＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液中のＬ−アスパラギン酸カルシウム重量の０．０５％〜３％であることが好ましく、０．１％〜１％であることがより好ましい。
本工程は、析出した結晶を熟成させることにより、結晶の析出量を増大させることができる。熟成温度は、特に限定されず、例えば上記工程（ｉ）で得られた晶析原液を用いる場合は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム溶液の滴下終了時の温度と同じでもよいが、変えることもできる。より具体的には、例えば０℃と７０℃の間の温度が好ましく、２０℃と６０℃の間の温度がより好ましい。また、結晶析出後、加温して熟成させることも好ましく、それによって固液分離性の優れた結晶に成長させることができる。熟成時間としては、例えば２時間〜１２時間が好ましく、４時間〜１２時間がより好ましく、５〜１２時間がさらに好ましく、６〜１２時間がさらにより好ましいが、屈折計などを用いてＬ−アスパラギン酸カルシウムの濃度を確認することにより、析出したＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の量を確認しながら適切な熟成時間を設定することもできる。
（ｉｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウム塩結晶が析出している溶液中の該結晶を濾取し、得られた結晶を親水性有機溶媒または親水性有機溶媒および水の混合溶媒で洗浄する工程
本工程は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出している溶液中の該結晶を例えば吸引濾過、遠心濾過、加圧濾過などの方法により濾取し、得られた結晶を洗浄後、乾燥させてＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を取得する工程である。
（ｉｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウム塩結晶が析出している溶液中の該結晶を濾取し、得られた結晶を親水性有機溶媒または親水性有機溶媒および水の混合溶媒で洗浄する工程
本工程は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出している溶液中の該結晶を例えば吸引濾過、遠心濾過、加圧濾過などの方法により濾取し、得られた結晶を洗浄後、乾燥させてＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を取得する工程である。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出している溶液は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム塩結晶が析出していれば特に限定されないが、例えば上記工程（ｉｉ）で得られた溶液があげられ、より好ましくは例えば上記工程（ｉ）によって得られた晶析原液を上記工程（ｉｉ）によって得られたＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出した溶液があげられる。
結晶を濾取した後、常法に従い得られた結晶を洗浄することが好ましい。洗浄溶媒としては、上記（ｉ）であげた親水性有機溶媒、該親水性有機溶媒および水の混合溶媒などがあげられ、好ましくはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、該アルコール系溶媒と水との混合溶媒、より好ましくはメタノール、メタノールと水との混合溶媒などがあげられる。
濾取した結晶の乾燥は、常法に従い、例えば常圧下、減圧下、通風下などの条件で、必要により加温して実施することができるが、好ましくは例えば付着水分量を確認しながら、減圧下、加温して実施することができる。
上記の本発明の製造方法により得られた結晶は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶であり、好ましくは下記式（Ｉ）
上記の本発明の製造方法により得られた結晶は、Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶であり、好ましくは下記式（Ｉ）
で表されるＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶である。該結晶は、日本薬局方外医薬品規格に定められたＬ−アスパラギン酸カルシウム塩の規格を満足する。更に本発明で得られた該結晶は、結晶性がよく、結晶化度が通常４５％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上である。
さらに、後述の実施例１〜３に示す通り、本発明の製造方法により、ほぼ同等の品質のＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶を再現性よく製造することができる。
さらに、後述の実施例１〜３に示す通り、本発明の製造方法により、ほぼ同等の品質のＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶を再現性よく製造することができる。
本発明で得られるＬ−アスパラギン酸カルシウム塩の３水和物の結晶の性質について、以下に試験例で説明する。
試験例１ 吸湿性試験
飽和塩化ナトリウム水溶液約２００ｍＬをプラスチック製のデシケーター内に２５℃で２４時間放置した（相対湿度を７５％に調整）。実施例３で得られた結晶３ｇをガラス製のはかり瓶に秤量した。秤量したはかり瓶を、上記の湿度を調整したデシケーター内に放置し、経時的にはかり瓶の重量変化を測定した。
試験例１ 吸湿性試験
飽和塩化ナトリウム水溶液約２００ｍＬをプラスチック製のデシケーター内に２５℃で２４時間放置した（相対湿度を７５％に調整）。実施例３で得られた結晶３ｇをガラス製のはかり瓶に秤量した。秤量したはかり瓶を、上記の湿度を調整したデシケーター内に放置し、経時的にはかり瓶の重量変化を測定した。
測定した各時点での重量変化をもとに、吸湿性（吸湿度）を以下の式（１）を用いて算出した。はかり瓶の重量変化の測定は１０日目まで行った。
Ｗ１：はかり瓶の重量（ｇ）
Ｗ２：結晶を入れたはかり瓶の試験前の重量（ｇ）
Ｗ３：結晶を入れたはかり瓶の試験後の重量（ｇ）
結果を図１に示す。
本試験の結果、実施例３で得られた結晶は、１０日間で最大０．１３％の重量増加しか示さなかった。即ち、実施例３で得られた結晶は吸湿性の小さい結晶であることが示された。本試験により、本発明で得られるＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶は吸湿性が小さく、長期保存などに対し安定で一定の品質を示すと考えられた。
Ｗ２：結晶を入れたはかり瓶の試験前の重量（ｇ）
Ｗ３：結晶を入れたはかり瓶の試験後の重量（ｇ）
結果を図１に示す。
本試験の結果、実施例３で得られた結晶は、１０日間で最大０．１３％の重量増加しか示さなかった。即ち、実施例３で得られた結晶は吸湿性の小さい結晶であることが示された。本試験により、本発明で得られるＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶は吸湿性が小さく、長期保存などに対し安定で一定の品質を示すと考えられた。
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウム水溶液（Ｌ−アスパラギン酸２０ｇ、酸化カルシウム５．７ｇおよび水３０ｍＬ）を作製し、この水溶液を濾過処理した後、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム３水和物に換算して３７０ｇ／Ｌの濃度の水溶液を調製した（調製後の液量７２ｍＬ）。４０ｖ／ｖ％に調整した含水メタノール溶液（７２ｍＬ）を５０℃に昇温させた後、先に調製したＬ−アスパラギン酸カルシウム水溶液を約２０分かけて滴下した。滴下終了後、３０℃まで冷却し、同温で撹拌を続けることで結晶が析出し始めた。更に３０℃で８時間熟成させた後、次いで５０℃まで昇温し、１０時間熟成させた。２０℃まで冷却後、析出した結晶を遠心分離機で濾取し、メタノール約１０ｍＬで洗浄し、減圧下乾燥することで、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶を２０ｇ得た。
得られたＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶は、成分分析の結果、Ｌ−アスパラギン酸（脱水物換算）８５．５％、カルシウム（脱水物換算）１３．１％、水分１４．８％であった。また、結晶中に残留しているメタノールは０．００６％であった。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウム水溶液（Ｌ−アスパラギン酸５００ｇ、酸化カルシウム１０５ｇおよび水０．７Ｌ）を作製し、この水溶液を濾過処理した後、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム３水和物に換算して３７０ｇ／Ｌの濃度の水溶液を調製した（調製後の液量１．８Ｌ）。４０ｖ／ｖ％に調整した含水メタノール溶液（１．８Ｌ）を５０℃に昇温させた後、先に調製したＬ−アスパラギン酸カルシウム水溶液を約３０分間かけて滴下した。添加終了後、３０℃まで冷却した後、種晶として実施例１で得られた結晶０．３ｇを添加した。次いで３０℃で６時間熟成させ、さらに５０℃まで昇温し、６時間熟成させた。２０℃まで冷却後、析出した結晶を遠心分離機で濾取し、得られた結晶を５０ｖ／ｖ％含水メタノール約１Ｌで洗浄し、減圧下乾燥することで、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶４８０ｇを得た。
得られたＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶は、成分分析の結果、Ｌ−アスパラギン酸（脱水物換算）８６．０％、カルシウム（脱水物換算）１３．１％、水分１４．６％であった。また、結晶中に残留したメタノールは０．００４％であった。
Ｌ−アスパラギン酸カルシウム水溶液（Ｌ−アスパラギン酸４００ｋｇ、酸化カルシウム８７．４ｋｇおよび水 ０．７２ｋＬ）を作製し、この水溶液を濾過処理することによりＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物に換算して３５３ｇ／Ｌの濃度の水溶液を調製した（調製後の液量１．５ｋＬ）。４０ｖ／ｖ％に調整した含水メタノール溶液（１．５ｋＬ）を５０℃に昇温させた後、先に調製したＬ−アスパラギン酸カルシウム水溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、３０℃まで冷却し、種晶として実施例２で得られた結晶０．５ｋｇを添加した。次いで、３０℃で１．５時間熟成させ、さらに５０℃まで昇温し６時間熟成させた。２０℃まで冷却後、析出した結晶を遠心分離機で濾取し、得られた結晶を５０ｖ／ｖ％含水メタノール約８００Ｌで洗浄し、減圧下乾燥することで、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム塩３水和物の結晶３７８ｋｇを得た。
得られたＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶は、成分分析の結果、L−アスパラギン酸（脱水物換算）８７．７％、カルシウム（脱水物換算）１２．９％、水分１５．１％であった。また、日本薬局方外医薬品規格に定められた試験を実施したところ、Ｌ−アスパラギン酸カルシウム塩の規格を満足した。更に結晶中に残留したメタノールは０．００３％であった。また、該結晶の粉末Ｘ線回析の結果を図２に示した［ＲＤＡ−Ｘ型（理化学電機社製）により測定］。これより、結晶化度は６５．７％と算出された。
Claims (10)
- （ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒に４０〜７０℃のＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程および（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液を０〜４０℃に冷却してＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させた後、同温または０〜７０℃に加温して５〜１２時間熟成させる工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
- （ｉ）親水性有機溶媒および水の混合溶媒に４０〜７０℃のＬ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液を滴下する工程、（ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する親水性有機溶媒および水の混合溶液を０〜４０℃に冷却してＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶を析出させた後、同温または０〜７０℃に加温して５〜１２時間熟成させる工程、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が析出している溶液中の該結晶を濾取し、得られた結晶を親水性有機溶媒または親水性有機溶媒および水の混合溶媒で洗浄する工程を含むことを特徴とするＬ−アスパラギン酸カルシウムの結晶の製造方法。
- Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液が水溶液である請求項１または2記載の製造方法。
- Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液の５０℃〜６０℃におけるｐ Ｈが５〜７である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- Ｌ−アスパラギン酸カルシウムを含有する溶液の５０℃〜６０℃におけるｐ Ｈが５．５〜６．５である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
- 親水性有機溶媒と水の混合溶媒が、３０〜６０容量／容量（ｖ／ｖ）％の親水性有機溶媒を含む混合溶媒である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
- 親水性有機溶媒がアルコール系有機溶媒である請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
- アルコール系有機溶媒がメタノールまたはエタノールである請求項７記載の製造方法。
- アルコール系有機溶媒がメタノールである請求項７記載の製造方法。
- Ｌ−アスパラギン酸カルシウムの結晶が下記式（Ｉ）で表されるＬ−アスパラギン酸カルシウム３水和物の結晶である請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法。
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