CN113292619A - 烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明旨在解决现有烟酰胺单核苷酸晶体流动性差、导致NMN药物或保健品产品的装/重量差异较大、品质不一的技术问题，提供了一种烟酰胺单核苷酸‑异烟碱共晶体，对该共晶体使用Cu‑Kα辐射、以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射在约9.6±0.2°、约13.3±0.3°、约22.8±0.2°和约36.5±0.2°有衍射峰。该共晶体比现有的晶体具有更高的堆密度，从而显著改善了烟酰胺单核苷酸的流动性，能够很好地解决企业生产中存在的NMN药物或保健品产品的装/重量差异较大、品质不一的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及化合物晶体技术领域，特别涉及烟酰胺单核苷酸的共晶体以及包含该共晶体的组合物。
背景技术
烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，简称NMN)是生物细胞内固有的一种生化物质，它在细胞内可被烟酰胺核苷酸腺苷转移酶腺苷化从而转变成生物细胞所赖以生存的重要物质—烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(简称NAD，又称辅酶I，存在于所有细胞中，参与上千种生物催化反应，在生物细胞能量生成中扮演着重要角色)。NMN是NAD的直接前体，其作为生物细胞内NAD补救合成途径的重要中间体，在生物细胞内的水平直接影响到NAD的浓度。
研究发现，通过体外补充NMN是提高细胞内NAD浓度水平的最理想方式，除此之外，人们还发现，体外补充NMN可获得诸如延缓衰老、治疗帕金森等老年病、调节胰岛素分泌、影响mRNA的表达等诸多医疗保健效果，而且越来越多关于NMN的新的医药用途还在不断被报道出来。另外，随着李嘉诚投资“不老药”NMN的消息不胫而走，NMN一时间成了香饽饽，受到了众多资本的青睐，而普罗大众对NMN药品或保健品的追逐也是趋之若鹜，市场上对NMN药品或保健品的需求量与日俱增。
由于NMN的稳定性不够好，使用NMN无定形粉末生产出来的药品或保健品在储藏和运输的过程中很容易丧失药物活性，因此NMN的晶体被开发出来，如中国专利申请CN108697722A中公布了β—烟酰胺单核苷酸的两种晶体形式，分别为无水晶体(形式1)和二甲基亚砜溶剂化物晶体(形式2)。如今相关企业普遍采用晶体形态的NMN来生产NMN药品或保健品，产品的稳定性得到显著提高，但是，仍存在一定的问题，如NMN的流动性较差，导致产品的装/重量差异较大、品质不一。
发明内容
鉴于上述背景技术中提到的不足，本发明的目的在于解决现有烟酰胺单核苷酸晶体流动性差、导致NMN药物或保健品产品的装/重量差异较大、品质不一的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，对该共晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约9.6±0.2°、约13.3±0.3°、约22.8±0.2°和约36.5±0.2°有衍射峰。
所谓共晶体，根据FDA颁布的《药物共晶监管分类指南(2011)》中的定义，是指在同一晶体点阵中包含两种或以上不同分子的结晶物质，共晶组分间通过非离子化相互作用，呈现为中性状态。共晶组分分为两种，一种是活性成分(Active PharmaceulicalIngredient，简称API)，另一种是共晶形成物(Cocrystal Former，简称CCF)，这两种共晶组分在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成一种新的固体形态。
发明人通过长期大量的实验摸索以及创造性劳动，终于开发出了本发明提供的上述以共晶体形态呈现的烟酰胺单核苷酸的新晶型，通过实验发现，本发明提供的上述烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体不但没有影响烟酰胺单核苷酸本身的药物活性，而且比现有的晶体具有更高的堆密度，从而显著改善了烟酰胺单核苷酸的流动性。
进一步地，对本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约9.6±0.2°、约9.8±0.2°、约10.6±0.2°、约13.3±0.3°、约16.3±0.2°、约21.3±0.2°、约22.8±0.2°、约32.1±0.2°和约36.5±0.2°有衍射峰。
更进一步地，本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
进一步地，本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体的差示扫描量热分析图在55.8±3℃和151.9±3℃有吸热峰。
更进一步地，本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体具有基本上如图2所示的差示扫描量热分析图。
另外，本发明还提供了一种烟酰胺单核苷酸组合物，该组合物包含本发明提供的上述烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
最后，本发明还提供了一种药物或保健品，该药物或保健品的活性成分包含本发明提供的上述烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。该药物或保健品可以是片剂或胶囊剂，该药物或保健品中的活性成分为本发明提供的上述烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体或者是本发明提供的上述烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体与其它活性成分的组合。
有益效果：
与现有技术相比，本发明提供了一种以共晶体形态呈现的烟酰胺单核苷酸的新晶型，填补了烟酰胺单核苷酸共晶体的空白。最为关键的是，通过实验发现，本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体不但没有影响烟酰胺单核苷酸本身的药物活性，而且比现有的晶体具有更高的堆密度，从而显著改善了烟酰胺单核苷酸的流动性，能够很好地解决企业生产中存在的NMN药物或保健品产品的装/重量差异较大、品质不一的技术问题。
附图说明
图1是本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体的X-射线粉末衍射图谱；
图2是本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体的差示扫描量热分析图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释，本发明并不局限于以下实施例。
以下实施例中所使用的原料和试剂，如无特别说明，均为从市场购入。
参照中国专利申请CN108697722A中的实施例1公开的方法制备得到烟酰胺单核苷酸无水晶体(形式1)；
参照中国专利申请CN108697722A中的实施例4公开的方法制备得到烟酰胺单核苷酸二甲基亚砜溶剂化物晶体(形式2)。
实施例1
本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体的制备
将67gβ-烟酰胺单核苷酸和24g异烟碱溶解于2L水中，然后向其中缓慢滴加2L丙酮，边滴加边搅拌，滴加过程中保持溶液的温度为30℃，滴加完成后将溶液的温度降低至8℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液过滤，即得本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
对上述制备得到的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体进行X-射线粉末衍射：
使用帕纳科X’Pert锐影X-射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
发散狭缝1°，X-射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0130°，步长时间：78.7950s。将粉末样品压平置于微量样品盘后检测。本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，衍射角2θ对应峰及强度如表1所示。
表1
对上述制备得到的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体测定差示扫描量热曲线(DSC)：
DSC测量在TA Instruments Q2000中用密封盘装置进行。将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到220℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析。本发明提供的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体的差示扫描量热分析图如图2所示，其中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
实施例2
堆密度测定
分别取形式1晶体、形式2晶体以及实施例1制备得到的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体适量样品过筛(1.00mm编号18)，精密称定，缓慢倾入玻璃刻度量筒，刮平顶部，记录表观体积，计算堆密度，实验结果如表2所示。
表2
| 晶体 | 堆密度g/ml |
| 形式1 | 0.15 |
| 形式2 | 0.22 |
| 实施例1的共晶体 | 0.68 |
实施例3
装量差异测定
分别取形式1晶体、形式2晶体以及实施例1制备得到的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体适量过200目筛，把胶囊壳固定在胶囊板上，往体板上填充粉剂，将药粉倒在体板上用刮粉板来回刮，待胶囊壳装满粉后，刮去体板上多余的粉，得胶囊剂，然后参照《中华人民共和国药典》(2020年版)在0103胶囊剂通则中对胶囊剂【装量差异】的检查方法对填充得到的胶囊剂进行测定，分别计算出形式1晶体、形式2晶体以及实施例1的共晶体每组所对应的每粒装量与平均装量相比较后的装量差异平均值X(％)，然后再对每个装量差异值取绝对值，计算每组的平均值
结果如表3所示。
表3
Claims (7)
1.烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，其特征在于：使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约9.6±0.2°、约13.3±0.3°、约22.8±0.2°和约36.5±0.2°有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，其特征在于：使用Cu-Kα辐射、以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约9.6±0.2°、约9.8±0.2°、约10.6±0.2°、约13.3±0.3°、约16.3±0.2°、约21.3±0.2°、约22.8±0.2°、约32.1±0.2°和约36.5±0.2°有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，其特征在于：所述共晶体具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，其特征在于：所述共晶体的差示扫描量热分析图在55.8±3℃和151.9±3℃有吸热峰。
5.根据权利要求1所述的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，其特征在于：所述共晶体具有基本上如图2所示的差示扫描量热分析图。
6.一种烟酰胺单核苷酸组合物，其特征在于：所述组合物包含权利要求1至5任一项所述的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
7.一种药物或保健品，其特征在于：所述药物或保健品的活性成分包含权利要求1至5任一项所述的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
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