CN105924411B - 一种盐酸丁咯地尔化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸丁咯地尔化合物及其药物组合物。所述的盐酸丁咯地尔化合物的结构式如下：

Description

一种盐酸丁咯地尔化合物及其药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种盐酸丁咯地尔化合物及其药物组合物。
背景技术
盐酸丁咯地尔，化学名为：4-(1-吡咯烷基)-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-1-丁酮盐酸盐。
分子式：C17H25NO4.HCl
分子量：343.85
药理类型：本品为α-肾上腺素能受体抑制剂，并具有较弱的非特异性钙离子拮抗作用。通过抑制毛细血管前括约肌痉挛而改善大脑及四肢微循环血流。本品还具有抑制血小板聚集和改善红细胞变形性的功能。
药代动力学：盐酸丁咯地尔经静脉输注后，广泛分布于组织和体液，经肝脏代谢，消除半衰期约3小时，盐酸丁咯地尔主要以原形和芳香环去甲基代谢物由尿排出。盐酸丁咯地尔的血清蛋白结合率与血药浓度有关：血药浓度为0.5mg/L时，血清蛋白结合率为81％；血药浓度为5mg/L时，血清蛋白结合率为25％。
适应症：1、外周血管疾病：间歇性跛行、雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎等。2、慢性脑血管供血不足引起的症状：眩晕、耳鸣、智力减退、记忆力或注意力减退、定向障碍等。
用法用量：每日1次，每次0.1-0.2g稀释于250-500ml葡萄糖溶液或生理盐水，静脉缓慢滴注，或遵医嘱。
丁咯地尔是α-肾上腺素能受体抑制剂，最先由法国Laboratoire.Lafon实验室研制，1976年在法国上市用于临床。该药物在全球30多个国家普及使用，用药历史达27年。国内此药品主要依赖国外进口，由于进口产品价格较贵，丁咯地尔并没在我国广泛使用。
心脑血管病的发生、发展与人们的日常生活密切相关，其发病率在我国有逐年增高的趋势，近年来已成为危害人类生命健康的头号杀手。全世界每年约有1500万人死于心脑血管病，我国每年约有400万人死于此病，占死亡人数的3/5以上。具有“发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高”以及“并发症多”四高一多的特点。脑血管障碍性疾病也是危害老年人健康的一类主要疾病，据统计，在工业化国家，65岁以上的老年人中有1/10患有功能性痴呆；同时外周血管功能障碍性疾病也严重危害人类的体能，并丧失劳动与生活自理能力。治疗血脑血管病，减轻社会、家庭和患者的负担与痛苦已刻不容缓。
CN102898404A公开了一种盐酸丁咯地尔的制备方法，以氯苯、1,3,5-三甲氧基苯、吡咯烷丁腈为原料，在氯化锌催化剂作用下，通过加氯化氢气体反应，再经过纯化水萃取，加热水解后蒸馏出去残留氯苯，最后，由氢氧化钠调节pH，甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，氯化氢气体回流反应，析出固体，抽滤，烘干得盐酸丁咯地尔。
CN102675247A公开了一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其包括(1)使1,3,5-三甲氧基苯与4-氯丁酰氯发生傅克酰基化反应生成4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮；(2)使4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮与吡咯烷发生胺化反应生成4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮发生成盐反应生成盐酸丁咯地尔。
CN101955471A公开了一种稳定晶型的盐酸丁咯地尔化合物及其制备方法，该方法包括步骤1：将盐酸丁咯地尔溶解于丙酮、活性炭混合溶液中；步骤2：将步骤1制得的溶液加热回流30分钟，热过滤，除去活性炭；步骤3：将步骤2制得的溶液在0℃以下冷却析晶2小时，并通过过滤收集该稳定晶型。
盐酸丁咯地尔的推荐口服剂量为450-600mg/天(片剂或滴剂)，普通制剂通常分2-3次服用，血药浓度波动大，有“峰谷”现象，常产生头痛、头昏、胃肠不适及眩晕等不良反应。为更好的发挥它的治疗作用，减少每天服药次数以降低副作用，同时达到药物作用持久的目的，CN102406625A公开了一种释放度高的盐酸丁咯缓释片及其制备方法。
然而，由于盐酸丁咯地尔在水中的溶解度较大，而药物在不同pH的溶出介质中释放情况主要受其溶解度的影响。若药物在介质中的溶解度大，则相应地其释放也较快。上述缓释片虽然在一定程度上改善了盐酸丁咯地尔的释药行为，但其效果不够理想。而且现有技术的研究表明，盐酸丁咯地尔原料药在高湿条件下放置较易吸湿，而吸湿后会引起结块、流动性下降、潮解等理化性质的变化，从而影响产品稳定性、有效性、安全性、药效等内在品质。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸丁咯地尔化合物，该化合物在一定程度上降低了其在水中的溶解度，并且具有明显改善的吸湿性。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸丁咯地尔化合物，其中：所述的盐酸丁咯地尔化合物的结构式如下：
所述的盐酸丁咯地尔化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
本发明的目的还在于提供上述盐酸丁咯地尔化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)配制A溶液：将四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A无菌过滤至结晶罐中，降温至5～10℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将水和甲醇的混合溶剂B加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至5℃～8℃，保持该温度，搅拌；
4)再将温度降温至-5℃～0℃，控制搅拌速度10～15转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1～3小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。
本发明经过反复的试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、温度等结晶条件，如采用梯度降温，通过工艺优化，选择10℃～15℃和0℃～5℃两个主要温度梯度进行降温析晶，使产品更多的时间保持在晶体成长介稳区，不仅避免了析晶过程中杂质包裹在晶格中一起析出，而且通过配合本发明的溶剂、反溶剂等条件最终得到了一种盐酸丁咯地尔的新晶型化合物。
经试验惊喜地发现，本发明所提供的盐酸丁咯地尔化合物是一种不同于现有技术的新晶型化合物，该新晶型化合物在一定程度上降低了盐酸丁咯地尔原料药在水中的溶解度，并且具有改善的吸湿性。
本发明中，盐酸丁咯地尔粗品可为市售的盐酸丁咯地尔原料药，可也为参照现有技术的方法制备得到的盐酸丁咯地尔。
上述制备方法中，其中，步骤1)中所述的混合溶剂A中四氢呋喃和正丁醇的体积比为3～8：1。
上述制备方法中，步骤2)中所述的混合溶剂B中水和甲醇的体积比为5～7：1。
上述制备方法中，步骤2)中所述的盐酸丁咯地尔粗品与混合溶剂B的质量体积比为1:2～4kg/L。
上述制备方法中，步骤2)中所述搅拌脱色的时间为25～35分钟。
上述制备方法中，步骤3)中所述搅拌的搅拌速度为18～22转/分钟，搅拌时间为25～35分钟。
本发明的目的还在于提供一种药物组合物，该药物组合物包括本发明所述的盐酸丁咯地尔化合物。
本发明中，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型。
作为优选方式，所述的剂型为片剂、注射液或胶囊，所述的片剂优选缓释片，所述的胶囊优选缓释胶囊。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的盐酸丁咯地尔化合物在一定程度上降低了盐酸丁咯地尔原料药在水中的溶解度，是一种新的晶型；
(2)本发明所提供的盐酸丁咯地尔化合物具有改善的吸湿性；
(3)在处方和制备方法相同的条件下，采用本发明的盐酸丁咯地尔化合物制得的缓释片具有更加优良的释药行为。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的盐酸丁咯地尔化合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为试验药品和对照药品的体外释放曲线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
【实施例1】盐酸丁咯地尔化合物的制备
1)配制A溶液：将600L四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A(四氢呋喃和正丁醇的体积比为3：1)无菌过滤至结晶罐中，降温至5℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将110L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为5：1)加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色25分钟，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至5℃，保持该温度，以18转/分钟的搅拌速度搅拌25分钟；
4)再将温度降温至-5℃，控制搅拌速度10转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
对所得的盐酸丁咯地尔使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
【实施例2】盐酸丁咯地尔化合物的制备
1)配制A溶液：将600L四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A(四氢呋喃和正丁醇的体积比为8：1)无菌过滤至结晶罐中，降温至10℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将90L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为7：1)加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色35分钟，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至8℃，保持该温度，以22转/分钟的搅拌速度搅拌35分钟；
4)再将温度降温至0℃，控制搅拌速度15转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶3小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
对所得的盐酸丁咯地尔使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本相似。
【实施例3】盐酸丁咯地尔化合物的制备
1)配制A溶液：将600L四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A(四氢呋喃和正丁醇的体积比为6：1)无菌过滤至结晶罐中，降温至8℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将100L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为6：1)加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色30分钟，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至6℃，保持该温度，以20转/分钟的搅拌速度搅拌30分钟；
4)再将温度降温至-2℃，控制搅拌速度12转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶2小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
对所得的盐酸丁咯地尔使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本相似。
【实施例4】盐酸丁咯地尔化合物的制备
1)配制A溶液：将600L四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A(四氢呋喃和正丁醇的体积比为7：1)无菌过滤至结晶罐中，降温至7℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将80L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为5.5：1)加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色28分钟，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至7℃，保持该温度，以19转/分钟的搅拌速度搅拌26分钟；
4)再将温度降温至-3℃，控制搅拌速度13转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1.5小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
对所得的盐酸丁咯地尔使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本相似。
【实施例5】盐酸丁咯地尔化合物的制备
1)配制A溶液：将600L四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A(四氢呋喃和正丁醇的体积比为6.5：1)无菌过滤至结晶罐中，降温至9℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将120L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为5.5：1)加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色32分钟，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至6℃，保持该温度，以21转/分钟的搅拌速度搅拌32分钟；
4)再将温度降温至-1℃，控制搅拌速度11转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶2.5小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
对所得的盐酸丁咯地尔使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本相似。
【实施例6】盐酸丁咯地尔化合物的制备
1)配制A溶液：将600L四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A(四氢呋喃和正丁醇的体积比为4.5：1)无菌过滤至结晶罐中，降温至7℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将60L水和甲醇的混合溶剂B(水和甲醇的体积比为6.2：1)加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色33分钟，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至7℃，保持该温度，以19转/分钟的搅拌速度搅拌28分钟；
4)再将温度降温至0℃，控制搅拌速度14转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1.8小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
对所得的盐酸丁咯地尔使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本相似。
【制剂实施例1】盐酸丁咯地尔缓释片
制备方法：
(1)盐酸丁咯地尔经粉碎，过100目筛，备用；
(2)称取处方量的聚乙烯吡咯酮K30，加水200ml配制成聚乙烯吡咯酮溶液，备用；
(3)称取处方量的盐酸丁咯地尔、羟丙甲纤维素(K100M CR)、微晶纤维素，混合均匀；
(4)将配制好的聚乙烯吡咯酮溶液加入上述混合物中制软材并制粒；
(5)颗粒置小于60℃环境下沸腾干燥至水分小于4.0％；
(6)取干燥后的颗粒过20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀；
(7)压片，片子硬度控制在适当范围，理论片重为1000mg；
(8)包衣，包衣增重2～5％，即得。
包衣液处方如下：
其中包衣液的配制方法如下：
取处方量的50％乙醇溶液，搅拌状态下加入处方量的聚乙二醇6000；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢加入处方量的HPMC E5；待全部溶解后，在搅拌状态下慢慢加入处方量的二氧化钛使分散，待搅拌至30分钟以上即为包衣液。
【制剂实施例2】盐酸丁咯地尔注射液
配方组成如下：
制备方法如下：
(1)将注射用水通入氮气30分钟，备用；
(2)将70％的注射用水加热至60℃，加入酒石酸搅拌至完全溶解，加入实施例1制得的盐酸丁咯地尔和氯化钠，搅拌至溶解完全，备用；
(3)向步骤(1)制得的备用溶液中加入0.1％药用炭，搅拌均匀后放置30分钟；
(4)过滤，用10％盐酸溶液或4％氢氧化钠溶液调节pH值至3.0～5.0；
(5)用0.22μm的微孔滤膜精滤，通氮，灌封；
(6)121℃高压灭菌15分钟，即得。
【制剂实施例3】盐酸丁咯地尔注射液
处方：
制备方法：
取25～35℃的注射用水适量，加入容器中，将50g实施例2制得的盐酸丁咯地尔加入到注射用水中，加入45g氯化钠、1500ml聚乙二醇400，搅拌使完全溶解，加入0.1％的药用炭，搅拌15分钟，过滤，加NaH2PO4-NaH2PO4缓冲液(pH7.8)调节pH至6.2-6.6，加注射用水至5000ml(药液的温度控制在25～35℃)，过滤、灌封、灭菌、灯检、包装，即得盐酸丁咯地尔注射液。
【制剂实施例4】注射用盐酸丁咯地尔
处方
制备方法：
称取实施例3制得的盐酸丁咯地尔、甘露醇溶解于注射用水中，用盐酸或氢氧化钠调节pH值为4～6，搅拌30min，脱炭。加注射用水至全量。用双层0.15μm滤膜除菌过滤后，取循环溶液，测定中间品含量及pH值，同时检测药液澄明度。理论灌装量为1ml/瓶。将其置冷冻干燥机内预冻3h，抽真空干燥。干燥完毕后压盖封口。
试验例1、吸湿性试验
样品编号如下：
试验样品1：按照本发明实施例1的方法制得的盐酸丁咯地尔；
试验样品2：按照本发明实施例2的方法制得的盐酸丁咯地尔；
试验样品3：按照本发明实施例3的方法制得的盐酸丁咯地尔；
对照样品1：盐酸丁咯地尔原料药(南京白敬宇制药有限责任公司，原南京第二制药厂)
对照样品2：按照CN101955471A实施例1的方法制得的盐酸丁咯地尔新晶型。
吸湿性试验方法：
分别取上述试验样品和对照样品适量置于表面皿中，摊成0.3～0.5cm厚度的薄层，置于相对湿度(RH)92.5％的保干器中，于第0、5、10d取样，考察其外观性状及药物含量。结果见表1所示：
表1、吸湿性试验结果
从上述试验结果可以看出，与现有技术的盐酸丁咯地尔相比，本发明的盐酸丁咯地尔化合物的吸湿性减小。
试验例2、溶解性试验
样品编号同试验例1。
溶解度的测定：将过量的试验样品和对照样品置于50mL锥形瓶中，加入30mL蒸馏水，恒温(37.0±1.0)℃，搅拌72h，取样5mL。样品经微孔滤膜(0.45μm)过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度。结果见表2：
表2、不同盐酸丁咯地尔的溶解度
样品 37℃溶解度(g/100ml)
试验样品1 43
试验样品2 42
试验样品3 41
对照样品1 65
对照样品2 64
从上述试验结果可以看出，较现有技术的盐酸丁咯地尔相比，本发明的盐酸丁咯地尔化合物在一定程度上减小了其在水中的溶解度。
试验例3、释放度试验
按照本发明制剂实施例1的处方和工艺制备1批盐酸丁咯地尔缓释片作为试验药品；按照本发明制剂实施例1的处方和工艺，所不同的是所用的盐酸丁咯地尔为按照CN101955471A实施例1的方法制得的盐酸丁咯地尔新晶型制备1批盐酸丁咯地尔缓释片作为对照药品；以蒸馏水为释放介质，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12h取样，测定盐酸丁咯地尔累积释放度，进行释放度考察。试验药品和对照药品的体外释放曲线见图2。
从图2可以看出，试验药品即本发明制剂实施例1所制备的盐酸丁咯地尔缓释片能够更加平稳地释放，其释药行为更加优良。这可能与其采用的盐酸丁咯地尔在一定程度上减小了其在水中的溶解度有关。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (11)

1.一种盐酸丁咯地尔化合物，其特征在于：所述的盐酸丁咯地尔化合物的结构式如下：
所述的盐酸丁咯地尔化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
2.一种权利要求1所述的盐酸丁咯地尔化合物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括如下步骤：
1)配制A溶液：将四氢呋喃和正丁醇的混合溶剂A无菌过滤至结晶罐中，降温至5～10℃后待用，即为A溶液；
2)配制B溶液：室温下，将水和甲醇的混合溶剂B加入到溶解罐中，再加入盐酸丁咯地尔粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，无菌过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；
3)将B溶液加至A溶液内，降温至5℃～8℃，保持该温度，搅拌；
4)再将温度降温至-5℃～0℃，控制搅拌速度10～15转/分钟，控制该温度及搅拌速度养晶1～3小时，抽滤、干燥得盐酸丁咯地尔。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的混合溶剂A中四氢呋喃和正丁醇的体积比为3～8：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的混合溶剂B中水和甲醇的体积比为5～7：1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的盐酸丁咯地尔粗品与混合溶剂B的质量体积比为1:2～4kg/L。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述搅拌脱色的时间为25～35分钟。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述搅拌的搅拌速度为18～22转/分钟，搅拌时间为25～35分钟。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1所述的盐酸丁咯地尔化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物可制备成药学上可接受的剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的剂型为片剂、注射液或胶囊。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的片剂为缓释片，所述的胶囊为缓释胶囊。
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