CN101220006B - 丁咯地尔的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种丁咯地尔的制备方法，以4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料，在有机溶剂环己烷中，以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点。本发明的丁咯地尔的制备方法具有安全可靠，反应时间较短，并取得了理想的收率和产品纯度。

Description

丁咯地尔的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及丁咯地尔的制备方法。
背景技术
丁咯地尔其盐酸盐结构式如下：
Figure S2007101156375D00011
是法国Lafon公司开发的治疗脑病及末梢血管障碍的血管扩张药。盐酸丁咯地尔是一种血管活性化合物，具有多重药理作用：阻断α-肾上腺能受体，松弛血管平滑肌，抑制血小板聚集，改善微循环，提高及改善红细胞变形性及滤过性，降低血粘度等。目前临床广泛用于治疗缺血性脑血管疾病，血管性痴呆及周围血管病等。
根据文献报道，丁咯地尔的合成路线主要归纳为3条：
1.美国专利(US3895030)报道：以4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁腈为原料，经傅克反应，水解，成盐后得到丁咯地尔。该反应的问题是傅克反应收率低，反应中用到氰化钠，毒性大，三废难以处理。
2.日本三森信义等(JP60-38375)报道：以间三甲氧基苯与丁基锂反应制得间三甲氧基苯锂，然后与γ-丁内酯反应制得2，4，6-三甲氧基苯-γ-羟基丙基酮，再与亚硫酰氯反应生成2，4，6-三甲氧基苯-γ-氯丙基酮，最后与吡咯烷反应得到盐酸丁咯地尔。这条路线相对比较长，有机金属锂价格较贵，同时反应要求高，需绝对无水，因此当夏季湿度较大时对生产不利。
3.美国专利(US4326083)报道：以三甲氧基苯与4-氯丁酰氯反应制得4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮，在与吡咯烷反应得到盐酸丁咯地尔。这条路线因为用到有机溶剂苯，毒性很大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明在于提供一种新的丁咯地尔的制备方法，具有原料易得，毒性小，产品质量好的特点。
本发明的技术方案如下：
一种丁咯地尔的制备方法，以4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料，在无水有机溶剂中，以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔。反应式如下：
Figure S2007101156375D00021
其中有机溶剂是环己烷，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点。
优选的，环己烷用量是4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮的2～15倍(重量)；
更为优选的，环己烷用量是4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮的3～8倍(重量)。
反应物4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷摩尔比1∶(1～3)。
优选的，上述制备方法反应时间是5～12小时。
上述制备方法反应结束后，降温至35℃以下，用氯化钠溶液洗涤有机层，再将有机层降压浓缩，得固体丁咯地尔。
本发明制得的丁咯地尔高压液相(HPLC)(图1所示)与公知佐匹克隆标准品的高压液相(HPLC)图谱一致。
本发明的丁咯地尔的制备方法采用毒性比较小的有机溶剂环己烷代替毒性很大苯，并取得了理想的收率和产品纯度。本发明的丁咯地尔的制备方法的技术特点还在于：
1.反应温度优选20℃至溶剂体系的沸点，如果低于20℃，反应缓慢且容易发生副反应，同时反应时间的延长额外增加的劳动成本。
2.反应时间优选5～12小时，反应时间低于5小时会使反应不彻底；反应时间高于12小时不仅不会提高产品的收率，反而使产品的收率降低。
3.反应物的摩尔比1∶1～3，反应物的摩尔比低于1∶1会导致反应不彻底，反应物的摩尔高于1∶3会增加生产成本。
本发明的丁咯地尔的制备方法除具有以上特点外，还具有安全可靠，反应时间比较短，反应收率高，产品质量好的特点。
附图说明
图1是本发明所得产品丁咯地尔的高压液相(HPLC)图谱，横坐标时间，单位分钟。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1：
向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯烷27g，环己烷150g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应5小时，然后，降温至35℃以下，用150ml的20％的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓缩，得到丁咯地尔50.7g，含量99.0％(HPLC)，收率90.24％。
实施例2：
向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯烷30g，环己烷250g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应9小时，然后，降温至35℃以下，用150ml的20％的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓缩，得到丁咯地尔52.52g，含量98.5％(HPLC)，收率93.5％。
实施例3：
向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯烷18g，环己烷300g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应12小时，然后，降温至35℃以下，用150ml的20％的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓缩，得到丁咯地尔50.7g，含量98.5％(HPLC)，收率90％。
实施例4：
向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯烷20g，环己烷400g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应9小时，然后，降温至35℃以下，用150ml的20％的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓缩，得到丁咯地尔51.12g，含量98.3.0％(HPLC)，收率91％。
以下是实施例1-4的产品收率与现有技术的比较表。
  丁咯地尔的制备方法   产品收率
  背景技术中US3895030   48.85％(盐酸盐粗品)
  实施例1   90.24％
  实施例2   93.5％
  实施例3   90％
  实施例4   91％

Claims (2)

1.一种丁咯地尔的制备方法，以4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷为原料，在无水有机溶剂中，以碘化钠为催化剂得到丁咯地尔；反应式如下：
Figure FA20190192200710115637501C00011
其中有机溶剂是环己烷，反应温度是20℃至溶剂体系的沸点，反应时间是5～12小时；
环己烷用量是4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮的3～8重量倍；
反应物4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮与吡咯烷摩尔比1∶(1～3)；
反应结束后，降温至35℃以下，用氯化钠溶液洗涤有机层，再将有机层降压浓缩。
2.如权利要求1所述的丁咯地尔的制备方法，其特征在于，向1000ml反应瓶中依次投入4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基苯)丁酮50g，吡咯烷27g，环己烷150g，碘化钠0.85g，升温至回流，保温反应5小时，然后，降温至35℃以下，用150ml的20％的氯化钠溶液分三次洗涤有机层，再将有机层降压浓缩，得到丁咯地尔50.7g。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675247A (zh) * 2012-05-29 2012-09-19 太仓市恒益医药化工原料厂 一种盐酸丁咯地尔的制备方法
CN102898404A (zh) * 2012-10-11 2013-01-30 南通康鑫药业有限公司 一种盐酸丁咯地尔的制备方法
CN105924411B (zh) * 2016-05-10 2018-12-11 王珍 一种盐酸丁咯地尔化合物及其药物组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895030A (en) * 1970-05-06 1975-07-15 Orsymonde (2,4,6-Alkoxy)(3-pyrrolidino propyl) ketones

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6038375A (ja) * 1983-08-10 1985-02-27 Nippon Shinyaku Co Ltd ケトンの製法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895030A (en) * 1970-05-06 1975-07-15 Orsymonde (2,4,6-Alkoxy)(3-pyrrolidino propyl) ketones

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
姜晔，张荣久.盐酸丁咯地尔的合成.中国医药工业杂志30 2.1999,30(2),58-59.
姜晔,张荣久.盐酸丁咯地尔的合成.中国医药工业杂志30 2.1999,30(2),58-59. *
张刚，王鹏.盐酸丁咯地尔合成研究.化工中间体 9.2006,(9),1-2.
张刚,王鹏.盐酸丁咯地尔合成研究.化工中间体 9.2006,(9),1-2. *
李志裕，林克江，尤启冬.盐酸丁咯地尔的合成.中国医药工业杂志31 6.2000,31(6),253-254.
李志裕,林克江,尤启冬.盐酸丁咯地尔的合成.中国医药工业杂志31 6.2000,31(6),253-254. *
杨庆华.盐酸丁咯地尔的合成工艺研究.中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士) 工程科技Ⅰ辑 01.2004,(01),
杨庆华.盐酸丁咯地尔的合成工艺研究.中国优秀博硕士学位论文全文数据库 (硕士) 工程科技Ⅰ辑 01.2004,(01), *

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