CN114213485A - 一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法 - Google Patents

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谢再法
姚凤鸣
郭锋燕
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    • C07H1/06—Separation; Purification

Abstract

本发明公开了一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，包括以下步骤：S1.以烟酰胺单核苷酸为活性成分，以异烟碱为共晶形成物，以乳化剂作为晶形改进剂，共溶于已加热的极性溶剂中，得混合液；S2.将所述混合液降温析晶，而后抽滤，所得固体即为所述烟酰胺单核苷酸结晶，流动性好。

Description

一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法
技术领域
本发明涉及烟酰胺单核苷酸化合物技术领域，具体涉及一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法。
技术背景
烟酰胺单核苷酸(NicotinamideMononucleotide，NMN)是体内存在的一种内源性物质，也可以通过体外化学合成。该生物物质具有日益提高身体机能和智力表面的功效且无副作用，烟酰胺单核苷酸在人体细胞能量生成中扮演重要角色，它参与细胞内烟酰胺单核苷酸以及细胞能量转化的重要辅酶的合成。目前，烟酰胺单核苷酸在药物、健康食品、保健品、美容护肤品方面的应用越来越广泛。
虽然烟酰胺单核苷酸这种生物分子的中心活化和刺激特征是在50年前确定的，但是由于其高度敏感和不稳定的分子特征，使烟酰胺单核苷酸存在化学性质不稳定的问题，如对水、温度、光和氧非常敏感，一般需要即用即配，极大地限制了烟酰胺单核苷酸的应用，且现有含烟酰胺单核苷酸的口服制剂溶出速率较慢，影响人体吸收率。
由于NMN的稳定性不够好，使用NMN无定形粉末生产出来的药品或保健品在储藏和运输的过程中很容易丧失药物活性，因此NMN的晶体被开发出来，如中国专利申请CN108697722A中公布了β—烟酰胺单核苷酸的两种晶体形式，分别为无水晶体(形式1)和二甲基亚砜溶剂化物晶体(形式2)。如今相关企业普遍采用晶体形态的NMN来生产NMN药品或保健品，产品的稳定性得到显著提高，但是，仍存在一定的问题，如NMN的流动性较差，导致产品的装/重量差异较大、品质不一。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，流动性好。
本发明人发现，烟酰胺单核苷酸与异烟碱可形成共晶体，这两种共晶组分在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成一种新的固体形态，相较于烟酰胺单核苷酸单晶体，堆密度更高，因此可显著改善烟酰胺单核苷酸晶体的流动性；另一方面，将乳化剂作为晶形改进剂，帮助形成的共晶体析出，同时对于共晶体的形成过程中和形成之后具有防止晶形结块的作用，进一步增强流动性。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，包括以下步骤：
S1. 以烟酰胺单核苷酸为活性成分，以异烟碱为共晶形成物，以乳化剂作为晶形改进剂，共溶于已加热的极性溶剂中，得混合液；
S2.将所述混合液降温析晶，而后抽滤，所得固体即为所述烟酰胺单核苷酸结晶。
本发明的含义中，术语“共晶体，是指在同一晶体点阵中包含两种或以上不同分子的结晶物质，共晶组分间通过非离子化相互作用，呈现为中性状态。共晶组分分为两种，一种是活性成分，另一种是共晶形成物，这两种共晶组分在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成一种新的固体形态。”
而乳化剂改变晶体的抗结块能力，提高流动性，具体体现在如下三个方面:
乳化剂参与烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体生长过程，改变各个烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体的相对生长速率，从而改变烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体形态，起到成核抑制剂和晶习改变剂的作用；
另一方面，乳化剂在烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体表面被吸附后，其极性基的一端朝向烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，而非极性基的一端朝外，形成包覆在烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体表面上的疏水膜，起到防止吸水和保护结晶水的作用，使烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体与大气的水分交换受到阻碍，从而抑制了烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体表面的溶解和重结晶的过程；
同时，乳化剂能降低本方案溶剂的表面张力，减少固液间的接触角，降低了烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体颗粒之间的毛细管吸附力。
综上所述，烟酰胺单核苷酸与异烟碱二者可形成共晶体，相较于烟酰胺单核苷酸单晶体的堆密度，而乳化剂作为晶形改进剂，参与共晶体的形成过程中且形成之后防止晶形结块，以此达到本申请需要解决的提高晶体流动性的技术难题。
作为优选，所述烟酰胺单核苷酸与所述晶形改进剂的摩尔量之比为20：2-5，例如，20：2、20：3、20：4、20：5，在该摩尔比下，晶形改进剂即可以起到抗结块作用，而过少的晶形改进剂仅可改变晶形却起不到抗结块的作用，当摩尔比大于20：5时，抗结块效果并无变化，且过多的晶形改进剂使得则造成原料的浪费。
作为优选，所述乳化剂为非离子乳化剂，水溶液中不电离，因为在溶液中不是离子状态，比离子表面活性剂更稳定，进而使制备得到的烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体更稳定。
作为优选，所述非离子乳化剂包括烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或几种，上述几种非离子乳化剂的HLB在3-8之间，有利于与烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体形成油包水的结构，形成包覆在烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体表面上的疏水膜，起到防止吸水和保护结晶水的作用，使烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体与大气的水分交换受到阻碍，从而抑制了烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体表面的溶解和重结晶的过程；
更为优选地，所述非离子乳化剂可自烷基酚聚氧乙烯醚TX-9、烷基酚聚氧乙烯醚TX-10、蓖麻油聚氧乙烯醚EL-40、蓖麻油聚氧乙烯醚EL-80，上述非离子乳化剂在保水、抗结块的基础上，还具备抗静电的作用，使烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体更满足实际需求。
作为优选，所述已加热的极性溶剂的温度为30-35℃，既是为后续降温析晶做准备，又能加快混合过程，节省时间。
作为优选，所述烟酰胺单核苷酸与所述异烟碱的摩尔比为1：1-1.2，在此比例范围可最大程度析出烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体，且单晶体少。
作为优选，所述极性溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或几种。
作为优选，所述烟酰胺单核苷酸与所述极性溶剂的摩尔比为1：5-10，溶剂过多难以析晶，溶剂过少则溶解不了原料。
作为优选，所述降温析晶的温度为4-8℃，低温有利于共晶体的溶解度降低并析出，但过低的温度会导致溶剂结晶。
作为优选，还包括将所述固液分离所得固体进行真空干燥。
本发明的有益效果在于：
1.通过本申请的制备方法得到的烟酰胺单核苷酸晶体，比现有的晶体具有更高的堆密度，从而显著改善了烟酰胺单核苷酸的流动性，保证产品的质量均一性；
2.乳化剂作为晶形改进剂，参与共晶体的形成过程中且形成之后防止晶形结块，进一步提高产品的流动性；
3.本申请的制备方法得到的烟酰胺单核苷酸晶体抗静电效果好、保水性强且结构稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、20mol异烟碱、2mol烷基酚聚氧乙烯醚TX-9同时溶解于30℃的100mol水中，再将溶液的温度降低至4℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
实施例2
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、20mol异烟碱、5mol烷基酚聚氧乙烯醚TX-10同时溶解于30℃的100mol甲醇中，再将溶液的温度降低至4℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
实施例3
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、24mol异烟碱、3mol蓖麻油聚氧乙烯醚EL-40同时溶解于35℃的100mol乙醇中，再将溶液的温度降低至8℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
实施例4
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、21mol异烟碱、3mol蓖麻油聚氧乙烯醚EL-80同时溶解于32℃的150mol水中，再将溶液的温度降低至6℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
实施例5
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、20mol异烟碱、5mol烷基酚聚氧乙烯醚TX-9同时溶解于35℃的200mol水中，再将溶液的温度降低至6℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
实施例6
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、20mol异烟碱、3mol烷基酚聚氧乙烯醚TX-10同时溶解于30℃的120mol水中，再将溶液的温度降低至6℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，将所述固液分离所得固体进行真空干燥，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
实施例7
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、20mol异烟碱、4mol蓖麻油聚氧乙烯醚EL-40同时溶解于32℃的150mol水中，再将溶液的温度降低至6℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，将所述固液分离所得固体进行真空干燥，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
实施例8
采用本申请的方法制备烟酰胺单核苷酸晶体，具体步骤如下：
取20mol烟酰胺单核苷酸、20mol异烟碱、2mol蓖麻油聚氧乙烯醚EL-80同时溶解于30℃的100mol水中，再将溶液的温度降低至4℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液抽滤，将所述固液分离所得固体进行真空干燥，即得烟酰胺单核苷酸-异烟碱共晶体。
对比例1
将无定形烟酰胺单核苷酸(565mg)称重入玻璃小瓶中，并且添加甲醇(10.0mL)，将得到的浆在室温搅拌4h，并且然后加入另一部分MeOH(10.0mL)，通过过滤离析存在的白色固体，并且然后在真空下在室温干燥大约16h以产生结晶烟酰胺单核苷酸1。
对比例2
将67g烟酰胺单核苷酸和24g异烟碱溶解于2L水中，然后向其中缓慢滴加2L四氢呋喃，边滴加边搅拌，滴加过程中保持溶液的温度为45℃，滴加完成后将溶液的温度降低至6℃，静置，等待晶体析出，待析晶结束后将溶液过滤，即得烟酰胺单核苷酸2。
对比例3
将67g烟酰胺单核苷酸和24g异烟碱溶解于2L水中，保持溶液的温度为45℃，再将溶液的温度降低至6℃，静置，将溶液过滤，即得烟酰胺单核苷酸形式3。
测试方法
分别取烟酰胺单核苷酸形式1、烟酰胺单核苷酸形式2、烟酰胺单核苷酸形式3以及实施例1-8制备得到的烟酰胺单核苷酸晶体适量样品过筛，精密称定，缓慢倾入玻璃刻度量筒，刮平顶部，记录表观体积，计算堆密度，实验结果如表1所示。
表1 各晶体堆密度
晶体 堆密度g/ml
烟酰胺单核苷酸形式1 0.17
烟酰胺单核苷酸形式2 0.62
烟酰胺单核苷酸形式3 0.03
实施例1的烟酰胺单核苷酸晶体 0.78
实施例2的烟酰胺单核苷酸晶体 0.76
实施例3的烟酰胺单核苷酸晶体 0.79
实施例4的烟酰胺单核苷酸晶体 0.77
实施例5的烟酰胺单核苷酸晶体 0.75
实施例6的烟酰胺单核苷酸晶体 0.77
实施例7的烟酰胺单核苷酸晶体 0.76
实施例8的烟酰胺单核苷酸晶体 0.74
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其他实施例中所包括的某些特征而不是其他特征，但是不同的实施例的特征的组合意味着处于本申请的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在权利要求书中，所要求的保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。
本领域普通技术人员可以理解：以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制，尽管参照前述各实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换，而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请权利要求所限定的范围。

Claims (10)

1.一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1. 以烟酰胺单核苷酸为活性成分，以异烟碱为共晶形成物，以乳化剂作为晶形改进剂，共溶于已加热的极性溶剂中，得混合液；
S2.将所述混合液降温析晶，而后抽滤，所得固体即为所述烟酰胺单核苷酸结晶。
2.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸与所述晶形改进剂的摩尔量之比为20：2-5。
3.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述乳化剂为非离子乳化剂。
4.根据权利要求3所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述非离子乳化剂包括烷基酚聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述已加热的极性溶剂的温度为30-35℃。
7.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸与所述异烟碱的摩尔比为1：1-1.2。
8.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述烟酰胺单核苷酸与所述极性溶剂的摩尔比为1：5-10。
9.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为4-8℃。
10.根据权利要求1所述的一种烟酰胺单核苷酸结晶的制备方法，其特征在于，还包括将所述固液分离所得固体进行真空干燥。
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