CN103781774A - 新晶型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及R-(+)-α-硫辛酸的新多晶型及其制备方法，以及包含其的组合物及其作为药物或食品补充剂的用途。

Description

新晶型

发明概述

本发明涉及R-(+)-α-硫辛酸的新多晶型及其制备方法，以及包含其的组合物及其作为药物或食品补充剂的用途。

技术背景

R-(+)-α-硫辛酸(或(R)-5-(1,2-二硫戊环-3-基)戊酸)是脂溶性化合物，主要由于其抗氧化性质及其在细胞代谢反应中作为辅酶的活性，被广泛用作药物和食品补充剂。R-(+)-α-硫辛酸化学不稳定并易于聚合，这使其生物利用度和有益性质随之降低。

已知物质作为药物和食品补充剂的性能取决于所述物质的化学结构。

相同分子的不同晶体(即具有不同的晶体结构)，定义为多晶型。所述不同通常导致物质的化学-物理特征的改变，并且所述改变进而影响分子的药理学和药代动力学性质。因此相同分子的多晶型物可能具有不同的稳定性、密度、溶解度和化学反应性。

因此，药学可用化合物新晶型的发现提供了改进所述化合物有益性质的新机会。

已经记载了R-(+)-α-硫辛酸的多种晶型。

US5455264记载了该酸的不同晶型，其通过从2:1或5:1比率的环己烷/乙酸乙酯混合物中缓慢结晶获得。

US6441024记载了R-(+)-α-硫辛酸的不同晶型，其通过在甲苯/己烷或甲苯/庚烷的混合物中缓慢结晶制备。

发明目的

本发明的目的是提供稳定且生物可利用的R-(+)-α-硫辛酸新晶型(另外也称作“多晶型”或“多晶型物”)

发明公开

根据其一个方面，本发明涉及R-(+)-α-硫辛酸的晶型，其具有以下通过单晶X射线测得的晶胞特征：

单斜晶体，P2₁

D_calc=1.379gcm^-3。

根据优选的实施方案，本发明的R-(+)-α-硫辛酸的晶型具有以下通过X射线衍射分析得到的特征2-θ峰：18.1、20.6、23.2和24.8。

根据优选的实施方案，本发明的R-(+)-α-硫辛酸的晶型具有图1的X射线图谱。

本发明的晶型具有良好的热力学稳定性，并由此具有许多优势。

通过加速稳定性试验确定，所述新晶型比已知晶型更稳定。由于其为众所周知非常易反应并易于聚合的药学活性分子，改进的稳定性显然代表非常重要的品质。

附图简述

图1显示R-(+)-α-硫辛酸新晶型的X射线衍射谱。

通过下面所描述的简单方法，高纯度地获得本发明的新晶型。

根据其另一实施方案，本发明涉及制备本发明的R-(+)-α-硫辛酸晶型的方法，其包括以下步骤：

(a)通过加热将R-(+)-α-硫辛酸溶解于环己烷/乙酸乙酯混合物；

(b)任选地过滤步骤(a)的溶液；

(c)将由此获得的溶液快速冷却到5-10℃，获得悬浮液；以及

(d)任选地，分离由此获得的晶型。

根据优选的实施方案，所述环己烷/乙酸乙酯混合物的比率等于或高于15/1，有利地等于或高于18/1。

R-(+)-α-硫辛酸/溶剂混合物的比率并非关键，唯一的条件是当热时，所有R-(+)-α-硫辛酸均溶解于所述混合物中，并且在冷时，溶剂混合物的量不能也维持所有R-(+)-α-硫辛酸为溶解的。举例来说，可以使用1/5-1/10(g/ml)的比率，例如约1/6或1/7(g/ml)。

通过加热，例如高达约35-40℃，有利地36-38℃来制备步骤(a)的溶液，然后将溶液热过滤(如果需要)，并随后快速冷却以使新晶型沉淀。

术语“快速冷却”表示在外部手段辅助下冷却，而不是通过使溶液缓慢返回环境温度所获得的简单逐步冷却。所述快速冷却可例如通过将反应容器置于极速冷冻器(blast chiller)或者冰浴或水/冰浴或类似的浴中来获得。步骤(c)中溶液的快速冷却有利地在10-60分钟，有利地15分钟-30分钟的时段内进行。

然后可将步骤(c)中获得的悬浮液在5-10℃的温度下搅拌数小时。

然后可根据本领域技术人员已知的常规技术，例如过滤来分离沉淀物。

已经出乎意料且令人惊讶地注意到，包含R-(+)-α-硫辛酸的溶液的快速冷却使新晶型形成，并且相对于已知的R-(+)-α-硫辛酸多晶型物，所述多晶型物特别稳定。

上述方法的其它细节在本说明书的实验部分中提供。

根据其另一方面，本发明涉及药物组合物/营养组合物，其包含作为活性成分的R-(+)-α-硫辛酸晶型，(如果需要)所述晶型与一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂组合。

可以根据本领域已知的方法配制本发明的组合物，例如其可以剂量单位或多剂量形式配制。

适合的给药形式优选包括口服给药(如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)，舌下和含服给药形式。

胶囊剂，优选明胶胶囊剂是优选的形式。

也可以制备肠溶和/或延长释放的形式。

在专利申请WO2007/138022中记载包含R-(+)-α-硫辛酸小丸的有利形式。

其它有用的给药形式为适合局部和/或经皮给药的剂型，例如将R-(+)-α-硫辛酸用作抗衰老剂和/或用于降低暴露于紫外线引起的损害的剂型。这些给药形式的制备是药学技术领域技术人员熟知的。

在本发明的组合物中，可将R-(+)-α-硫辛酸新晶型与其它活性成分组合配制。

根据另一实施方案，本发明涉及R-(+)-α-硫辛酸新晶型制备药物和/或食品补充剂的用途。

用作抗氧化剂以及用于与氧化条件相关和/或源自退行性起源疾病的紊乱治疗的R-(+)-α-硫辛酸新晶型代表了本发明的另一方面，所述疾病例如糖尿病、动脉病、视网膜病变、中枢神经病、周围神经病、脑衰老、老年衰弱、肝病等。

本发明也涉及治疗与氧化条件相关和/或源自退行性起源疾病的紊乱的方法，所述疾病例如糖尿病、动脉病、视网膜病变、中枢神经病、周围神经病、脑衰老、老年衰弱、肝病等，所述方法包括向需要它的个体，有利地向哺乳动物(如人)，给药有效量的本发明的R-(+)-α-硫辛酸新晶型。

以下实施例以非限制方式说明本发明。

实验部分

实施例1

R-(+)-α-硫辛酸新晶型的制备

在35-38℃下，将200g R-(+)-α-硫辛酸溶解于环己烷(1279ml)和乙酸乙酯(70ml)的混合物中。过滤由此获得的溶液，并在15分钟内将其快速冷却到5-10℃。将由此获得的悬浮液在5-10℃下搅拌2小时，然后将其过滤，用环己烷(70ml)洗涤，并在20-25℃下于真空中干燥，以得到130g结晶产物，其X射线图谱在图1中给出。

Claims (10)

1.R-(+)-α-硫辛酸的晶型，其具有以下通过单晶X射线得到的晶胞特征：

单斜晶体，P2₁

D_calc=1.379gcm^-3。

2.R-(+)-α-硫辛酸的晶型，其具有以下通过X射线衍射分析得到的特征2-θ峰：18.1、20.6、23.2和24.8。

3.权利要求2的晶型，其具有图1的X射线图谱。

4.制备权利要求1-3中任一项的R-(+)-α-硫辛酸晶型的方法，其包括以下步骤：

(a)通过加热将R-(+)-α-硫辛酸溶解于环己烷/乙酸乙酯混合物；

(b)任选地过滤步骤(a)的溶液；

(c)将由此获得的溶液快速冷却到5-10℃，获得悬浮液；

(d)任选地，分离由此获得的晶型。

5.权利要求4的方法，其中所述环己烷/乙酸乙酯混合物的比率等于15/1或更高。

6.权利要求4或5中任一项的方法，其中步骤(a)的溶液通过加热至约35-40℃来制备。

7.权利要求4-6中任一项的方法，其中将在步骤(c)中获得的悬浮液在5-10℃下搅拌。

8.药物组合物/营养组合物，其包含作为活性成分的、权利要求1-3中任一项的或者通过权利要求4-7中任一项的方法获得的R-(+)-α-硫辛酸晶型，所述晶型任选地与一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂组合。

9.权利要求8的组合物，其还包含一种或多种其它活性成分。

10.权利要求1-3中任一项的或者通过权利要求4-7中任一项的方法获得的R-(+)-α-硫辛酸晶型，其用作抗氧化剂，以及用于与氧化条件相关的和/或源自神经退行性疾病的病损的治疗。

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