BR112021007084A2 - uso conjunto de composto a e composto b na preparação de medicamentos para tratamento de gota ou hiperuricemia - Google Patents

uso conjunto de composto a e composto b na preparação de medicamentos para tratamento de gota ou hiperuricemia Download PDF

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Yang Shen
Rui NING
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Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.
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Abstract

uso conjunto de composto a e composto b na preparação de medicamentos para tratamento de gota ou hiperuricemia. a presente revelação refere-se ao uso conjunto do composto a e do composto b na preparação de medicações para o tratamento de gota ou hiperuricemia. especificamente, o composto a é selecionado do composto mostrado na fórmula i, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um éster do mesmo, e o composto b é selecionado de allopurinol ou febuxostat. em particular, um método para o tratamento de gota ou hiperuricemia, em que o composto mostrado na fórmula i-1 que trabalha em combinação com febuxostat mostra bom efeito de tratamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO
CONJUNTO DE COMPOSTO A E COMPOSTO B NA PREPARAÇÃO
DE MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE GOTA OU HIPERURICEMIA". Campo da Invenção
[001] A presente revelação pertence ao campo da medicina, e refere-se a um uso do composto A em combinação com o composto B selecionados do grupo que consiste em febuxostat e allopurinol na preparação de um medicamento para o tratamento de gota. Antecedentes da Invenção
[002] Hiperuricemia (HUA) é uma doença metabólica causada por desordem do metabolismo de purina. Hiperuricemia é clinicamente dividida em hiperuricemia primária e hiperuricemia secundária. Hiperuricemia primária é na maioria das vezes causada por metabolismo de purina anormal congênito, e frequentemente acompanhado por obesidade, desordem de metabolismo de glicose/lipídeo, aterioesclerose, doença de coração da coronária, hipertensão e semelhantes. Hiperuricemia secundária é causada por certas doenças sistêmicas ou fármacos. Quando a concentração de ácido úrico no soro (sUA) é de 6,8 mg/dl, a dissolução de ácido úrico alcança um estado de saturação. Uma concentração além desse nível é definida como hiperuricemia (HUA).
[003] Em alguns pacientes com hiperuricemia, urato de sódio supersaturado separa por precipitação como microcristais com o aumento do nível de depositados sobre tecidos ou órgãos tais como articulações, sinóvio, tendões, rins e tecidos conectivos (exceto o sistema nervoso central) para formar pedras de gota, causando inflamação aguda e crônica e dano de tecido, resultando em danos de múltiplos sistemas tais como artrite, cálculos urinários e doença renal. A hiperuricemia em cerca de 5% a 12% de pacientes acabará por evoluir em gota.
[004] Desde a década de 1980, o hábito de dieta de Chinesa mudou com o aperfeiçoamento de padrões vivos, e a prevalência de HUA aumentou significativamente, alcançando de 5 a 23,5% em áreas costeiras e desenvolvidas. Além do mais, HUA tende a ocorrer em pessoas mais jovens. Além dos ataques agudos, outros sintomas de gota incluem erosão óssea e a formação de nódulos de gota subcutâneos. Numerosos estudos confirmaram que a redução continua de longo prazo de ácido úrico no soro (sUA) pode reduzir o número de ataques de gota e nódulos de gota, e fazem os nódulos de gota encolherem.
[005] Febuxostat pertence a inibidores de oxidase de xantina (XOIs), que é um fármaco comumente usado para o tratamento de gota. A faixa média de a semivida de fase de eliminação terminal de febuxostat em estado constante é de 5 a 6 horas, e o estado constante pode ser substancialmente alcançado depois de uma administração. No entanto, de 40% a 70% de pacientes que usam febuxostat, ainda não podem alcançar o nível de sUA clinicamente recomendado. Com relação a pacientes que usam tratamento com XOIs que não podem alcançar o nível de sUA recomendado, A American Rheumatism Association recomenda um tratamento combinado com fármacos de excreção de ácido úrico.
[006] Allopurinol pode inibir oxidase de xantina, de modo que hipoxantina e xantina não podem ser convertidos em ácido úrico (isto é, síntese de ácido úrico é reduzida), desse modo reduzindo a concentração de ácido úrico no sangue e a deposição de urato nos ossos, articulações e rins.
[007] Os dados de experiência clínica de fase III da administração de combinação de lesinurad e febuxostat (CRYSTAL) (ARTRITE & RHEUMATOLOGY. Vol. 69, No. 9, setembro de 2017, págs. 1903-1913)
demonstram que a proporção de pacientes os quais conseguiram sUA<5,0 mg/dl depois de 6 meses era de 46,8% no grupo febuxostat sozinho, 56,6% no grupo lesinurad de 200 mg mais febuxostat, e 76,1% no grupo lesinurad de 400 mg mais febuxostat. Há significativamente mais pacientes alcançaram o padrão no grupo lesinurad de 400 mg (P<0,0001), enquanto a diferença não foi estatisticamente significativa entre o grupo lesinurad de 200 mg e o grupo febuxostat sozinho (P=0,13). No entanto, a incidência de TEAE aumentou no grupo lesinurad de 400 mg mais febuxostat em comparação com o grupo febuxostat sozinho. Em comparação com o grupo febuxostat sozinho, a incidência de eventos adversos relacionados a rim no grupo lesinurad de 400 mg mais febuxostat quase dobrou (5,5% v.s. 10,1%), e a creatinina no soro aumentou ≥ 1,5 vezes a linha de base para 10,1% (2,8% v.s. 10,1%), a creatinina no soro aumentou ≥ 2 vezes a linha de base para 5,5% (0% v.s. 5,5%).
[008] CN104470898A revela um composto da fórmula (I) e um sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, que é um inibidor de URAT1 altamente seletivo e pode aumentar excreção de ácido úrico por inibição de URAT1 para significativamente reduzir o nível de ácido úrico no soro (sUA).
OH
S Br O
N
I Sumário da Invenção
[009] A presente revelação provê um método para o tratamento de gota ou hiperuricemia pela combinação do composto A e do composto B, que mostra um bom efeito terapêutico e leve reação adversa (fácil de recuperar/resolver). O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e o composto B é selecionado do grupo que consiste em allopurinol e febuxostat. O composto A e o composto B têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico. O composto A é de preferência um composto da fórmula (I-1). O composto B é de preferência febuxostat.
OH ONa
S S Br O Br O
N N I , I-1
[0010] O sal farmaceuticamente aceitável pode ser um cloridrato, sulfato, citrato, benzenossulfonato, bromidrato, fluoridrato, fosfato, acetato, propionato, succinato, oxalato, malato, succinato, fumarato, maleato, tartrato ou trifluoroacetato, e pode também ser um sal de íons de metal alcalino tais como sal de sódio e sal de potássio. O éster pode ser um éster de C1-7 alquila de cadeia reta, éster de C3-7 alquila de cadeia ramificada, éster de C1-4 haloalquila, um éster de C3-7 cicloalquila, éster de arila, éster de heteroarila e semelhantes.
[0011] A presente revelação provê um uso do composto A em combinação com o composto B na preparação de um medicamento para o tratamento de gota ou hiperuricemia. O composto A e o composto B têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico. O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e o composto B é selecionado do grupo que consiste em allopurinol e febuxostat. O composto A é de preferência um composto da fórmula (I-1). O composto B é de preferência febuxostat.
[0012] Em algumas concretizações, o nível de o ácido úrico no soro no nível reduz a abaixo de 6 mg/dl depois da administração do composto A e o composto B.
[0013] Em algumas concretizações, a razão em peso do composto A para febuxostat é de 0,01-100:1, de preferência 1:20, 1:19, 1:18, 1:17,
1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 2:15, 1:7, 1:6, 1:5, 5:24, 2:9, 1:4, 4:15, 5:18, 2:7, 3:10, 5:16, 1:3, 5:14, 3:8, 2:5, 5:12, 3:7, 4:9 ou 1:2, e mais de preferência 1:16, 1:8, 1:4 ou 1:2.
[0014] Em algumas concretizações, a razão em peso de o composto A para allopurinol é 0,01-100:2, de preferência 0,01-1:2, e mais de preferência 1:180, 1:170, 1:160, 1:150, 1:140, 1:130, 1:120, 1:110, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10 ou 1:5.
[0015] Em algumas concretizações, a dose do composto A é de 1 a 100 mg, de preferência de 1 a 50 mg, mais de preferência de 1 a 20 mg, e com mais preferência cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg ou cerca de 20 mg.
[0016] Em algumas concretizações, a dose de febuxostat é de 1 a 200 mg, de preferência de 10 a 120 mg, e mais de preferência cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg ou cerca de 120 mg.
[0017] Em algumas concretizações, a dose de allopurinol é de 50 a 900 mg, de preferência de 100 a 600 mg, e mais de preferência de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ou 600 mg.
[0018] A rota de administração é selecionada do grupo que consiste em administração oral, administração parenteral e administração transdérmica, e de preferência administração oral, a administração parenteral inclui, mas não é limitado a injeção intravenosa, injeção subcutânea, injeção intramuscular. Em algumas concretizações, tanto o composto A quanto o composto B são administrados oralmente. Em algumas concretizações, tanto o composto A quanto o composto B são administrados na forma de comprimidos.
[0019] A frequência de administração do composto A pode ser uma vez por dia, duas vezes por dia, uma vez a cada dois dias, ou uma vez a cada três dias. A frequência de administração do composto B pode ser uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, uma vez a cada dois dias, ou uma vez a cada três dias. Em algumas concretizações, o composto A é oralmente administrado uma vez por dia, e o composto B é administrado uma vez por dia. Em algumas concretizações, o composto da fórmula (I-1) é oralmente administrado uma vez por dia, e febuxostat é oralmente administrado uma vez por dia. Em algumas concretizações, o composto da fórmula (I-1) é oralmente administrado uma vez por dia em uma quantidade de 5 mg ou 10 mg, e febuxostat é oralmente administrado uma vez por dia em uma quantidade de 20 mg, 40 mg ou 80 mg. Em uma concretização preferida da presente revelação, o composto da fórmula (I-1) é oralmente administrado uma vez por dia em uma quantidade de 5 mg ou 10 mg, e allopurinol é oralmente administrado uma vez, duas vezes ou três vezes por dia em uma quantidade de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 g, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, ou 900 mg.
[0020] Em algumas concretizações, o método da presente revelação compreende uma etapa de administração de qualquer quantidade apropriada (quantidade eficaz) do composto A, a um indivíduo que necessita do mesmo. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 100 mg do composto A é administrado. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 50 mg do composto A é administrado. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A é administrado. Em algumas concretizações, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de
15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg ou cerca de 20 mg do composto A são administrados.
[0021] Em algumas concretizações, o método da presente revelação compreende uma etapa de administração a um indivíduo que necessita do mesmo de qualquer quantidade apropriada (quantidade eficaz) do composto B selecionado do grupo que consiste em febuxostat e allopurinol. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 200 mg, de preferência de 10 a 120 mg, e mais de preferência cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, ou cerca de 120 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 50 a 900 mg, de preferência cerca de 100 a 600 mg, e mais de preferência cerca de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ou cerca de 600 mg de allopurinol são administrados.
[0022] Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 20 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 40 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 80 mg de febuxostat são administrados.
[0023] Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 50 a 900 mg de allopurinol são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 100 a 600 mg de allopurinol são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ou cerca de 600 mg de allopurinol são administrados.
[0024] A presente revelação também provê um método para a redução do nível de ácido úrico em um ou mais tecidos, articulações,
órgãos ou sangue de um paciente com um nível de ácido úrico elevado (tal como paciente com hiperuricemia ou gota), por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto A.
[0025] A presente revelação provê um método para a redução do nível de ácido úrico em um ou mais tecidos, articulações, órgãos ou sangue de um paciente que necessita reduzir o nível de ácido úrico, compreendendo uma etapa de administração do composto A e do composto B ao paciente. O composto A e o composto B têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico. Em algumas concretizações, o composto A e o composto B são administrados simultaneamente. Em algumas concretizações, composto A e o composto B são administrados em tempos diferentes. O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e o composto B é selecionado do grupo que consiste em allopurinol e febuxostat. O composto A é de preferência um composto da fórmula (I-1). O composto B é de preferência febuxostat. Em algumas concretizações, cerca de 10 a 120 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 20 mg de febuxostat é administrado. Em algumas concretizações, cerca de 40 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 80 mg de febuxostat são administrados.
[0026] A presente revelação também provê um método para a redução do nível de ácido úrico em um ou mais tecidos, articulações, órgãos ou sangue de um paciente que necessita reduzir o nível de ácido úrico, compreendendo uma etapa de administração de febuxostat e o composto da fórmula (I-1) ao paciente. O febuxostat e o composto da fórmula (I-1) têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico. Em algumas concretizações, febuxostat e o composto da fórmula (I-1) são administrados simultaneamente. Em algumas concretizações, febuxostat e o composto da fórmula (I-1) são administrados em tempos diferentes. Em algumas concretizações, cerca de 10 a 120 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 20 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 40 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 80 mg de febuxostat são administrados.
[0027] A presente revelação também provê um método para a redução do nível de ácido úrico em um ou mais tecidos, articulações, órgãos ou sangue de um paciente que necessita reduzir o nível de ácido úrico, compreendendo uma etapa de administração do composto A e do composto B ao paciente. Em algumas concretizações, composto A e o composto B são administrados simultaneamente. Em algumas concretizações, composto A e o composto B são administrados em tempos diferentes. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 50 mg do composto A são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg ou cerca de 20 mg do composto A são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 10 a 120 mg de febuxostat são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A e cerca de 100 a 600 mg de allopurinol são administrados.
[0028] A presente revelação também provê um método para a redução do nível de ácido úrico em um ou mais tecidos, articulações, órgãos ou sangue de um paciente que necessita reduzir o nível de ácido úrico, compreendendo uma etapa de administração de febuxostat e do composto da fórmula (I-1) ao paciente. Em algumas concretizações, febuxostat e o composto da fórmula (I-1) são administrados simultaneamente. Em algumas concretizações, febuxostat e o composto da fórmula (I-1) são administrados em tempos diferentes. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 50 mg do composto da fórmula (I-1) são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto da fórmula (I-1) são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg ou cerca de 20 mg do composto da fórmula (I-1) são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto da fórmula (I-1) e cerca de 10 a 120 mg de febuxostat são administrados.
[0029] A presente revelação também provê um método para a redução do nível de ácido úrico em um ou mais tecidos, articulações, órgãos ou sangue de um paciente que necessita reduzir o nível de ácido úrico, compreendendo uma etapa de administração de allopurinol e do composto da fórmula (I-1) ao paciente. Em algumas concretizações, allopurinol e o composto da fórmula (I-1) são administrados simultaneamente. Em algumas concretizações, allopurinol e o composto da fórmula (I-1) são administrados em tempos diferentes. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 50 mg do composto da fórmula (I-1) são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto da fórmula (I-1) são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg ou cerca de 20 mg do composto da fórmula (I-1) são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto da fórmula (I-1) e cerca de 100 a 600 mg de allopurinol são administrados.
[0030] Em algumas concretizações, cerca de 1 a 50 mg do composto A são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A são administrados. Em algumas concretizações, o paciente tratado de acordo com qualquer método descrito na presente revelação está sofrendo de uma doença caracterizada pelo teor de ácido úrico anormalmente alto em um ou mais tecidos ou órgãos do paciente. Em algumas concretizações, a doença é caracterizada por superprodução de ácido úrico, baixa excreção de ácido úrico, lise de tumor, desordens de sangue, ou uma sua combinação. Em algumas concretizações, o paciente que necessita reduzir o nível de ácido úrico no soro e/ou o paciente descrito na presente revelação está sofrendo de gota, ataques de gota recorrente, artrite gotosa, hiperuricemia, hipertensão, doença cardiovascular, doença de coração da coronária, Síndrome de Lesch-Nain, Síndrome de Kelley-Seegmiller, nefropatia, pedras no rim, falha renal, inflamação na articulação, artrite, cálculos urinários, envenenamento por chumbo, hiperparatireoidismo, psoríase ou sarcoidose. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico do indivíduo que recebe o tratamento descrito na presente revelação é reduzido por pelo menos cerca de 10% (ou >10%), depois de tal tratamento. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico é reduzido por pelo menos cerca de 25% (ou >25%). Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico é reduzido por pelo menos cerca de 50% (ou >50%). Em algumas concretizações, o tecido ou órgão é sangue.
[0031] Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue do indivíduo que recebe o tratamento descrito na presente revelação é reduzido por pelo menos cerca de 1 mg/dl depois de tal tratamento. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 1,5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 2 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 2,5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 3 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 3,5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 4 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 4,5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 5.5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por pelo menos cerca de 6 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido por mais do que cerca de 6 mg/dl. O nível de ácido úrico no sangue usado na presente revelação pode referir-se ao nível de ácido úrico observado no sangue total ou seus componentes, tal como soro. A revelação do nível de o ácido úrico no soro na presente revelação seria entendida como a revelação descrita do nível de ácido úrico no sangue.
[0032] Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue do indivíduo que recebe o tratamento descrito na presente revelação é reduzido a pelo menos cerca de 7 mg/dl (isto é, reduzido a 7 mg/dl ou menos) depois de tal tratamento. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido a pelo menos cerca de 6,5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido a pelo menos cerca de 6 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido a pelo menos cerca de 5,5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido a pelo menos cerca de 5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido a pelo menos cerca de 4,5 mg/dl. Em algumas concretizações, o nível de ácido úrico no sangue é reduzido a pelo menos cerca de 4 mg/dl.
[0033] A presente revelação também provê um método para a redução sinérgica do nível de ácido úrico no soro, compreendendo uma etapa de administração do composto A e do composto B a um paciente. O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e o composto B é selecionado do grupo que consiste em allopurinol e febuxostat. O composto A é de preferência um composto da fórmula (I- 1). O composto B é de preferência febuxostat.
[0034] A presente revelação também descreve um método para a redução do nível de ácido úrico no soro de um paciente, compreendendo uma etapa de administração do composto A ao indivíduo, em que o paciente tem um nível de ácido úrico no soro mais alto do que 6,0 mg/dl antes da administração, e o paciente tem um nível de ácido úrico no soro reduzido abaixo de cerca de 6,0 mg/dl depois da administração. Em algumas concretizações, o paciente tem um nível de ácido úrico no soro mais alto do que 6,5 mg/dl, mais alto do que 7,0 mg/dl, mais alto do que 7,5 mg/dl, ou mais alto do que 8,0 mg/dl ou mais antes do tratamento. O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e de preferência o composto da fórmula (I-1). Em algumas concretizações, o método da presente revelação ulteriormente compreende uma etapa de administração do composto B selecionado do grupo que consiste em febuxostat e allopurinol, e do composto B é de preferência febuxostat.
[0035] O composto A é administrado em qualquer quantidade apropriada nos métodos descritos na presente revelação. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 50 mg do composto A são administrados. Em algumas concretizações, cerca de 1 a 20 mg do composto A são administrados. Em algumas concretizações, o composto A é administrado uma vez por dia. Em algumas concretizações, o composto A é administrado mais do que uma vez por dia. Em algumas concretizações, o composto A é administrado duas vezes por dia. O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e de preferência o composto da fórmula (I-1).
[0036] Em algumas concretizações, o método para o tratamento ou prevenção de hiperuricemia ou gota compreende uma etapa de administração de cerca de 10 a 120 mg de febuxostat e o composto da fórmula (I-1). Em algumas concretizações, o paciente recebeu um tratamento com febuxostat e o tratamento com febuxostat não reduziu o nível do ácido úrico no soro para abaixo de cerca de 6 mg/ml, e o nível do ácido úrico no soro é reduzido a abaixo de 6 mg/dl depois da administração de febuxostat e do composto da fórmula (I-1).
[0037] A presente revelação também provê uma composição farmacêutica compreendendo o composto A, o composto B e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e de preferência o composto da fórmula (I-1). O composto B é selecionado do grupo que consiste em febuxostat e allopurinol. Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 1 a 50 mg do composto A. Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 1 a 20 mg do composto A. Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg ou cerca de 20 mg do composto A. Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 10 a 120 mg de febuxostat. Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg, ou cerca de 120 mg de febuxostat. Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 50 a 900 mg de allopurinol. Em certas concretizações, a composição compreende cerca de 100 a 600 mg de allopurinol. Em algumas concretizações, a composição compreende cerca de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ou cerca de 600 mg de allopurinol. O composto A é de preferência um composto da fórmula (I-1). O composto B é de preferência febuxostat.
[0038] Quando o composto A e o composto B da presente revelação são administrados em combinação, eles têm um efeito sinérgico. Quando o composto A e o composto B da presente revelação são administrados em combinação para o tratamento de gota ou hiperuricemia, eles têm um efeito sinérgico. Quando o composto A e o composto B da presente revelação são administrados em combinação, eles têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico no soro. Quando o composto A e o composto B da presente revelação são administrados em combinação, eles têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico no soro, a concentração de sUA reduz a um certo grau depois da administração, em comparação com o composto A sozinho, indicando um efeito de redução de ácido úrico sinérgico na farmacodinâmica. Quando o composto A e o composto B da presente revelação são administrados em combinação, eles têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico no soro, a concentração de sUA reduz a um certo grau depois da administração, em comparação com o composto A sozinho, e a redução máxima é de 30-70%. O composto A é selecionado do grupo que consiste no composto da fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e de preferência o composto da fórmula (I-
1). O composto B é selecionado do grupo que consiste em febuxostat e allopurinol, e de preferência febuxostat. Definição
[0039] Na presente revelação, o composto A ou o composto B refere-se ao seu próprio composto A ou o composto B, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto A ou o composto B. O composto da fórmula (I), ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o éster do mesmo, ou o composto da fórmula (I-1) refere-se ao próprio composto, ou uma composição farmacêutica compreendendo o composto em uma forma farmaceuticamente aceitável. O Febuxostat ou allopurinol refere-se ao seu próprio febuxostat ou allopurinol, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer forma farmaceuticamente aceitável de febuxostat ou allopurinol.
[0040] Na presente revelação, o termo "combinação" é um modo de administração que se refere à administração de pelo menos uma dose do composto A e pelo menos uma dose do composto B dentro de um certo período de tempo, em que ambas as substâncias mostram efeitos farmacológicos. O período de tempo pode estar dentro de um ciclo de administração no período de 1 semana, ou no período de 24 horas, e mais de preferência no período de 12 horas. O Composto A e o composto B podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. O período de tempo inclui um tratamento em que composto A e o composto B são administrados pela mesma rota de administração ou diferentes rotas de administração. O modo de administração da combinação da presente revelação é selecionado do grupo que consiste em administração simultânea, coadministração depois da formulação sequencial, e administração sequencial depois da formulação sequencial.
[0041] A combinação da presente revelação pode referir-se à administração simultânea do composto A e do composto B, o termo "simultâneo" usado na presente revelação significa que os tempos de administração do composto A e o composto B são pelo menos parcialmente sobrepostos. Portanto, a administração simultânea inclui um regime de administração dosada, em que a administração de um fármaco é continuada depois da administração de um outro fármaco é parado.
[0042] O termo "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de um fármaco eficaz para tratar uma doença ou uma condição em um mamífero.
[0043] Na presente revelação, a não ser que de outra maneira especificado, a dose refere-se à dose diária.
[0044] Na presente revelação, o termo "cerca de" significa que uma concretização que inclui um erro de ±5%.
[0045] Conversão de unidade de ácido úrico mg/dl e μmol/l: mg/dl × 59,5=μmoles/l; μmol/l × 0,0168= mg/dl. Descrição dos Desenhos
[0046] A Figura 1: A concentração de sUA e mudança de percentagem de concentração de sUA em relação a linha de base (Média±DP), depois da administração separada e administração combinada de colchicina, febuxostat e o composto da fórmula (I-1);
[0047] A Figura 2: A mudança de percentagem de sUA em relação a linha de base (D3-0 h) (Média±DP), depois da múltipla administração sequencial do composto da fórmula (I-1) e administração combinada do composto da fórmula (I-1) e febuxostat. Descrição Detalhada da Invenção
[0048] A presente revelação será ulteriormente descrita com referência aos seguintes exemplos, mas os exemplos não seriam considerados como limitantes do escopo da presente revelação.
[0049] Exemplo 1: Estudo da interação de fármaco do composto da fórmula (I-1), febuxostat e colchicina em pacientes que sofrem de gota (único centro, único braço, aberto, autocontrole) Fármacos de teste:
[0050] Comprimidos do composto da fórmula (I-1): 5 mg/comprimido, providos por Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.;
[0051] Comprimidos de Febuxostat (Ruiyang®): 80 mg/comprimido, provido pela Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.;
[0052] Comprimidos de Colchicina: 0,5 mg/comprimido, provido pela Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Objetivo do Estudo:
[0053] Objetivo principal: Para avaliar a interação farmacocinética (PK) do composto da fórmula (I-1), febuxostat e colchicina administrados oralmente em pacientes que sofrem de gota.
[0054] Objetivo secundário: Para avaliar a segurança, tolerância e interação farmacodinâmica (PD) do composto da fórmula (I-1), febuxostat e colchicina administrados oralmente em pacientes que sofrem de gota. Processo de estudo:
[0055] Os indivíduos foram triados e foram examinados no dia 21 a dia 15. 0,5 mg de Colchicina uma vez por dia (qd) foi oralmente administrada àqueles que passaram na triagem com o estômago vazio (D 14 a D16). Se o indivíduo estivesse recebendo uma terapia de diminuição de ácido úrico (incluindo allopurinol, febuxostat, benzbromarona, probenecid e semelhantes) na hora da triagem, o fármaco seria removido por pelo menos 2 semanas antes do D1. Os indivíduos foram admitidos para a ala de ensaio clínico de fase I no D 2, e informação da história médica, exame físico, exame dos sinais vitais, exame do eletrocardiograma de 12 derivações(ECG), exame de gravidez no sangue (para mulheres em idade fértil) foram conduzidos novamente [se D 2 estiver a mais do que 20 dias do período de triagem,
então exame de sangue, exame rotineiro de urina, CK\CK-MB, exame bioquímico no sangue (incluindo creatinina e ácido úrico no soro) foram também exigidos].
[0056] Durante a permanência no hospital, os indivíduos estavam em jejum por mais do que 10 horas depois do jantar, todos os dias (com livre acesso a água). No D3 a D6, o fármaco juntamente com 240 ml de água foram oralmente administrados ao indivíduos em um estômago vazio pela manhã, e os indivíduos tinha uma refeição padrão 1 hora mais tarde. No D-1, D1, D7 e D8, o fármaco juntamente com 240 ml de água foram oralmente administrados aos indivíduos em um estômago vazio pela manhã, e os indivíduos tinham uma refeição padrão 4 horas mais tarde. NO D2, os indivíduos em um estômago vazio foram submetidos a amostragem no sangue, seguido por ter uma refeição padrão, que seria comida no período de 20 minutos. Exceto quanto antes, a administração do fármaco e 1 hora depois da administração do fármaco, água bebida quando necessário em outras vezes. No D3 a 8, não menos do que 2 L de água era bebido diariamente. No D9, os indivíduos podem receber alta do hospital depois das operações e exames completos, com uma permanência no hospital total de 10 dias. No D16 a 23, os indivíduos voltaram para a ala de ensaio clínico de fase I para o acompanhamento. Através de todo o período de estudo, os indivíduos evitariam exercício estenoso e repouso na cama prolongado. O esquema de administração de fármaco é detalhado na Tabela1. Tabela 1. Esquema de administração de fármaco D3 a D10 a D 21 a D 1 D1 D2 D8 D9 D7 D23 Colchicina 0,5 mg qd (D 14 a D16)
Período Febuxosta Período Com- de Perí- t 80 mg qd de posto Período intro- Febuxo odo + Acom- triagem da de dução stat 80 de o- composto panha- fórmula observa- mg qd bser- da fórmula mento D 21 a D 14 a (I-1) 10 ção vação (I-1) 10 D 15 D1 mg qd mg qd Comprimidos de Colchicina: D 14 a D16, 0,5 mg qd, oralmente administrados em um estômago vazio; Comprimidos de Febuxostat: D1 e D8, 80 mg qd, oralmente administrados em um estômago vazio; Comprimidos do composto da fórmula (I-1): D3 a D8, 10 mg qd, oralmente administrados em um estômago vazio. Critérios de Inclusão:
1. Homens e mulheres não lactantes e não grávidas com idade entre 18 e 65 (incluindo ambas as extremidades);
2. O indivíduo foi diagnosticado como gota, de acordo com os critérios de classificação para artrite gotosa primária aguda do American College of Rheumatology (o indivíduo satisfez qualquer um dos seguintes 3 ítens): 1) Cristais de ácido úrico continhamTophi; 2) Cristais de ácido úrico continham fluido sinovial; 3) O histórico médico satisfez pelo menos 6 itens dos seguintes critérios: i. Pelo menos um ataque de artrite aguda; ii. A inflamação atingiu seu ponto mais severo no período de 1 dia; iii. Monoartrite; iv. Vermelhidão das articulações; v. Dor ou inchamento da articulação do primeiro dedo do pé; vi. Ataque de gota em um lado da articulação do primeiro dedo do pé;
vii. Ataque de gota em um lado da articulação do tarso; viii. Tophi; ix. Hiperuricemia; x. Exame de raios X mostrou inchamento da articulação de um lado; xi. Exame de raios X mostrou cisto sob córtex ósseo sem erosão; xii. Cultura microbiana do fluido da cavidade de articulação era negativa durante o ataque de gota;
3. Índice de massa corporal (peso/altura ao quadrado) está entre 18,5 e 30 (incluindo ambas as extremidades);
4. 8 mg/dl (480 μmoles/l) ≤ sUA durante a triagem ≤ 10 mg/dl (600 μmoles/l). Indicador de Observação Principal Parâmetros de PK do composto da fórmula (I-1), febuxostat (Ruiyang®) e colchicina no plasma. Indicadores de observação secundários
1. Nível de sUA;
2. Indicadores de segurança: quaisquer eventos adversos (incluindo ataque de gota), exame físico, sinais vitais (taxa cardíaca, respiração, pressão sanguínea, temperatura de corpo), exames de laboratório (exame rotineiro de sangue, exame rotineiro de urina, exame bioquímico no sangue, CK/CK-MB), exame ECG com 12 derivações e semelhantes. Resultados de Teste: Tabela 2. interação de PK do febuxostat ou do composto da fórmula (I- 1) e da colchicina Média geométrica Razão Parâme- (administraçã Interação tros Única Administra o combinada Valor (unidade) administra ção 90% de CI vs única de P ção combinada administraçã o)% Impacto de AUCss 83,34, 18,4329 18,3270 99,43 0,956 febuxostat (h*ng/mL) 118,61 em Css, max 70,60, colchicina 2,5089 2,2601 90,08 0,471 (ng/mL) 114,95 Impact do AUCss 76,13, composto 18,4329 16,6199 90,16 0,306 (h*ng/mL) 106,79 da fórmula (I-1) na Css, max 70,30, 2,5089 2,2048 87,88 0,332 colchicina (ng/mL) 109,85 Tabela 3. interação de PK entre o febuxostat e o composto da fórmula (I-1) Média geométrica Razão Parâme- (administra Interação tros Única Administra- ção Valor (unidade) administra- ção combinada 90% de CI de P ção combinada vs única administra- ção)% Impacto de AUCss febuxostat 90,07, (h*ng/mL 14352,10 14683,66 102,31 0,762 no compos- 116,21 ) to da fórmula (I- Css, max 88,76, 1659,60 1687,45 101,68 0,836 1) (ng/mL) 116,48 Impact do AUC0-last 75,33, composto (h*ng/mL 10446,122 9248,523 88,54 0,209 104,05 da fórmula ) (I-1) no Cmax 63,86, febuxostat 2790,206 2411,394 86,42 0,417 (ng/mL) 116,96
[0057] A concentração de ácido úrico no soro (sUA) e mudança de percentagem da concentração de sUA em relação a linha de base depois da administração separada e administração combinada do febuxostat e do composto da fórmula (I-1) são mostrados na Figura 1 e Figura 2. Tabela 4. Análise da escala de severidade de todos os eventos nos indivíduos (SS) N=14 Número Termo preferido Número de ocorrência (%) de casos Aumento de bilirrubina no sangue (D1 a D2) 1(7,14) 1 Suave 1(7,14) 1
Moderado 0 0 Severo 0 0 Aumento de creatinina fosfoquinase no 1(7,14) 1 sangue (D3 a D7) Suave 1(7,14) 1 Moderado 0 0 Severo 0 0 Infecção do trato respiratório superior (D 21 1(7,14) 1 a D 1) Suave 1(7,14) 1 Moderado 0 0 Severo 0 0 Gota (D 8 a D 23) 1(7,14) 1 Suave 1(7,14) 1 Moderado 0 0 Severo 0 0 Febre (D 3 a D 7) 1(7,14) 1 Suave 1(7,14) 1 Moderado 0 0 Severo 0 0 Diarreia (D 1 a D 2) 1(7,14) 1 Suave 1(7,14) 1 Moderado 0 0 Severo 0 0 Conclusão:
[0058] Interação farmacocinética do composto da fórmula (I-1), febuxostat e colchicina: A administração combinada de febuxostat e de colchicina tinha pouco efeito nos parâmetros de PK principais de colchicina em pacientes que sofrem de gota, mostrando que febuxostat tinha substancialmente nenhum efeito sobre AUCss de colchicina, mas a Css,max de colchicina levemente diminuída por 9,92% com nenhuma diferença estatística (P>0,05); a administração combinada do composto da fórmula (I-1) e colchicina causou uma diminuição do nível de exposição total (AUCss e Css,max) de colchicina em pacientes que sofrem de gota por 9,84% e 12,12% respectivamente com nenhuma diferença estatística (P>0,05). Quando os pacientes que sofrem de gota foram submetidos à administração combinada de febuxostat e do composto da fórmula (I-1), febuxostat tinha substancialmente nenhum efeito sobre o nível de exposição no estado constante do composto da fórmula (I-1), mas o composto da fórmula (I-1) causou uma leve diminuição da exposição total (AUC0-last e Cmax) de febuxostat, AUC0-last e Cmax respectivamente diminuída por 11,46% e 13,58%, com nenhuma diferença estatística (P>0,05).
[0059] Interação farmacodinâmica do composto da fórmula (I-1), febuxostat e colchicina: Quando colchicina alcançou o estado constante, a única administração de febuxostat causou uma diminuição na concentração de ácido úrico no soro (sUA) em comparação com a única administração de colchicina, a redução máxima média foi de 22,144%; quando o composto da fórmula (I-1) foi administrado sequencialmente, a concentração de sUA no soro diminuiu continuamente em relação à linha de base (antes da administração do composto da fórmula (I-1) (D3-0 h)), a redução máxima média foi de
60.883%; quando a combinação de febuxostat e do composto da fórmula (I-1) foi administrada, ela tinha um efeito sinérgico sobre a redução de ácido úrico no soro, a concentração de sUA em cada ponto de tempo depois da administração combinada diminuiu em uma certa medida em comparação com a administração do composto da fórmula (I-1) sozinho, a diminuição máxima média ocorreu a 12 horas depois da administração combinada, e a percentagem de diminuição média de sUA foi de 41,171%. Os dados acima mostram que a administração combinada de febuxostat e do composto da fórmula (I-1) significativamente aumenta o efeito de redução de ácido úrico em comparação com única administração, e tem um efeito de redução de ácido úrico sinérgico na farmacodinâmica, que permite a redução significativa de concentração de ácido úrico no soro em pacientes que sofrem de gota.
[0060] Durante o estudo total, nenhum evento severo ocorreu. Um total de 6 pacientes tiveram eventos adversos suaves, que foram recuperados/ foram resolvidos durante o estudo.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Uso do composto A em combinação com o composto B na preparação de um medicamento para o tratamento de gota ou hiperuricemia, caracterizado pelo fato de que o composto A é selecionado do grupo que consiste em um composto da fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo, e de preferência um composto da fórmula (I-1), e o composto B é selecionado do grupo que consiste em allopurinol e febuxostat, OH ONa
S S Br O Br O
N N I I-1 .
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto A e o composto B têm um efeito sinérgico na redução de ácido úrico.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão em peso do composto A para febuxostat é de 0,01- 100:1, de preferência 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 2:15, 1:7, 1:6, 1:5, 5:24, 2:9, 1:4, 4:15, 5:18, 2:7, 3:10, 5:16, 1:3, 5:14, 3:8, 2:5, 5:12, 3:7, 4:9 ou 1:2, e mais de preferência 1:16, 1:8, 1:4 ou 1:2.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão em peso do composto A para allopurinol é de 0,01- 100:2, de preferência 0,01-1:2, e mais de preferência 1:180, 1:170, 1:160, 1:150, 1:140, 1:130, 1:120, 1:110, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10 ou 1:5.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose do composto A é de 1 a 100 mg, de preferência de 1 a 50 mg, mais de preferência de 1 a 20 mg, e com mais preferência cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de
9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg ou cerca de 20 mg.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de febuxostat é de 1 a 200 mg, de preferência de 10 a 120 mg, e mais de preferência cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 110 mg ou cerca de 120 mg.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de allopurinol é de 50 a 900 mg, de preferência de 100 a 600 mg, e mais de preferência 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg ou 600 mg.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tanto o composto A quanto o composto B são administrados oralmente, e de preferência tanto o composto A quanto o composto B são administrados na forma de comprimidos.
9. Uso do composto de fórmula (I-1) em combinação com febuxostat, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de hiperuricemia ou gota.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dose do composto de fórmula (I-1) é de 5 mg/qd ou 10 mg/qd, e a dose de febuxostat é de 20 mg/qd, 40 mg/qd ou 80 mg/qd.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a dose do composto de fórmula (I-1) é de 5 mg/qd ou 10 mg/qd, a dose de febuxostat é de 20 mg/qd, 40 mg/qd ou 80 mg/qd, e tanto o composto da fórmula (I-1) quanto febuxostat são administrados uma vez por dia na forma de comprimidos.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto A selecionado do grupo que consiste no composto de fórmula (I), o sal farmaceuticamente aceitável e éster do mesmo; o composto B selecionado do grupo que consiste em febuxostat e allopurinol; pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável; em que o composto A é de preferência o composto da fórmula (I-1), e o composto B é de preferência febuxostat.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dose do composto de fórmula (I-1) é de 5 mg ou 10 mg, a dose de febuxostat é de 20 mg, 40 mg ou 80 mg, e a dose de allopurinol é de 100 a 600 mg.
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