UA80991C2 - Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до твердого препарату, що включає інсуліновий сенсибілізатор та активний 2 інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), який є корисним як терапевтичний лікарський засіб для лікування діабету, тощо.

Є декілька повідомлень стосовно препаратів, що містять інсуліновий сенсибілізатор, такий як тіазолідиндіон та інші, та активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів). 1) Фармацевтичний агент, що містить інсуліновий сенсибілізатор у комбінації з принаймні одним членом з 70 групи інгібітора о-глюкозидази, інгібітора альдозаредуктази, бігуаніду, статинової сполуки, інгібітора скваленсинтетази, фібратної сполуки, промотора ОЇ катаболізму та інгібітора ферменту перетворення ангіотензину (ЕР749751А). 2) Фармацевтична композиція, яка містить інсуліновий сенсибілізатор, бігуанідний антигіперглікемічний агент та фармацевтично прийнятний носій (МУ098/57634, 052002/0004515А). 15 З) Фармацевтична композиція, що містить тіазолідиндіон, гідрохлорид метформіну та фармацевтично прийнятний носій, в якій тіазолідиндіон рецептований на поверхні гідрохлориду метформіну (МИО01/35940). 4) Фармацевтична композиція, яка містить тіазолідиндіон, гідрохлорид метформіну та фармацевтично прийнятний носій, в якій тіазолідиндіон та гідрохлорид метформіну відповідно дисперговані у своїх фармацевтично прийнятних носіях (М/001/35941). 20 5) Композиція ядра, яка включає (а) перший шар, що містить гідрохлорид піоглітазону або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, (Б) ядро, яке містить бігуанід як активний інгредієнт, де принаймні частина ядра покрита вказаним першим шаром (М/001/82875). 6) Композиція для лікування діабету, яка включає інсуліновий сенсибілізатор та антидіабетичний агент (ОБРб153632, МУО02/04024). с 29 Даний винахід має на меті забезпечення твердого препарату, що включає інсуліновий сенсибілізатор та Ге) активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), який є корисним як терапевтичний лікарський засіб для лікування діабету та аналогічних захворювань та який має відмінні характеристики препарату, такі, як однорідність складу та властивість розчинення сенсибілізатора інсуліну та активного інгредієнту (за виключенням інсулінового сенсибілізатора), твердість препарату, тощо. - 30 Винахідники виявили, що твердий препарат, який є відмінним щодо однорідності вмісту інсулінового Ге) сенсибілізатора та твердості препарату може бути одержаний шляхом, у випадку одержання твердого препарату, що містить інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за виключенням |інсулінових б сенсибілізаторів), однорідного диспергування обох компонентів. Автори даного винаходу також здійснили ав! дослідження на основі цього відкриття та в результаті цього завершили даний винахід.

Зо Тобто даний винахід відноситься до со 1) твердого препарату, який має фазу, в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) є однорідно диспергованими, та має твердість від 100 до 400Н; 2) твердого препарату, як вказано вище в 1), в якому активний інгредієнт являє собою бігуанід; «

З) твердого препарату, як вказано у 2), в якому бігуанід являє собою гідрохлорид метформіну; З7З 4) твердого препарату, що має фазу, в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за с виключенням інсулінових сенсибілізаторів), який має співвідношення свого середнього розміру до середнього "з розміру вказаного інсулінового сенсибілізатора від 0,5 до 15, є однорідно диспергованими; 5) твердого препарату, як вказано у 4), в якому активний інгредієнт являє собою бігуанід; б) твердого препарату, як вказано у 5), в якому бігуанід являє собою гідрохлорид метформіну; со 15 7) твердого препарату, що має фазу, в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) є однорідно диспергованими, та має коефіцієнт варіації вмісту

І ав | інсулінового сенсибілізатора не більше, ніж 6905; 8) твердого препарату, як вказано вище у 7), в якому активний інгредієнт являє собою бігуанід; ї-о 9) твердого препарату, як вказано у 8), в якому бігуанід являє собою гідрохлорид метформіну; (Се) 50 10) твердого препарату, що має фазу, в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за га виключенням інсулінових сенсибілізаторів) є однорідно диспергованими, та який вивільняє не менше 7090 інсулінового сенсибілізатора протягом З0 хвилин в аналізі розчинення у відповідності зі способом перемішування (Радаіе Меїйоа) при використанні буфера хлористоводнева кислота-хлорид калію (рН 2,0) як аналітичного буфера при 372С та 5О0об./хв.; 11) твердого препарату, як вказано в 10), в якому активний інгредієнт являє собою бігуанід;

ГФ) 12) твердого препарату, як вказано в 11), в якому бігуанід являє собою гідрохлорид метформіну; 7 13) твердого препарату, що має фазу, в якій гідрохлорид піоглітазону та гідрохлорид метформіну, що має співвідношення свого середнього розміру до середнього розміру вказаного гідрохлориду піоглітазону від 0,5 до 15, є однорідно диспергованими; 60 14) твердого препарату, як вказано в 13), який є покритим плівкою, і т.п.

Інсуліновий сенсибілізатор, що використовується у даному винаході, може являти собою будь-який фармацевтичний агент, який відновлює функцію інсулінового рецептора та поліпшує інсулінорезистентність. Як специфічні приклади інсулінових сенсибілізаторів можуть бути згадані наступні сполуки та їх солі: 5-І4-(2-(5-етил-2-піридил)етокси|бензил/-2,4-тіазолідиндіон (загальна назва: піоглітазон); бо 5-Ц4-(2-(метил-2-піридиламіно)етокси|феніл|метил/|-2,4-тіазолідиндіон (загальна назва: розіглітазон);

5-((6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилі|метил)-2,4-тіазолідиндіон (загальна назва: нетоглітазон); 5-(2,4-діоксотіазолідин-5-ілметил)-2-метокси-М-І4-(трифторметил)бензилі|бензамід (ККР-297); 4-І4-(2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етокси|бензиліізоксазолідин-3,5-діон.- (УТТ-501);

ЕК-614; Тезаглітазар (А2-242); Рагаглітазар (ММ-622); ВМ5-298585; ОМО-5816; С5-011; ВМ-13-1258; І М-4156;

Мвх-102; І х-519818; Мх-6054; І х-510929 та (Е)-4-І4-(5-метил-2-феніл-4-оксазолілметокси)бензилоксіїміно|)-4-фенілмасляна кислота.

Як сіль згаданої вище сполуки можуть бути згадані фармакологічно прийнятні солі, такі, як солі з неорганічною основою, солі з органічною основою, солі з неорганічною кислотою, солі з органічною кислотою, 7/0. солі з основною або кислою амінокислотою, тощо.

Як бажані приклади солей з неорганічною основою можуть бути згадані, наприклад, солі з лужними металами (наприклад, натрієм, калієм, тощо), лужно-земельними металами (наприклад, кальцієм, магнієм, тощо), алюмінієм, амонієм, тощо.

Як бажані приклади солей з органічною основою можуть бути згадані, наприклад, солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном,

М,М-дибензилетилендіаміном, тощо.

Як бажані приклади солей з неорганічною кислотою можуть бути згадані, наприклад, солі з хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, тощо.

Як бажані приклади солей з органічною кислотою можуть бути згадані, наприклад, солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, тощо.

Як бажані приклади солей з основною амінокислотою можуть бути згадані, наприклад, солі з аргініном, сч ов Плізином, орнітином, тощо, а як бажані приклади солей з основною амінокислотою можуть бути згадані, о наприклад, солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою, тощо.

Інсуліновий сенсибілізатор бажано представляє собою гідрохлорид піоглітазону, малеат розіглітазону, тощо, та особливо бажано гідрохлорид піоглітазону.

У даному винаході два або більше видів інсулінових сенсибілізаторів можуть використовуватися у бажаному -« зо співвідношенні.

Середній розмір інсулінового сенсибілізатора бажано складає 1-100мкм, більш бажано 1-7Омкм. Зокрема, Ме коли інсуліновий сенсибілізатор представляє собою гідрохлорид піоглітазону, то середній розмір гідрохлориду Ге! піоглітазону бажано складає 1-25мкм, більш бажано 2-21мкм. Зокрема, шляхом застосування гідрохлориду піоглітазону, що має середній розмір від 2 до 10мкм, може бути одержаний твердий препарат, що має відмінні о властивості відносно розчинення гідрохлориду піоглітазону. со

Вказаний вище бажаний середній розмір застосовують до інсулінового сенсибілізатора, що використовується як вихідний матеріал (включаючи розпилений продукт, одержаний шляхом розпилення, змішаний розпилений продукт, одержаний шляхом розпилення разом з наповнювачем, тощо, під час процесу одержання твердого препарату) для одержання твердого препарату згідно з даним винаходом. Іншими словами, середній розмір «

Інсулінового сенсибілізатора може бути змінений завдяки коагуляції інсулінового сенсибілізатора, тощо, під з с час процесу одержання твердого препарату згідно з даним винаходом або під час процесу зберігання твердого препарату після одержання. ;» У даному описі під середнім розміром розуміють розмір частинок, який розрізняє неочищені частинки від дрібних гранул при 5095 ваговому розподілі кожного, або число розподілу. Середній розмір може бути виміряний при використанні, наприклад, відомого приладу для вимірювання, такого, як лазерний дифракційний апарат для

Го! визначення розподілу частинок (наприклад, НЕ О5АКОрОЗ (торгова назва, виробляється ЗУМРАТЕС Стьн), тощо. о Як інсуліновий сенсибілізатор, що має бажаний середній розмір, згаданий вище, наприклад, може со використовуватися комерційно доступний продукт. Крім того, інсуліновий сенсибілізатор, що має бажаний середній розмір, може також бути одержаний шляхом розпилювання інсулінового сенсибілізатора, який має і, великий середній розмір, разом з наповнювачем, таким, як мікрокристалічна целюлоза, тощо, якщо це є шк необхідним. У даній заявці пульверизацію здійснюють згідно з відомим способом, використовуючи, наприклад, млин з лопатями, молотковий млин, струминний млин, тощо.

Зокрема, коли твердий препарат одержують при використанні інсулінового сенсибілізатора, який має слабку ов билу зв'язування та порівняно великий середній розмір частинок, використання великої кількості добавок, таких, як зв'язувальний агент та подібні, може бути призначене для досягнення достатньої твердості препарату.

Ф) Проте шляхом забезпечення меншого середнього розміру інсулінового сенсибілізатора необхідність у більшій ка кількості добавок, таких як зв'язувальний агент та подібні, відпадає, що робить можливим збільшення вмісту лікарського засобу твердого препарату. 60 Що стосується інсулінового сенсибілізатора, який має бажаний середній розмір, згаданий вище, то його здатність до диспергування бажано є такою, що "частинки, розмір яких не більший за 0, їмкм, складають не більше, ніж від 1095 загальної кількості, а частинки, розмір яких не менший за 1000мкм, складають не більше, ніж від 1095 загальної кількості".

Як активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), що використовується у даному 65 винаході, можуть бути згадані терапевтичні агенти для лікування діабету, терапевтичні агенти для лікування ускладнень діабету, терапевтичні агенти для лікування гіперліпідемії, антигіпертензивні агенти, агенти,

направлені проти ожиріння, діуретики, антитромбічні агенти, тощо. Ці активні інгредієнти можуть бути низькомолекулярною сполукою, високомолекулярним білком, поліпептидом або антитілом, вакциною, тощо.

Активний інгредієнт може представляти собою суміш двох або більше видів компонентів у прийнятних співвідношеннях.

Приклади терапевтичних агентів для лікування діабету включають препарати інсуліну (наприклад, препарати на основі тваринного інсуліну, екстраговані з підшлункової залози корови, свині; препарати на основі інсуліну людини, синтезовані шляхом способів генетичної інженерії при використанні ЕзсПпегіспіа соїї або дріжджів; цинковий інсулін, протамін цинковий інсулін; фрагменти похідних інсуліну (наприклад, ІМ5-1, тощо) і т.п.), 70 інгібітори о-глюкозидази (наприклад, воглібоза, акарбоза, міглітол, еміглітат, тощо), бігуанід (наприклад, фенформін, метформін, буформін або їх солі (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат) і т.п.), стимулятори виділення інсуліну Ісульфонілсечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, глібузол, тощо), репаглінід, натеглінід, мітіглінід або їх гідрати кальцієвої солі, (І Р-1 і т.п.), інгібітори дипептидилпептидази ІМ (наприклад, 75 ММР-ОРР-278, РТ-100, ММР-ВОР-728, ГАБ237, тощо), ВЗ агоністи (наприклад, СіІ-316243, ЗБ-58611-А,

І -то-307, 58-226552, А.Ш-9677, ВМ5-196085, А27-40140, тощо), агоністи аміліну (наприклад, прамлінтид, тощо), інгібітори фосфотирозин фосфатази (наприклад, ванадієва кислота, тощо), інгібітори глюконеогенезу (наприклад, інгібітори глікоген фосфорилази, інгібітори глюкоза-б6-фосфатази, анатагоністи глюкагону, тощо) та

ЗОШ (натрій-глюкоза сумісний транспортер) інгібітори (наприклад, Т-1095, тощо).

Приклади терапевтичних агентів для лікування діабетичних ускладнень включають інгібітори альдозаредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, зенарестат, зополрестат, міналрестат, фідарестат (5МК-860), СтТ-112, тощо), нейротрофічні фактори (наприклад, МОБ, МТ-3, ВОМЕ, тощо), промотори продукції-секреції нейротрофіну (наприклад, промотори продукції-секреції нейротрофіну, описані в М/О01/14372 (наприклад, 4-(4-хлорфеніл)-2-(2-метил-1-імідазоліл)-5-(3--2-метилфенокси)пропіл)оксазол і 0отлп), РКС с інгібітори (наприклад, І У-333531, тощо), АСЕ інгібітори (наприклад, АГ! Т946, пімагедин, піратоксантин, бромід

М-фенацилтіазолію (АГ Т766), ЕХО-226 , тощо), поглиначі активного кисню (наприклад, ліпоєва кислота, тощо) та і) церебральні вазодилятори (наприклад, тіаприд, мексилетин, тощо).

Приклади терапевтичних агентів для лікування гіперліпідемії включають інгібітори НМО-СоА редуктази (наприклад, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, ліпантил, церивастатин, че ітавастатин, 2000-4522, або їх солі (наприклад, солі натрію, солі кальцію, тощо) і т.п.), фібратні сполуки (наприклад, безафібрат, беклофібрат, бініфібрат, ципрофібрат, клінофібрат, клофібрат, клофібринова кислота, о етофібрат, фенофібрат, гемфіброзил, нікофібрат, піріфібрат, роніфібрат, сімфібрат, теофібрат, тощо), Ф) інгібітори скваленсинтази (наприклад, сполуки, описані в мО97/10224 (наприклад, 1-((ЗР,55)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропіл)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифеніл)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагідро-4,1-бенок о

Зз5 сазепін-3-ілідцетил|піперидин-4-оцтова кислота, тощо), АСАТ |інігібітори (наприклад, Авасиміб, Ефлуциміб, с тощо), аніонообміні смоли (наприклад, колестирамін, тощо), пробукол, лікарські засоби на основі нікотинової кислоти (наприклад, нікомол, ніцеритол, тощо), етил ейкозапентат, рослинні стероли (наприклад, соєвий стерол, уоризанол, тощо) і т.п. «

Приклади антигіпертензивних агентів включають інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, енаприл, еналаприл, делаприл, тощо), антагоністи ангіотензину І (наприклад, й с кандесартан цілексетил, лосартан, епросартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тазосартан, тощо), ц кальцієві антагоністи (наприклад, манідипін, ніфедипін, нікардипін, амлодипін, ефонідипін, тощо), відкривачі "» кальцієвих каналів (наприклад, левкромакалін, І -27152, АГ 0671, МІР-121, тощо), клонідин і т.п.

Приклади агентів проти ожиріння включають агенти, спрямовані проти ожиріння, що діють на центральну нервову систему (наприклад, дексфенфлурамін, фенфлурамін, фентермін, сібутрамін, амфепрамон, (ос) дексамфетамін, мазиндол, фенілпропаноламін, клобензорекс, тощо), інгібітори ліпази підшлункової залози (наприклад, орлістат), (ВЗ агоністи (наприклад, С1І-316243, 5Е-58611-А, ЦІ-Т0-307, 5В-226552, А.-9677, о вМ5-196085, А7-40140, тощо), пептидні препарати, що знижують апетит (наприклад, лептин, СМТЕ (циліарний (Се) нейротропічний фактор), тощо), агоністи холецистокініну (наприклад, лінтитрипт, ЕРІ -15849, тощо) і т.п. с 50 Приклади діуретиків включають похідні ксантину (наприклад, саліцилат натрію та теобромін, саліцилат кальцію, теобромін, тощо), препарати тіазиду (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, - гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, політіазид, метиклотіазид, тощо), препарати антиальдостерону (наприклад, спіронолактон, триамтерен, тощо), інгібітори карбонатдегідратази (наприклад, ацетозоламід, тощо), препарати хлорбензолсульфонаміду (наприклад, хлорталідон, мефрузид, індапамід, тощо), азоземід, ізосорбіт, етакринову кислоту, піретанід, буметанід, фуроземід і т.п.

Приклади антитромбічних агентів включають гепарин (наприклад, гепарин натрію, гепарин кальцію, о дальтепарин калію, тощо), варфарин (наприклад, варфарин калію, тощо), антитромбінові лікарські засоби ко (наприклад, урокіназа, тизокіназа, альтеплаз, натеплаз, монтеплаз, памітеплаз, тощо), інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, гідрохлорид тіклопідину, цилостазол, етил ейкозапентат, берапрост натрію, гідрохлорид 60о сарпогрелату, тощо) і т.п.

Активний інгредієнт (за винятком інсулінових сенсибілізаторів), що використовується у даному винаході, бажано представляє собою терапевтичний агент для лікування діабету, більш бажано бігуанід та сульфонілсечовину, особливо бажано метформін або його сіль (бажано гідрохлорид метформіну).

Середній розмір активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) бажано складає від 65 0,5 до 100О0мкм, більш бажано від 1 до 200мкм. Зокрема, коли активний інгредієнт являє собою бігуанід (бажано гідрохлорид метформіну), то середній розмір бігуаніду (бажано гідрохлориду метформіну) переважно складає від

10 до 100мкм, більш бажано від 10 до вОмкм.

Згаданий вище бажаний середній розмір застосовують до активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), що використовується як вихідний матеріал (включаючи розпилений продукт, який одержують

Шляхом розпилення, змішаний розпилений продукт, який одержують шляхом розпилення разом з наповнювачем і т.п. при здійсненні процесу одержання твердого препарату) для отримання твердого препарату згідно з даним винаходом. Іншими словами, середній розмір активного інгредієнту може бути змінений завдяки коагуляції активного інгредієнту і т.п. при здійсненні процесу одержання твердого препарату згідно з даним винаходом або під час процесу зберігання твердого препарату після одержання. 70 Як активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), що має бажаний згаданий вище середній розмір, може використовуватися, наприклад, комерційно доступний продукт. Крім того, активний інгредієнт, що має бажаний згаданий вище середній розмір, може також бути одержаний шляхом розпилювання активного інгредієнту, що має великий середній розмір. У даному винаході розпилення здійснюють згідно з відомим способом, що використовується, наприклад, за допомогою лопатевого млина, молоткового млина, 7/5 струминного млина і т.п.

Зокрема, коли твердий препарат одержують при використанні активного інгредієнту, що має слабку силу зв'язування та порівняно великий середній розмір, використання великої кількості добавок, таких, як зв'язувальний агент і т.п., може бути призначене для досягнення достатньої твердості препарату. Проте шляхом забезпечення меншого середнього розміру активного інгредієнту велика кількість добавок, таких, як го Зв'язувальний агент, тощо, не є необхідною, це дає можливість підвищити вміст лікарського засобу твердого препарату.

Що стосується активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), що має бажаний середній розмір, згаданий вище, то його дисперсність бажано є такою, що "частинки, що мають розмір не більший, ніж 0,їмкм, містяться у кількості не більше, ніж 195 від загальної кількості, а частинки, що мають с розмір не менший, ніж З0О0Омкм, містяться у кількості не більше, ніж 1095 від загальної кількості".

Співвідношення середнього розміру згаданого вище активного (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) і) до середнього розміру згаданого інсулінового сенсибілізатора бажано складає від 0,5 до 15, більш бажано від 0,5 до 10.

При застосуванні такого співвідношення середнього розміру інсуліновий сенсибілізатор та активний «- зо інгредієнт можуть бути дисперговані більш однорідно.

Згадане вище бажане співвідношення застосовують до інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнта, Ме) що використовується як вихідний матеріал (включаючи розпилений продукт, одержаний шляхом розпилення, б змішаний розпилений продукт, одержаний шляхом розпилення разом з наповнювачем, тощо, під час здійснення процесу одержання твердого препарату) для одержання твердого препарату за даним винаходом. Іншими о

Зв словами, середній розмір активного інгредієнту може бути змінений завдяки коагуляції активного інгредієнту і со т.п. при здійсненні процесу одержання твердого препарату згідно з даним винаходом або під час процесу зберігання твердого препарату після одержання.

Найбільш бажана комбінація інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) у твердому препараті за даним винаходом є такою, що містить гідрохлорид « піоглітазону та гідрохлорид метформіну. з с Твердий препарат за даним винаходом містить фазу (частину), в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) є однорідно диспергованими. ;» Тобто, твердий препарат за даним винаходом може бути препаратом, в якому інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) є однорідно диспергованими у всьому препараті, або може бути препаратом, що лише частково містить такий препарат, як покритий оболонкою

Го! препарат, одержаний шляхом покриття препарату, в якому інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) є однорідно диспергованими в усьому препараті, і т.п. о У даному винаході як дозовану форму твердого препарату слід згадати, наприклад, таблетку, капсулу, со гранулу, порошок, пастилку, тощо. Дозована форма твердого препарату переважно представляє собою таблетку. Крім того, форма твердого препарату може бути будь-якою з таких, як округла, капсулоподібна, і, продовгувата, тощо. Коли вага твердого препарату є високою, то капсулоподібні та продовгуваті форми є

Кк бажаними з точки зору зручності введення.

Твердий препарат за даним винаходом може містити допоміжну речовину, що традиційно використовується в області техніки для створення препаратів. Як такий допоміжний агент можуть бути згадані, наприклад, наповнювач, дезінтегруючий агент, зв'язувальний агент, лубрикант, забарвлювальний агент, агент для регуляції значення рН, поверхнево-активна речовина, стабілізатор, підкислювач, смаковий агент, глідант і т.п. Ці (Ф, допоміжні речовини використовуються у кількостях, що звичайно використовуються у цій галузі техніки для ка композицій препаратів.

Як наповнювачі можуть бути згадані, наприклад, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий бо крохмаль, частково попередньо желатинований крохмаль, пористий крохмаль, тощо; цукри та цукрові спирти, такі, як лактоза, фруктоза, глюкоза, маніт, сорбіт, тощо; безводний фосфат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, осаджений карбонат кальцію, силікат кальцію, тощо.

Як дезінтегруючі агенти можуть використовуватися, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметиловий крохмаль натрію, низько заміщена 65 гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропіловий крохмаль, тощо. Кількість дезінтегруючого агенту, що використовується, бажано складає 0,5-25 вагових частин, більш бажано 1-15 вагових частин, на 100 вагових частин твердого препарату.

Як зв'язувальні агенти можуть бути згадані, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон, порошок гуміарабіку, тощо. Кількість зв'язувального агенту, що використовується, бажано складає 0,1-50 вагових частин, більш бажано 0,5-40 вагових частин, на 100 вагових частин твердого препарату. Зв'язувальний агент бажано являє собою гідроксипропілцделюлозу або полівінілпіролідон. Зокрема, коли активний інгредієнт, що використовується у даному винаході, являє собою гідрохлорид метформіну, то полівінілпіролідон є бажаним.

Бажані приклади лубриканту включають стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, естери цукрози жирних 7/0 кислот, стеарилфумарат натрію, тощо.

Як забарвлювальний агент можуть бути згадані, наприклад, харчові барвники такі, як харчовий жовтий Мо5, харчовий червоний Мо2, харчовий блакитний Мо2, тощо, харчові барвники на основі пігменту червонуватого кольору, триоксид дизаліза, тощо.

Як агент для регуляції значення рН можуть бути згадані цитрат, фосфат, карбонат, тартрат, фумарат, /5 ацетат, сіль амінокислоти, тощо.

Як поверхнево-активний агент можуть бути згадані лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, поліоксіетилен (160), поліоксипропілен (30) гліколь, тощо.

Як стабілізатор можуть бути згадані, наприклад, токоферол, едетат тетранатрію, нікотинамід, циклодекстрини, тощо.

Як підкислювач можуть бути згадані, наприклад, аскорбінова кислота, лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, тощо.

Як барвник можуть бути згадані, наприклад, ментол, олія м'яти перечної, лимонна олія, ванілін, тощо.

Як глідант можуть бути згадані, наприклад, світлий кремнієвий ангідрид, гідратований діоксид кремнію, тощо. Як використовується в даній заявці, світлий кремнієвий ангідрид може представляти собою будь-який, що с ов Містить гідрат діоксиду кремнію (5іО2.пН2О) (п є цілим числом) як основний компонент, як конкретні приклади такого можна згадати ЗуїузіаЗ320 (торгова марка Еції 5йувіа Спетіса! а), АЕКОБІІ 200 (торгова марка, МІРРОМ о

АЕКОЗІЇ СО., 10.) і т.п.

Згадані вище допоміжні речовини можуть використовуватися у суміші двох або більше своїх видів у прийнятному співвідношенні. «--

Вміст інсулінового сенсибілізатора у твердому препараті за даним винаходом складає, наприклад, 0,01-100 вагових частин, бажано 1-99 вагових частин, на 100 вагових частин твердого препарату за даним винаходом. о

Зокрема, коли інсуліновий сенсибілізатор являє собою гідрохлорид піоглітазону, то вміст гідрохлориду Ф піоглітазону твердого препарату за даним винаходом складає, наприклад, бажано 0,01-15 вагових частин, більш бажано 0,5-10 вагових частин, на 100 вагових частин твердого препарату за даним винаходом. о

Вміст активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) у твердому препараті за даним Ге) винаходом складає, наприклад, 0,1-100 вагових частин, бажано 1-99 вагових частин, на 100 вагових частин твердого препарату за даним винаходом.

Зокрема, коли активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) являє собою бігуанід (бажано гідрохлорид метформіну), то вміст бігуаніду (бажано гідрохлорид метформіну) у твердому препараті за « даним винаходом складає, наприклад, бажано 5-98 вагових частин, більш бажано 15-96 вагових частин, на 100 п-) с вагових частин твердого препарату за даним винаходом. й Твердий препарат за даним винаходом може бути одержаний, наприклад, шляхом однорідного «» перемішування інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) зі згаданими вище допоміжними речовинами, якщо це є необхідним, або однорідного перемішування після грануляції і подальшого компресійного пресування. о У даній заявці перемішування здійснюють при використанні, наприклад, змішувача, такого, як змішувач

М-типу, перекидного змішувача і т.д., а грануляцію проводять при використанні, наприклад, високошвидкісного о змішувального гранулятора, пристрою для грануляції та осушення у псевдозрідженому шарі і т.п. Компресійне (Се) формування, наприклад, видавлювання, здійснюють при тиску 5-35КН/см 2, використовуючи один пристрій для со 50 таблетування видавлюванням, обертовий таблетувальний пристрій, тощо.

Для компресійного формування при використанні згаданого вище таблетувального пристрою бажано - використовують конічний пуансон для запобігання закупорюванню виливниці.

Твердий препарат за даним винаходом бажано одержують шляхом грануляції інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) разом з допоміжними речовинами, якщо це є необхідним, такими, як наповнювач, глідант, тощо, при розпилюванні розчинника (наприклад, води, етанолу), який містить зв'язувальний агент (бажано полівінілпіролідон, коли активний інгредієнт являє собою гідрохлорид о метформіну), диспергований або розчинений у ньому, висушування одержаних гранул, змішування гранул з іме) допоміжними агентами, такими, як наповнювач, дезінтегруючий агент, лубрикант і т.п., та подальшого компресійного формування суміші. бо Покритий оболонкою препарат також може бути одержаний шляхом покриття спресованого продукту, одержаного шляхом компресійного формування, як описано вище, покривною основою.

Як цукрову покривну основу використовують цукрозу та один або більше агентів, вибраних з тальку, осадженого карбонату кальцію, желатину, гуміарабіку, пулулану, карнаубського воску і т.п; також використовують у комбінації. 65 Як водорозчинну основу плівкового покриття слід згадати, наприклад, полімери целюлози, такі, як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза,

метилгідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіегилцелюлоза, метилгідроксіегилцелюлоза, тощо; синтетичні полімери, такі, як полівінілацеталь діетиламіноацетат, аміноалкілметакрилатний співполімер Е (Ецагадії Е (торгова марка), Копт РНагта), полівінілпіролідон, тощо; полісахариди, такі, як пулулан, тощо.

Як основу кишкового плівкового покриття можна згадати целюлозні полімери, такі, як фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлоза, ацетат-фталат целюлози, тощо, акрилові полімери, такі, як співполімер Ї метакрилової кислоти (Ецагадії І. (торгова марка), Копт РІагта), співполімер метакрилової кислоти І О (Ешагадії І -30055 (торгова марка), Копт

Рпагта), співполімер метакрилової кислоти 5 (Ешагадії 5 (торгова марка), Копт РНагта), тощо; природні /о речовини, такі, як шелак, тощо.

Як основу для плівкового покриття тривалого вивільнення можна згадати, наприклад, полімери целюлози, такі, як етилцелюлоза, тощо; акрилові полімери, такі, як аміноалкілметакрилатний співполімер К5 (Ейдгадії К5 (торгова марка), Копт РІагта), етилакрилат-метилметакрилатна співполімерна суспензія (Ешагадії МЕ (торгова марка), Копт РНагта), тощо.

Згадані вище основи для плівкового покриття можуть використовуватися після перемішування двох або більше їх видів у прийнятних співвідношеннях. Для покриття можуть використовуватися покривні допоміжні речовини.

Як допоміжні речовини для покриття можна згадати, наприклад, світлий захисний агент та/або забарвлювальний агент, такий, як оксид титану, тальк, триокисд дизаліза і т.п.; пластифікатори, такі, як поліетиленгліколь, триетилцитрат, касторова олія, полісорбати, тощо; органічні кислоти, такі, як лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота і т.п.

Нанесення покриття здійснюють у відповідності з відомими способами, наприклад, при використанні обладнання для нанесення покриття.

Коли препарат з покриттям одержують шляхом нанесення покриття на згаданий вище спресований продукт, с об то частка спресованого продукту звичайно складає 70-99 вагових частин, бажано 90-98 вагових частин на 100 о вагових частин препарату з покриттям.

Крім того, на твердий препарат згідно з даним винаходом може бути нанесена позначка або літера для його розпізнавання, та може бути нанесена розділювальна лінія для полегшення можливості розділення.

З аспектів міцності препарату і т.п. твердий препарат за даним винаходом переважно має нанесене покриття. «- зо Твердий препарат за даним винаходом бажано має твердість від 100 до 400ОН.

Твердий препарат за даним винаходом переважно має фазу, в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний Ме інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), що має співвідношення свого середнього розміру до Ге! середнього розміру вказаного інсулінового сенсибілізатора від 0,5 до 15 (бажано від 0,5 до 10), є однорідно диспергованими. о

Згадане вище бажане співвідношення застосовують до інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнта, со що використовуються як вихідний матеріал (включаючи розпилений продукт, одержаний шляхом розпилення, змішаний розпилений продукт, одержаний шляхом розпилення разом з наповнювачем і т.п., під час здійснення процесу одержання твердого препарату) для одержання твердого препарату за даним винаходом. Іншими словами, згадане вище бажане співвідношення може змінюватися під час процесу одержання твердого « 70 препарату за даним винаходом або під час процесу зберігання твердого препарату після одержання. в с Твердий препарат за даним винаходом переважно демонструє коефіцієнт варіації вмісту інсулінового сенсибілізатора не більше, ніж 695. Коефіцієнт варіації бажано не є більшим 495. ;» Як використовується у контексті даної заявки "коефіцієнт варіації вмісту інсулінового сенсибілізатора" є процентом (95), одержаним шляхом підрахунку середнього значення та стандартного відхилення вмісту

Інсулінового сенсибілізатора множини твердих препаратів та ділення стандартного відхилення на середнє

Го! значення. Вміст інсулінового сенсибілізатора твердого препарату може бути виміряний за допомогою відомих способів (наприклад, рідинної хроматографії). о Твердий препарат за даним винаходом переважно вивільняє не менше 7095 інсулінового сенсибілізатора

Ге) протягом ЗО хвилин в аналізі розчинення у відповідності зі способом перемішування (Радае Меїйпоа) при 5ор Використанні буфера хлористоводнева кислота-хлорид калію (рН 2,0) як аналітичного буфера при 372С, 5боб./хв. іс, У даній заявці тест розчинення здійснювали згідно зі способом, описаним в Фармакопеї Японії 14-ого - М видання. Крім того, буфер хлористоводнева кислота-хлорид калію (рН 2,0), що використовується як тестовий розчин, може бути одержаний згідно з відомим способом. Кількість буфера хлористоводнева кислота кислота-хлорид калію, що використовується як аналітичний буфер, звичайно складає 90Омл.

Твердий препарат за даним винаходом може вводитися орально або парентерально та безпечним для ссавця способом (наприклад, миші, пацюку, кролю, кішці, собаці, корові, коню, мавпі, людині, тощо). іФ) Твердий препарат за даним винаходом та кожний компонент (наприклад, інсуліновий сенсибілізатор, такий, ко як гідрохлорид піоглітазону, тощо) у твердому препараті є корисними як агент для профілактики або лікування, наприклад, діабету (наприклад, діабету типу 1, діабету типу 2, гестаційного діабету, тощо), гіперліпідемії бо (наприклад, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, гіпо-НОЇ -емії, післяобідньої "гіперліпідемії, тощо), порушеної глюкоза-толерантності (ЗТ (порушена толерантність до глюкози)), діабетичних ускладнень наприклад, нейропатії, нефропатії, ретинопатії, катаракти, макроангіопатії, остеопенії, гіперосмолярної діабетичної коми), інфекційних захворювань (наприклад, респіраторних інфекцій, інфекцій сечового тракту, шлунково-кишкових інфекцій, шкірних інфекцій м'яких тканин, інфекцій нижніх кінцівок, тощо), діабетичної б5 гангрени, ксеростомії, гіпоакузії, серцево-судинного розладу, розладу периферичної циркуляції крові, тощо), ожиріння, остеопорозу, кахексії (наприклад, ракової кахексії, туберкульозної кахексії, діабетичної кахексії,

кахексії захворювання крові, кахексії ендокринного захворювання, кахексії інфекційного захворювання або кахексії внаслідок синдрому набутого імунодефіциту), жирового переродження печінки, гіпертензії, синдрому полікістозу яєчника, ниркового захворювання (наприклад, діабетичної нефропатії, гломерулярного нефриту, гломерулосклерозу, нефротичного синдрому, гіпертензивного нефросклерозу, кінцевої стадії ниркового захворювання, тощо), м'язової дистрофії, інфаркту міокарда, стенокардії, серцево-судинного випадку (наприклад, церебрального інфаркту, церебральної апоплексії), синдрому інсулінорезистентності, синдрому Х, дисметаболічного синдрому, гіперінсулінемії, сенсорного розладу, індукованого гіперінсулінемією, пухлини (наприклад, лейкемії, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку шкіри, тощо), синдрому /о подразненого кишечника, гострої або хронічної діареї запальних захворювань (наприклад, хвороби

Альцгеймера, хронічного ревматоїдного артриту, спондильозної деформації, остеоартриту, люмбаго, подагри, післяоперативного або травматичного запалення, лікування набряків, невралгії, фаринголарингіту, циститу, гепатиту (включаючи неалкогольний стеатогепатит), пневмонії, панкреатиту, запального захворювання кишечника, виразкового коліту, тощо), вісцерального синдрому ожиріння, атеросклерозу (наприклад, /5 атеросклерозу, тощо) і т.п.

Твердий препарат згідно з даним винаходом та кожний компонент (наприклад, інсуліновий сенсибілізатор, такий, як гідрохлорид піоглітазону і т.п.) у твердому препараті є корисними для вторинного запобігання різноманітним захворюванням, згаданим вище (наприклад, вторинного запобігання серцево-судинному випадку, такого як серцевий інфаркт, тощо) та пригнічення розвитку (наприклад, пригнічення розвитку порушеної глюкозатолерантності у діабетиків, пригнічення розвитку атеросклерозу у пацієнтів, що страждають на діабет).

Доза твердого препарату згідно з даним винаходом потребує тільки ефективної кількості інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), що містяться у твердому препараті.

Ефективна доза інсулінового сенсибілізатора складає в загальному випадку, наприклад, 0,01-50Омг/доба, сч бажано 0,1-100мг/доба, для дорослого (вага тіла бокг).

Зокрема, ефективна кількість гідрохлориду піоглітазону в загальному випадку складає 7,5-6Омг/доба, бажано (8) 15-6Омг/доба, для дорослого (вага тіла бОкг), у випадку, коли інсуліновий сенсибілізатор представляє собою гідрохлорид піоглітазону.

Коли інсуліновий сенсибілізатор представляє собою малат розіглітазону, то ефективна кількість малату «- зо розіглітазону в загальному випадку складає 1-12мг/доба, бажано 2-8мг/доба, для дорослого (вага тіла бокг).

Ефективна кількість активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) складає в Ме загальному випадку, наприклад, 0,01-1000Омг/доба, бажано 0,1-500Омг/доба, для дорослого (вага тіла бокг). Ге!

Зокрема, ефективна кількість бігуаніду (бажано гідрохлориду метформіну) в загальному випадку складає 125-255О0мг/доба, бажано 250-255О0мг/доба, для дорослого (вага тіла бОкг), коли активний інгредієнт являє собою о бігуанід (бажано гідро хлорид метформіну). со

Частота введення твердого препарату згідно з даним винаходом для згаданих вище ссавців на добу переважно складає 1 або 2 рази на добу, більш бажано один раз на добу. Зокрема, твердий препарат згідно з даним винаходом бажано вводять ссавцеві один раз на добу перед сніданком.

Твердий препарат згідно з даним винаходом може використовуватися в комбінації з одним або більше « фармацевтичними агентами, вибраними з терапевтичних агентів для лікування діабету, терапевтичних агентів в с для лікування ускладнень діабету, терапевтичних агентів для лікування гіперліпідемії, антигіпертензивних агентів, агентів проти ожиріння, діуретиків, антитромбічних агентів і т.п. (в даній заявці іноді скорочено ;» згадуються як супутні лікарські засоби). Як супутні лікарські засоби, що можуть використовуватися, можна згадати ті, що проілюстровані як активний інгредієнт. Час введення твердого препарату згідно з даним винаходом та супутнього лікарського засобу не є обмеженими, вони можуть вводитися одночасно або шаховому о порядку індивідууму, для якого здійснюють введення. Крім того, твердий препарат згідно з даним винаходом та супутній лікарський засіб можуть вводитися індивідууму, для якого здійснюють введення, як один препарат, що о їх містить. со Доза супутнього лікарського засобу може бути прийнятним чином визначена на основі дози, яка

Використовується клінічно. Крім того, співвідношення твердого препарату за даним винаходом та супутнього і, лікарського засобу, які перемішують, може бути прийнятним чином визначена в залежності від пацієнта, якому шк вводять препарат, шляху введення, захворювання, яке піддають лікуванню, стану пацієнта, комбінації, тощо.

Наприклад, коли індивідуумом, якому вводять препарат, є людина, то супутній лікарський засіб використовують у кількості від 0,01 до 100 вагових частин на одну вагову частину твердого препарату за даним винаходом.

Використання супутнього лікарського засобу, таким чином, забезпечує надзвичайні ефекти, такі, як 1) поліпшення дії твердого препарату згідно з даним винаходом або супутнього лікарського засобу (синергічний

Ф) ефект на дію фармацевтичних агентів), 2) зниження дози твердого препарату згідно з даним винаходом або ка супутнього лікарського засобу (ефект зниження дози фармацевтичних агентів у порівнянні з введенням окремого лікарського засобу), 3) зниження вторинного впливу твердого препарату згідно з даним винаходом або бо бупутнього лікарського засобу, і т.п.

Даний винахід також забезпечує спосіб одержання твердого препарату, що містить фазу (частину), в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів) є однорідно диспергованими, що включає грануляцію у псевдозрідженому шарі інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), що має співвідношення свого середнього розміру до 65 середнього розміру вказаного інсулінового сенсибілізатора в межах від 0,5 до 15 (бажано від 0,5 до 10).

В даній заявці грануляцію у псевдозрідженому шарі здійснюють згідно зі способом, який є відомим сам по собі, наприклад, при використанні осушувана для грануляції у псевдозрідженому шарі, тощо. Якщо це є необхідним, то можна додавати додаткові речовини, такі, як наповнювач, глідант, зв'язувальний агент, і т.п. під час або перед здійсненням грануляції у псевдозрідженому шарі. Альтерантивно, гранули, одержані за допомогою грануляції у псевдозрідженому шарі, можуть змішуватися з додатковими речовинами, такими, як наповнювач, дезінтегруючий агент, лубрикант і т.п., якщо це є необхідним, та піддаватися компресійному формуванню, а одержаний спресований продукт може додатково покриватися покривною основою.

Як використовується у даній заявці, як додаткову речовину та покривну основу можна використовувати такі, що подібні до тих, які були згадані вище. У доповнення, компресійне формування та покриття проводять так, як 7/0 описано вище.

Спосіб одержання згідно з даним винаходом є корисним для одержання твердого препарату, який містить добре розчинний у воді активний інгредієнт (наприклад, гідрохлорид метформіну) як прийнятний спосіб одержання твердого препарату, що є відмінним за своїми препаративними характеристиками, такими, як однорідність вмісту та властивість розчинення активного інгредієнту та інсулінового сенсибілізатора, /5 твердості препарату, тощо.

Даний винахід пояснюється більш детально у наступних посиланнях на приклади, базові приклади, порівняльний приклад та експериментальні приклади, які не повинні вважатися обмежувальними.

У наступних прикладах та порівняльному прикладі середній розмір вимірюють за допомогою пристрою

НеозаКодоз (торгова назва, виробляється БЗуптрайїес) У представлених прикладах, крім того, 2о Ввикористовувалися різні додаткові речовини, такі, як стеарат магнію, тощо, а також продукти, сумісні з

Фармакопеєю Японії, 14-е видання.

Приклад 1

Гідрохлорид метформіну (середній розмір: 29мкм, 267,6бг), гідрохлорид піоглітазону (середній розмір: 1Змкм, 8,7г) та кукурудзяний крохмаль (4,2г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у сч ов псевдозрідженому шарі (виробляється РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ, І АВ-1), піддавали грануляції при розпилюванні очищеної води (195г), яка містить полівінілпіролідон (19,5г), та висушували для одержання гранул. і)

Додавали мікрокристалічну целюлозу (18,87г), кроскармелозу натрію (16,85г) та стеарат магнію (1,35г) та перемішували з одержаними гранулами.

Одержану порошкову суміш таблетували при використанні таблетувальної машини (виробляється Кікизиї «- зо Зеіїзакизпо, а. Сотеси2НИК) (розмір таблетки: довший діаметрі 3З,5мм х коротший діаметр 8,5мм, компресійний тиск: 9,6кН/см2) для одержання таблеток, що важать бЗОмг кожна. о

Приклад 2 Ге»)

Гідрохлорид метформіну (середній розмір: 29мкм, 2283,1г), гідрохлорид піоглітазону (середній розмір: 1Змкм, 75,5г), ЗуїувіаЗ2О (торгова марка, ці Зйувіа СПпетіса! (а. 1,4г), мікрокристалічну целюлозу о (85,7г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у псевдозрідженому шарі (виробляється РОМУКЕХ о

СОКРОКАТІОМ, РГО-35М), піддавали грануляції при розпилюванні очищеної води (1507г), яка містить полівінілпіролідон (150,7г), та висушували для одержання гранул.

Додавали мікрокристалічну целюлозу (170г), кроскармелозу натрію (137,8г) та стеарат магнію (9,1г) та « перемішували з одержаними гранулами.

Одержану порошкову суміш таблетували при використанні таблетувальної машини (виробляється Кікивиі - с Зеіїзакизпо, ЦЕ. Сотесі12НИОК) (розмір таблетки: довший діаметр 13,5мм х коротший діаметр 8,5мм, "» компресійний тиск: 9,6кН/см2) для одержання таблеток, що важать 638мг кожна. " Одержані таблетки (1200г) вносили в апарат для нанесення покриття (Нісоайег 30, виробляється РОМУКЕХ

СОКРОКАТІОМ), та покриття здійснювали шляхом розпилення розчину для покриття при температурі на вході 809С та при швидкості 2,О0г/хв. для одержання таблеток з покриттям, що важать 657мг кожна. Як розчин для со покриття використовували дисперсію гідроксипропілметилцелюлози (22,0г), поліетиленгліколю 6000 (42Гг), о оксиду титану (4,2г) та тальку (4,2г) в очищеній воді (446гГ).

Приклад З ісе) Гідрохлорид метформіну (середній розмір: 29мкм, 2318,2г), гідрохлорид піоглітазону (середній розмір:

Ге! 20 41Змкм, 45,1г), ЗуувіаЗ2О0 (торгова марка, Еції Зійувіа СПпетіса! а. 1,4г), мікрокристалічну целюлозу (86,4г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у псевдозрідженому шарі (виробляється РОМУКЕХ "-ь СОКРОКАТІОМ, РГО-35М), піддавали грануляції при розпилюванні очищеної води (1500г), яка містить полівінілпіролідон (150г), та висушували для одержання гранул.

Додавали мікрокристалічну целюлозу (170г), кроскармелозу натрію (138,2г) та стеарат магнію (9,0г) та 22 перемішували з одержаними гранулами.

Ф! Одержану порошкову суміш таблетували при використанні таблетувальної машини (виробляється Кікизиї

Зеіїзакизпо, ЦЕ. Сотпесі12НИОК) (розмір таблетки: довший діаметр 17,5мм х коротший діаметр 9,5мм, т компресійний тиск: 11кН/см7) для одержання таблеток, що важать 107Омг кожна.

Одержані таблетки (1200г) вносили в апарат для нанесення покриття (Нісоайег 30, виробляється РОМУКЕХ 60 СОКРОКАТІОМ), та покриття здійснювали шляхом розпилення розчину для покриття при температурі на вході 809 та при 2,0г/хв. для одержання таблеток з покриттям, що важать 1100мг кожна. Як розчин для покриття використовували дисперсію гідроксипропілметилцелюлози (2,7г), поліетиленгліколю 6000 (4,0г), оксиду титану (4 Ог) та тальку (4,0г) в очищеній воді (327г).

Приклад 4 бо Гідрохлорид метформіну (середній розмір: 29мкм, 2325,6г), гідрохлорид піоглітазону (середній розмір:

1Змкм, 38,4г), ЗуїувіаЗ2О (торгова марка, ці Зйувіа СПпетіса! (а. 1,4г), мікрокристалічну целюлозу (88,1г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у псевдозрідженому шарі (виробляється РОМУКЕХ

СОКРОКАТІОМ, РО-35М), піддавали грануляції при розпилюванні очищеної води (1491г), яка містить полівінілпіролідон (149, 1г), та висушували для одержання гранул.

Додавали мікрокристалічну целюлозу (170г), кроскармелозу натрію (137,1г) та стеарат магнію (8,8г) та перемішували з одержаними гранулами.

Одержану порошкову суміш таблетували при використанні таблетувальної машини (виробляється Кікизиї

Зеізакизпо, Ца., Сотесі12НИК) (розмір таблетки: довший діаметр 20,0мм х коротший діаметр 10,Омм, 70 компресійний тиск: 11кН/см?) для одержання таблеток, що важать 1255мг кожна.

Одержані таблетки (1200г) вносили в апарат нанесення для покриття (Нісоайег 30, виробляється РОМУКЕХ

СОКРОКАТІОМ), та покриття здійснювали шляхом розпилення розчину для покриття при температурі на вході 802 та при 2,0г/хв. для одержання таблеток з покриттям, що важать 1290мг кожна. Як розчин для покриття використовували дисперсію гідроксипропілметилцелюлози (2,8г), поліетиленгліколю 6000 (3,9г), оксиду титану 75 (3,9г) та тальку (3,9г) в очищеній воді (325Г).

Приклад 5

Гідрохлорид піоглітазону (середній розмір: 1Змкм) (10000г) та мікрокристалічну целюлозу (2500г) вносили у змішувач (РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ, вертикальний гранулятор) та поєднували при перемішуванні. Одержану суміш розпилювали у струминному розпилювачі (МРК Со., Ца., 1005Р) для одержання розпиленого продукту (середній розмір: З,бмкм) суміші гідрохлорид піоглітазону/мікрокристалічна целюлоза.

Гідрохлорид метформіну (середній розмір: 29мкм, 4250г), розпилений продукт (середній розмір: З,бмкм, 103,3г), що представляє собою суміш гідрохлориду піоглітазону і мікрокристалічної целюлози, та мікрокристалічну целюлозу (131,9г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у псевдозрідженому шарі (виробляється РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ, РО-55), піддавали грануляції при розпилюванні очищеної води Ге (1375г), яка містить полівінілпіролідон (275г), та висушували для одержання гранул. (5)

Додавали мікрокристалічну целюлозу (320г), кроскармелозу натрію (253,4г) та стеарат магнію (16,5г) та перемішували з одержаними гранулами.

Одержану порошкову суміш таблетували при використанні таблетувальної машини (виробляється Кікизиї

Зеіїзакизпо, ЦЕ. Сотпесі12НИОК) (розмір таблетки: довший діаметр 17,5мм х коротший діаметр 9,5мм, ч- компресійний тиск: 20кН/пуансон), оснащений конічним пуансоном для одержання таблеток, що важать 107Омг Фо кожна.

Одержані таблетки (3600г) вносили в апарат для нанесення покриття (ОКІАСОАТЕК5БОО, що виробляється (22)

РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ) та розчин для покриття розпилювали при температурі на вході 802 і при 15,Ог/хв. о для одержання таблеток з покриттям, що важать 1100мг кожна. Як розчин для покриття використовували дисперсію гідроксипропілметилцелюлози (63,8г), поліетиленгліколю 6000 (12,3г), оксиду титану (12,3г) та ФО тальку (12,3г) в очищеній воді (1000Гг).

Приклад 6

Гідрохлорид піоглітазону (середній розмір: 1Змкм, 10000г) та мікрокристалічну целюлозу (2500г) вносили у « змішувач (РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ, вертикальний гранулятор) та поєднували при перемішуванні. Одержану суміш розпилювали у струминному розпилювачі (МРК Со., Ца., 1005Р) для одержання розпиленого продукту З с (середній розмір: З,бмкм) суміші гідрохлориду піоглітазону та мікрокристалічної целюлози. "» Гідрохлорид метформіну (середній розмір: 29мкм, 4500г), розпилений продукт (середній розмір: З,бмкм, " 185,9г), що представляє собою суміш гідрохлорид піоглітазону/мікрокристалічна целюлоза, та мікрокристалічну целюлозу (127,5г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у псевдозрідженому шарі (РОМУКЕХ

СОКРОКАТІОМ, ЕБО-55), піддавали грануляції при розпилюванні очищеної води (1485г), яка містить бо полівінілпіролідон (297г), та висушували для одержання гранул. о Додавали мікрокристалічну целюлозу (342г), кроскармелозу натрію (271,5г) та стеарат магнію (18г) та перемішували з одержаними гранулами. со Одержану порошкову суміш таблетували при використанні таблетувальної машини (виробляється Кікизиї со 50 беізакизйо, ЦЯ. Сотес12НИиК) (розмір таблетки: довший діаметр 13,5ммМм х коротший діаметр 8,5мм, компресійний тиск: 15кН/пуансон), оснащений конічним пуансоном для одержання таблеток, що важать 638мМг "З кожна.

Одержані таблетки (3600г) вносили в апарат для нанесення покриття (ОКІАСОАТЕК5БОО, що виробляється

РОМ/КЕХ СОКРОБКАТІОМ) та розчин для покриття 59 розпилювали при температурі на вході 802С і при 15,0г/хв. для одержання таблеток з покриттям, що важать (ФІ б57мг кожна. Як розчин для покриття використовували дисперсію гідроксипропілметилцелюлози (67,4Гг), поліетиленгліколю 6000 (13г), оксиду титану (13г) та тальку (13г) в очищеній воді (1064г). ді Базовий Приклад 1 (Одержання агенту для покриття) бо Гідроксипропілметилцелюлозу 2910 (ТС-5) (350,4г) та поліетиленгліколь 6000 (72г) розчиняли в очищеній воді (4320г). Оксид титану (48г) та жовтий триоксид дизаліза (9,6бг) диспергували в одержаному розчині для одержання агенту для покриття. (Одержання таблеток без покриття) (Е)-4-І4-(5-метил-2-феніл-4-оксазолілметокси)бензилоксіїміно|)-4-фенілмасляну кислоту (далі в даній заявці бо застосовується абревіатура Сполука А, 1184г), лактозу (1991г), кукурудзяний крохмаль (366,3г) та кроскармелозу натрію (233,9г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у псевдозрідженому шарі (виробляється РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ), попередньо нагрівали, перемішували та гранулювали при розпилюванні водного розчину (2591г), який містить гідроксипропілцелюлозу (142,5г). Одержаний порошок гранул (3696г) пропускали через потужний млин (випускається Зпомжа СПетіса! Маспіпегу Епдіпеегіпд) для одержання порошку з певним розміром частинок. Одержаний порошок з частинками певного розміру (3485Г), кукурудзяний крохмаль (127,1г) та стеарат магнію (18,15г) перемішували у перекидному змішувачі (виробляється

Зпоуа СПетіса! Маспіпегу Епдіпеегіпу), а одержаний змішаний порошок піддавали таблетуванню у таблетувальній машині (виробляється Кікизиї Зеізакизпо ца.) для одержання таблеток без покриття. 70 (Одержання таблеток з покриттям)

Згаданий вище агент для покриття розпилювали на одержані 24000 таблетки без покриття у пристрої для нанесення покриття (виробляється РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ) для одержання таблеток з покриттям (24000 таблетки), що містять 32,Омг Сполуки А на таблетку та мають наступний склад.

Таблеткова композиція (склад на таблетку): (таблетка без покриття) ю с ре (Компоненти покриття) о - 7 Ф

Базовий Приклад 2 о (Одержання агенту для покриття) Га»)

Гідроксипропілметилцелюлозу 2910 (ТС-5) (101,9г) та поліетиленгліколь 6000 (20,4г) розчиняли в очищеній воді (1224г). Оксид титану (13,6г) та жовтий триоксид дизаліза (0,136г) диспергували в одержаному розчині для со одержання агенту для покриття. (Одержання таблеток без покриття)

Таким же чином, як описано у Базовому Прикладі 1, готували змішаний порошок та одержаний змішаний « порошок таблетували за допомогою таблетувальної машини (Кікизиї Зеізакизпйо Ца.) для одержання таблеток 740 без покриття. З с (Одержання таблеток з покриттям) з» Згаданий вище агент для покриття розпилювали на 600 таблеток без покриття у пристрої для нанесення покриття (виробляється Егешпа Согрогайоп) для одержання таблеток з покриттям (600 таблеток), які містять 48,Омг Сполуки А на таблетку та мають наступний склад.

Таблеткова композиція (склад на таблетку): бо (таблетка без покриття) («в) що

Ф

-з

ГФ! (Компоненти покриття) ю во

Базовий Приклад З 65 (Одержання агенту для покриття)

Гідроксипропілметилцелюлозу 2910 (ТС-5) (101,2г) та поліетиленгліколь 6000 (20,4г) розчиняли в очищеній воді (1224г). Оксид титану (13,6г) та жовтий триоксид дизаліза (0,816г) диспергували в одержаному розчині для одержання агенту для покриття. (Одержання таблеток без покриття)

Таким же чином, як описано у Стандартному Прикладі 1, готували змішаний порошок та одержаний порошок таблетували за допомогою таблетувальної машини (Кікизиі Зеізакизпо 4.) для одержання таблеток без покриття. (Одержання таблеток з покриттям)

Згаданий вище агент для покриття розпилювали на 320 одержаних таблеток без покриття у машині для /о нанесення покриття (виробляється Егецпа Согрогайоп) для одержання таблеток з покриттям (320 таблеток), які містять 64,Омг Сполуки А на таблетку та мають наступний склад.

Таблеткова композиція (склад на таблетку): (таблетка без покриття) (компоненти покриття) см 5» о «-

Базовий Приклад 4 Ге») (Одержання агенту для покриття)

Гідроксипропілметилцелюлозу 2910 (ТС-5) (298,8г) та поліетиленгліколь 6000 (бог) розчиняли в очищеній о воді (3600г). Оксид титану (40г) та жовтий триоксид дизаліза (1,2г) диспергували в одержаному розчині для Га») одержання агенту для покриття. 3о (Одержання таблеток без покриття) со

Сполуку А (1032г), лактозу (2657г), кукурудзяний крохмаль (425,7г) та кроскармелозу натрію (260,2г) поміщали у сушильний апарат пристрою для грануляції у псевдозрідженому шарі (виробляється РОМУКЕХ

СОКРОКАТІОМ), попередньо нагрівали, перемішували та гранулювали при розпилюванні водного розчину « (2760г), який містить гідроксипропілцелюлозу (165,6г). Одержаний порошок гранул (4277г) пропускали через З 50 потужний млин (випускається Зпожма Спетіса!| Маспіпегу Епдіпеегіпд) для одержання порошку з певним розміром с частинок. Одержаний порошок з частинками певного розміру (3696г), кукурудзяний крохмаль (134, 8г) та стеарат

Із» магнію (19,25г) перемішували у перекидному змішувачі (виробляється Зпожа Спетіса!| Маспіпегу Епадіпеегіпо), а одержаний змішаний порошок піддавали таблетуванню у таблетувальній машині (виробляється Кікивиї

Зеіїзакизпо ца.) для одержання таблеток без покриття. (Одержання таблеток з покриттям) бо Згаданий вище агент для покриття розпилювали на одержані 27000 таблетки без покриття у пристрої для ав | нанесення покриття (виробляється РОМУКЕХ СОКРОКАТІОМ) для одержання таблеток з покриттям (27000 таблетки), що містять 24,О0мг Сполуки А на таблетку та мають наступний склад. о Таблеткова композиція (склад на таблетку):

Те) 20 (таблетка без покриття) -х о іме) бо (компоненти покриття) б5

Порівняльний Приклад 1

Одержували таблетки таким самим способом, як і у Прикладі 1, за винятком того, що гідрохлорид метформіну (середній розмір: 29мкм) замінювали на гідрохлорид метформіну (середній розмір: 238мкм).

Експериментальний Приклад 1

Таблетки, одержані в описаних вище Прикладах та у Порівняльному Прикладі, оцінювали на однорідність вмісту цих лікарських засобів шляхом визначення коефіцієнту варіації вмісту (95) гідрохлориду піоглітазону та гідрохлориду метформіну.

Для точного визначення вміст гідрохлориду піоглітазону та гідрохлориду метформіну у таблетках вимірювали 70 за допомогою рідинної хроматографії, визначали середнє значення та стандартне відхилення З таблеток, після чого стандартне відхилення ділили на середнє значення та вираховували процент. Результати представлені у

Таблиці 1. і 001 дрохлорид пюотдяезону | Пдроклорид метформіну - пред 1110010038000001ов

Пред 111011110053105

Як показано у Таблиці 1, коефіцієнт варіації вмісту гідрохлориду піоглітазону та гідрохлориду метформіну сч 29 у твердому препараті за даним винаходом був незначним. Іншими словами, твердий препарат за даним. (9 винаходом продемонстрував відмінну однорідність складу лікарського засобу.

Експериментальний Приклад 2

Таблетки, одержані в описаних вище Прикладах та у Порівняльному Прикладі, оцінювали на твердість у напрямку довшого діаметру, використовуючи пристрій для вимірювання твердості (виробляється Тоуата Запдуо --

Со., Ца.). Результати виражали як середнє значення для трьох таблеток. Результати представлені у Таблиці 2. Ге»)

Ф о 00 Пеордстьтевлети ну з со « є то Порівняльний Приклад!) 80 що з» Як показано у Таблиці 2, твердий препарат за даним винаходом продемонстрував відмінну твердість таблеток.

Експериментальний Приклад З

Таблетки, одержані в описаних вище Прикладах та у Порівняльному Прикладі, оцінювали на властивість со розчинення гідрохлориду піоглітазону в аналізі розчинення у відповідності зі способом перемішування (Рааае о Меїйїйоа) (50об./хв.) при використанні буфера хлористоводнева кислота-хлорид калію (д90Омл, 372С, рН 2,0).

Результати представлені у Таблиці 3. се)

Ф

-з

Прилад во | бл 2 (Ф Приклад є| 8е0 | оо | - | - о Як показано у Таблиці 3, твердий препарат згідно з даним винаходом продемонстрував відмінне розчинення гідрохлориду піоглітазону. бо Твердий препарат згідно з даним винаходом є корисним терапевтичним засобом для лікування діабету і т.п. і є відмінним стосовно характеристик препарату, таких, як однорідність вмісту та властивість розчинення інсулінового сенсибілізатора та активного інгредієнту (за виключенням інсулінових сенсибілізаторів), твердість препарату, тощо.

Крім того, твердий препарат за даним винаходом може бути легко одержаний за допомогою прийнятних бо способів.

Claims (5)

Формула винаходу й , с, , й с. Ш, ,

1. Твердий препарат, що містить фазу, в якій інсуліновий сенсибілізатор та активний інгредієнт для лікування діабету, за виключенням інсулінових сенсибілізаторів, що має співвідношення свого середнього розміру до середнього розміру вказаного інсулінового сенсибілізатора від 0,5 до 15, є рівномірно диспергованими. 70

2. Твердий препарат за пунктом 1, в якому активний інгредієнт являє собою бігуанід.

3. Твердий препарат за пунктом 2, в якому бігуанід являє собою гідрохлорид метформіну.

4. Твердий препарат, що містить фазу, в якій гідрохлорид піоглітазону та гідрохлорид метформіну, що має співвідношення свого середнього розміру до середнього розміру вказаного гідрохлориду піоглітазону від 0,5 до 15, є рівномірно диспергованими.

5. Твердий препарат за пунктом 4, який є покритим плівкою. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) «- (22) (22) «в) г) -

с . и? (ее) («в) се) о 50 - Ф) іме) 60 б5