WO2002064133A1 - Preparations permettant de reguler une concentration dans le sang - Google Patents

Preparations permettant de reguler une concentration dans le sang Download PDF

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WO2002064133A1
WO2002064133A1 PCT/JP2002/001223 JP0201223W WO02064133A1 WO 2002064133 A1 WO2002064133 A1 WO 2002064133A1 JP 0201223 W JP0201223 W JP 0201223W WO 02064133 A1 WO02064133 A1 WO 02064133A1
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blood concentration
formulation
blood
controlling
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Application number
PCT/JP2002/001223
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Inventor
Tadanori Sugimoto
Yasuji Furutani
Motokazu Iwata
Teruaki Kuriyama
Masaru Higaki
Hideo Kurita
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • beta 3 relates blood concentration control method and a blood concentration control formulation Adorenarin receptor agonists, in particular j8 3 blood levels of adrenergic receptor agonists, methods of controlling most preferably taking the drug efficacy And a formulation suitable for its control.
  • the present invention relates to one or more kinds selected from an alkalizing agent, an amino acid and gelatin, and [3-[(2R)-[[(2R)-(3-cloth phenyl) 1-2] —Hydroxystyl [amino] propyl] — 1 H-indole-17-yloxy] acetic acid or a lower alkyl ester thereof, especially one selected from alkalizing agents and amic acid or gelatin.
  • beta 3 Adorenarin receptors primarily are distributed into adipocytes, lipolysis in white adipose tissue by sympathetic stimulation (cath Koramin), also in brown adipose tissue induces heat production.
  • 3 Adrenergic receptor agonists (hereinafter sometimes also referred to as 3 agonists) promote energy expenditure based on their pharmacological effects, reduce weight by repeated administration to rodents, and exhibit anti-obesity effects. Further, 3 Agonisuto is also at repeated administration to rodents, indicating also antidiabetic effect based on the improvement of insulin resistance.
  • 3 3 receptors are present in the digestive tract of rodents, are also known to exhibit a shrinkage suppression effect on isolated colonic guinea pig.
  • 3 3 ⁇ agonist is an anti-obesity agent is useful as an antidiabetic agent and irritable bowel syndrome therapeutic agent, its development is expected.
  • 3 3 usefulness as therapeutic agents against the pharmacological effects and various diseases Agonisuto are well described in the literature (Annual Review of Pharmacology and Toxicology 37 Certificates (1997) 421-450 pp. (Hereinafter referred to as literature 1), and Diabetes & Metabolism 25 vol (1999)
  • beta 3 receptor is a typical G T [rho protein-coupled receptors with seven transmembrane structure, it is mainly known and promoting GTP-binding protein and the conjugated child is (Document 1).
  • C AMP-dependent protein kinase A protein kinase A
  • PKA protein kinase A
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • brown adipocytes cAMP responsive element binding protein is activated, gene expression of uncoupling protein 1 is induced, and heat production in mitochondria is promoted (Reference 1).
  • beta 3 The relationship and function of beta 3 receptor in expression and white adipocytes improvements and pharmacological effects of a disease state by Agonisuto, anti 3 3 Agonisuto from experiments using KK- A y K a mouse obese diabetic model it diabetic action (Insurin resistance improving action) is size of the white adipose cells based on lipolytic effect and heat production action of beta 3 Agonisuto (diabetes 50 Certificates (2001) 113-122 pp.), also, genetic manipulation From experiments using mice / ⁇ Agoest promotes energy consumption (heat production), It is important that the activation of ⁇ 3 receptor in white adipocytes is important for the expression of insulin secretion-promoting action and antifeedant action (Journal of Biological Chemistry 27 (1992) 1 7) 6 8 6-1 7 6 9 3 pages), furthermore, is also by connexion induced put that j3 3 receptor stimulation in white adipocytes gastrointestinal motility inhibition by j3 3 Agonisuto from experiments
  • the present inventors it is important activation 3 receptors in white adipose cells in efficacy expression 3 Agonisuto, 3 'insulin attenuating effect on white adipocytes Agonisuto is,] 3 3 Agonisuto of diabetes, obesity and It has been found that it is extremely likely to act in a suppressive manner against the development of therapeutic effects such as irritable bowel syndrome.
  • Insulin is a hormone that is secreted by the beta cells of the kidney when the blood sugar level rises, such as ingestion of meals.It promotes glucose uptake in peripheral tissues (muscle and adipose tissue) via insulin-sensitive sugar transporters, It is an important hormone to keep the value at a certain level.
  • SU agent insulin intensification therapy or insulin secretagogue sulfonylurea
  • the inventors 3 3 If Agonisuto the to clinical applications, initially generally a patient, such as obesity and irritable bowel syndrome, the elevated blood Insurin concentration by meal ingestion, also Insurin formulation and in diabetic patients are using the SU agent, by an increase in blood insulin concentration by using such use and SU agents Insurin formulated with the ingestion of a meal, such that drug efficacy of beta 3 Agonisuto is attenuated Found to be affected.
  • Agonisuto normally be used under existence of various factors that elevate blood insulin concentration is assumed.
  • i3 3 on the balance between the i3 3 Agonisuto efficacy attenuation of by the intensity and blood Insurin concentration of action of Agonisuto itself, but so that the 3 Agonisuto efficacy is expressed, increased blood insulin concentration You That even under the environment, more efficient] 3 3 How can efficacy expression of Agonisuto are rare Nozomu.
  • beta 3 Agonisuto pharmacological effects of beta 3 Agonisuto is unaffected, which is attenuated by insulin Meniwa, diet and the least blood insulin concentration increases, such as SU, or Insurin formulation is administered for postprandial hyperglycemia suppression It is desirable that the ⁇ 3 agonist acts to avoid this effect.
  • postprandial or SU agent avoiding after dosing of insulin preparation, method is conceivable that month Ushitora to medicine i3 3 Agonisuto after a predetermined time has elapsed.
  • beta 3 Agonisu DOO As a solution, to maintain the desired blood levels of beta 3 Agonisu DOO by, or a pharmaceutically devised to find (1) is long blood half-life, such as the blood concentration can be maintained continuously ⁇ 3 Agonisuto it, (2) after a certain time that the blood insulin concentration of the Korebe Le by ingestion and insulin preparation or SU agent diet in order to avoid the effects of insulin, increased blood levels of beta 3 Agonisuto (3) To avoid complex biological reactions such as the effects of increased energy metabolism by sustained i3 3 receptor stimulation on organisms and the possibility of negative regulation, can avoid the time of action of the insulin, and a certain time only 3 3 performing the formulation improvements, such as to maintain the effective blood concentration of ⁇ Gore Marianist, (4) Insu in daily life Given the diurnal variation of the emission effects upon reduction in insulin action] 3 3 ⁇ GORE - intermittently the action of strike, or it is conceivable to devise so as to periodically exert.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of a control formulation.
  • FIG. 1-A is a schematic diagram of a sustained release granule having coated drug substance and core particles or a sustained release having a tablet core
  • FIG. 1-B is a schematic diagram of sustained release granules having core particles.
  • Figure 2 is a graph showing the time course of blood insulin levels after human dietary intake.
  • the present invention includes various aspects of the invention described below.
  • [5] A method for controlling blood concentration according to the above [1] or [2] and a preparation thereof, which is a sustained-release oral solid preparation by membrane control or matrix control.
  • [10] A method for controlling blood concentration according to the above [1] or [2] and a preparation thereof, which is a quick-acting or sustained-release suppository.
  • [1 1] A method for controlling blood concentration according to the above [1] or [2] and a formulation thereof, which is used as an inhalant;
  • the beta 3 Adorenarin receptor agonist in the present invention may be used Les, the compounds of the deviation.
  • The] 3 3 Adorenarin receptor agonist blood levels control method of the present invention considered various formulation, varying blood levels of e 3 Adorenarin receptor agonist in a certain level or a certain range
  • Any formulation may be used as long as it is such a formulation, for example, a formulation that maintains blood concentration for a long time, a formulation that increases and maintains blood concentration after a certain period of time, or a product that increases blood concentration after a certain period of time and immediately increases 3) adrenergic receptor activation, with a formulation that can raise and lower the blood concentration periodically and at controlled intervals, and with the optimal blood concentration, cycle, interval, etc. unique to each patient. Examples include (custom-made) preparations designed to administer the drug.
  • transdermal preparations In addition to oral preparations, transdermal preparations, pulmonary preparations, transmucosal preparations (oral, nasal, rectal, etc.), subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, etc. (3) To supply the adrenergic receptor agonist to the body for a necessary period of time, and ( 3) To control the blood concentration of the adrenergic receptor agonist, adjust the daily dose to the frequency required for the constant control of the blood concentration. (E.g. 2 o'clock Use a fast-acting formulation divided into individual doses, a sustained-release or sustained-release formulation that can reduce the number of doses, and a drug delivery device or device designed to achieve this purpose. Alternatively, it may be a preparation.
  • fast-acting oral solid preparations such as fast-acting granules and rapid-acting tablets
  • sustained-release oral preparations such as membrane-controlled sustained-release preparations, and matrix-controlled sustained-release preparations
  • membrane-controlled enteric-coated oral solid preparations such as membrane-controlled sustained-release preparations
  • matrix-controlled enteric-coated oral solid preparations or dissolution-controlled oral solid preparations obtained by combining these.
  • the controlled dissolution-type oral solid preparation is an oral solid preparation capable of controlling dissolution by combining a fast-acting oral solid preparation, a sustained-release oral solid preparation, or an enteric-coated oral solid preparation.
  • Transdermal preparations include ointments, patches or dusts.
  • Solution preparations include oral solutions and injections
  • suppositories include fast-acting suppositories and sustained-release suppositories, and dry powder inhalants or biodegradable implants.
  • preparations that maintain the blood concentration for a long period of time include membrane-controlled sustained-release preparations, matrix-controlled sustained-release preparations, transdermal preparations, sustained-release suppositories, and biodegradable polymer-embedded preparations.
  • Formulations that increase the blood concentration and maintain it after a certain period of time include membrane-controlled sustained-release formulations, matrix-controlled sustained-release formulations, and transdermal formulations.
  • Formulations that increase the blood concentration and decrease it rapidly after a certain period of time include membrane-controlled enteric-coated oral solid preparations and matrix-controlled enteric-coated oral solid preparations.
  • Pharmaceutical preparations in which the blood concentration can be raised and lowered periodically and at controlled intervals include controlled-release oral solid preparations.
  • Al-Kyari-dani examples include, for example, disodium hydrogen phosphate (1 dihydrate), 2 potassium hydrogen phosphate, disodium carbonate (10 hydrate), magnesium oxide, calcium hydroxide, water
  • examples include sodium oxide, medalmine, disodium edetate or trometamol [tris (hydroxymethyl) aminoaminomethane]. Most preferred Alternatively, use megmin.
  • Amino acids include, for example, glycine, DL-alanine or la / reginine. Most preferably, L-arginine is used.
  • the addition amount of the Alkyri-dani, the amino acid or the gelatin is 10% or less, preferably 5% or less, and most preferably 0.5-2% of the weight of the preparation.
  • the alkalinity arresting agent, amino acid or gelatin is [3 -— (2R) — [[(2R) — (3-chlorophenyl) _2—hydroxyhexyl] amino] propyl] —1-indole-7— It can be added to [yloxy] acetic acid or its lower alkyl ester together with excipients, binders and disintegrants to make a powder formulation. In addition, a granulated material can be obtained by granulation.
  • the granules can be used as granules.
  • lubricating agents such as stearic acid or salts thereof, sucrose fatty acid esters, talc, and light citric anhydride are used for the purpose of preventing static electricity or improving fluidity. It may be added to the outside as a post-addition component.
  • lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, trehalose, sucrose, erythritol, starch or crystalline cellulose can be used, and as a binder, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Pullulan, starch, polyvinyl alcohol, or polyvinylpyrrolidone, etc .; disintegrating agents include low-substituted hydroxypropyl-pircenorelose, canolemellose canolecum, croscanolemelose sodium, and cross-linked polybule. Pyrrolidone or carboxymethyl starch sodium can be used.
  • powdered preparations or granules may be used, if necessary, in a suitable excipient such as lactose, mannitol, glucose, erythritol, sonoreitol, maltose, xylitol, trehalose, etc., starch, crystalline cellulose, etc.
  • a suitable excipient such as lactose, mannitol, glucose, erythritol, sonoreitol, maltose, xylitol, trehalose, etc., starch, crystalline cellulose, etc.
  • capsules made of gelatin or hydroxypropylmethylcellulose can be filled into capsules.
  • excipients lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, trenolose, sucrose, erythritol, starch, crystalline cellulose, etc.
  • excipients lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, trenolose, sucrose, erythritol, starch, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants such as carboxymethyl starch sodium, Z or stearic acid or salts thereof, sucrose fatty acid esters, talc, light caffeic anhydride, etc.
  • These lubricants can be blended and mixed, and compressed into tablets using a tablet machine according to a conventional method.
  • the powder preparations, granules, extruders or capsules thus prepared can be further improved in stability by packaging them together with a suitable desiccant such as silica gel.
  • a granular material containing an alkalizing agent, an amino acid or gelatin and an excipient, a disintegrant and a binder is prepared in advance, and [3 _ [(2R) _ [[(2R) _ (3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H-indole-17-yloxy] acetic acid or its lower alkyl ester May be added and mixed, and the resulting mixture may be formed into capsules using a filling machine for hard capsules according to a conventional method, or compressed into tablets using a tablet machine.
  • the alkalinity drier, the amino acid or the gelatin may be [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] —1H-indole-1.
  • —Iroxy] acetic acid or a lower alkyl ester thereof may be added, if necessary, together with a preservative, a tonicity agent or a tonicity agent, to give a solution preparation such as an oral solution or an injection.
  • preservatives methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate and ⁇ or propyl parabenzoate can be used.
  • sucrose, glucose, fructose, saccharides such as D-sorbitol and mannitol, or synthetic sweeteners such as saccharin sodium can be used.
  • saccharin sodium sodium chloride, pudose, D-sorbitol or mannitol can be used.
  • a fragrance and a coloring agent may be added.
  • WOO 1/40182 discloses a specific particle diameter of [3-[(2R)-[[(2R)-(3-chlorophenol) -1-2-hydroxyethyl] amino] propyl] -1H
  • a solid formulation containing —indole-1 7-yloxy] acetic acid is described, but no mention is made of stabilization with an alkalizing agent, amino acid or gelatin. Les ,.
  • Fast-acting oral solid preparation jS 3 adrenergic receptor agonists physical contact Yopi chemical stability acceptable excipient (lactose, mannitol, sorbitol, xylylene toe Le, trehalose, sucrose, erythritol Torr , Starch, microcrystalline cellulose), union IJ (hydroxypropinoresenolerose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, pullulan, starch, polyvinyl alcohol, polybulpyrrolidone, etc.) and disintegrant (low substitution degree) Hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, cross-linked polybutylpyrrolidone, sodium carboxymethyl starch, etc.).
  • Yopi chemical stability acceptable excipient lactose, mannitol, sorbitol, xylylene toe Le, trehalose, sucrose, erythritol Torr , Starch, microcrystalline cellulose
  • 3 adrenergic receptor per single clothes dose of preparation (usually 5 0 mg ⁇ 2 0 0 mg approximately) It may be a low-content formulation with a reduced drug content of 0.5 mg or less. If necessary, such for the purpose of improving stability in a low content preparation, as possible out to further add a stabilizing agent, a fast disintegrating granulate containing beta 3 Adorenarin receptor agonists .
  • This granule can be used as a granule as it is, but it is further used for lubricating with stearic acid or its salts, sucrose fatty acid esters, tanolek, light caffeic anhydride, etc., for the purpose of preventing static electricity or improving the flowability.
  • a lubricant may be added externally.
  • granules may be used, if necessary, with appropriate excipients such as lactose, mannitol, glucose, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, trehalose, etc., starch, crystalline cellulose, etc.
  • excipients such as lactose, mannitol, glucose, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, trehalose, etc., starch, crystalline cellulose, etc.
  • Capsules made of propylmethylcellulose or the like can be filled into capsules.
  • Fast-acting tablets are prepared by adding the above-mentioned excipients or low-substituted hydroxypropinoresenorelose, force / remelose force / residue, cross-force noremelose sodium, cross-linking Disintegrating agents such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl starch sodium, and / or stearic acid or its salts; sucrose fatty acid esters; Lubricants such as talc and light citric anhydride can be blended and compressed and molded using a tablet machine according to a conventional method.
  • excipients or low-substituted hydroxypropinoresenorelose, force / remelose force / residue, cross-force noremelose sodium, cross-linking Disintegrating agents such as polyvinylpyrrolidone, carboxymethyl starch sodium, and / or stearic acid or its salts; sucrose fatty acid esters; Lubricants such as talc and light citric anhydride can be blended and
  • Core particles or tablets (tablets) can be manufactured by applying a drug elution control coating composed of a polymer, oils and fats, and subjecting them to heat treatment (curing) as necessary.
  • a drug elution control coating composed of a polymer, oils and fats, and subjecting them to heat treatment (curing) as necessary.
  • J3 3 subjected Adorenarin receptor agonist of the drug particles macromolecules (drug) the elution control coating of fat or oil directly, which the aforementioned additives (excipients, disintegrants, lubricants) blending Then, it can be made into an anchor or a granule, or it can be made into a tablet after being made into granules.
  • Membrane components for controlling drug elution include beeswax, carnauba wax, cetyl alcohol, cetyl stearyl alcohol, glycerin behenate, lipids, oils and fats, resins such as shellac, cellulose esters such as ethyl cellulose, and poly.
  • these membrane components can be prepared by using organic solvent solutions such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and acetone, mixed solutions of organic solvents and water, and aqueous suspensions for coating.
  • Drug substance, core particles or tablet cores are coated using a fluidized-bed granulator or a tumbling fluidized-bed granulator, etc. Drug substance with core particles Sustained release granules or sustained release tablets having a tablet core).
  • the sustained-release granules having the core particles shown in FIG. 11B are composed of spherical sucrose or a spherical crystal cell orifice as core particles, and a j8 3 adrenergic receptor agonist and a binder (hydroxypropylcellulose, Roxypropylmethylsenorellose, pullulan, starch, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, etc.) are laminated and, if necessary, excipients (lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, tolhenulose, sucrose, erythritol) , Starch, crystalline cellulose, etc.) to give core particles, and then apply a control film in the same manner as described above to produce a core particle.
  • a j8 3 adrenergic receptor agonist and a binder hydroxypropylcellulose, Roxypropylmethylsenorellose, pullulan, star
  • propylene glycol, glycerol, polyethylene daricol, glyceryl triacetate (triacetin) is added to the control film together with polymers such as cellulose esters and polyacrylates as needed, as a plasticizer. ), Triethyl citrate, acetyl triethyl ethate, getyl phthalate, getyl sebacate, dibutyl sebacate, acetylated monoglycerides, castor oil, liquid paraffin, and the like.
  • glycerin monostearate, talc, light silicic anhydride, magnesium aluminate metasilicate, and the like can be added to the elution control coating component as an agent for preventing aggregation or adhesion during the preparation of the preparation.
  • an appropriate colorant can be added to the film component for the purpose of shading or improving the discriminability.
  • Coloring agents include water-soluble synthetic dyes such as Yellow No. 4, Yellow No. 5, Blue No. 1, Blue No. 2, aluminum lakes, talc, titanium oxide, iron oxides, calcium sulfate, calcium carbonate , Riboflavin, carmine, turmeric dye and the like may be added.
  • sweeteners, flavorings, and the like may be added to improve palatability.
  • talc light anhydrous silicic acid, magnesium aluminate metasilicate, etc. can be added as an anti-adhesion agent to prevent agglomeration and adhesion between these granules and tablets. .
  • sustained release granules may be used, if necessary, with excipients such as lactose, mannitol, pudose, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, trehalose, starch, crystalline cellulose, etc.
  • excipients such as lactose, mannitol, pudose, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, trehalose, starch, crystalline cellulose, etc.
  • Capsules made of propylmethylcellulose or the like can be filled into capsules.
  • sustained release granules add the above-mentioned excipients Z or disintegrants such as low-substituted hydroxypropylcellulose and carmellose calcium Z or stearic acid or its salts, sucrose fatty acid esters Tablets containing controlled release granules of a film-controlled type can be prepared by mixing lubricants such as lime, talc, and light caffeic anhydride and compression-molding with a tablet machine according to a conventional method.
  • lubricants such as lime, talc, and light caffeic anhydride
  • the duration of dissolution of the 3- adrenergic receptor agonist from these controlled release tablets and controlled release granules can be extended by increasing the thickness of the controlled release membrane, typically ranging from a few hours to 24 hours. Continuous elution control is possible. Alternatively, the elution period can be controlled by the type of fats and oils, resins or polymers in the elution control film, and the mixing ratio of the plasticizer. Meanwhile, blood concentration is Ru can also be adjusted by dosage formulation, it is possible in Rukoto to adjust the beta 3 Adorenarin receptor agonists amount to be added to the lock core or core particles.
  • Sustained-release preparations (granules, tablets) controlled by a matrix can be used to produce beeswax, carnauba wax, cetyl alcohol, cetyl stearyl alcohol, glyceryl behenate, glycerin lipids, shellac, etc.
  • the dissolution controlling components include polymers such as cellulose esters and acrylates, and plasticizers, if necessary, such as propylene glycol, glycerol, polyethylene dalicol, and glycerinoretriecetate (triacetin). , Triethyl taenate, acetyl triethyl citrate, getyl phthalate, getyl sebacate, dibutyl sebacate, acetylated monoglyceride, castor oil, liquid paraffin and the like may be added.
  • a coagulation or anti-adhesion agent during the pharmaceutical manufacturing process, dalyserin monostearate, talc, light caffeic anhydride, magnesium aluminate metasilicate, etc. It can be added to the components.
  • an appropriate coloring agent can be added for the purpose of improving the discriminability.
  • Coloring agents include water-soluble synthetic dyes such as Yellow No. 4, Yellow No. 5, Blue No. 1, Blue No. 2, aluminum lakes, talc, titanium oxide, iron oxides, calcium sulfate, calcium carbonate, Riboflavin, carmine, turmeric dye, etc. may be added.
  • sweeteners, flavors and the like may be added to improve palatability.
  • talc talc
  • light caustic anhydride magnesium metasilicate
  • magnesium aluminate etc. should be added as an anti-adhesion agent to prevent agglomeration and adhesion between these granular tablets.
  • granules of the matrix control type preparation can be filled into capsules made of gelatin, hydroxypropyl methylcellulose, or the like to form capsules.
  • excipients such as lactose, mannitol, glucose, erythritol, sorbitol, maltose, xylitol, trehalose, etc.
  • excipients such as starch, microcrystalline cellulose, and Z- or low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose calcium, etc.
  • Tablets containing matrix-type sustained-release granules are prepared by compounding a lubricant such as a disintegrant, stearic acid or a salt thereof, sucrose fatty acid esters, talc, and light caffeic anhydride, and compression-molding with a tablet machine. It is also possible to do so.
  • J3 3 Adorenarin elution duration of receptor agonists from these matrices-controlled release tablets and sustained release granules can be extended more to raise the content ratio of the dissolution controlling ingredients in the formulation, usually from 2 hours Continuous elution control over 4 hours is possible.
  • the elution period can also be controlled by the mixing ratio of a water-soluble excipient such as trehalose.
  • blood concentration it can also be adjusted by dosage formulation, made possible by adjusting the beta 3 adrenergic receptor agonist amount to be added to the lock core or core particles.
  • Enteric solid oral formulation was prepared as above
  • an enteric coating made of a polymer soluble in H it becomes enteric granules.
  • the polymer used for the enteric coating may be hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP), cenorellose acetate phthalate (CAP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HP MC AS) or aminoalkyl methacryl Acid copolymers (Eudragit RS, RL), their coating suspensions, etc. can be used.
  • plasticizers of these polymers include propylene glycol, glycerone, polyethylene glycol, glyceryl triacetate (triacetin), triethyl taenoate, acetyl triethyl atenate, genole phthalenolate, getyl sebacate, dibutinole sebacate, Acetylated monoglycerides, castor oil, liquid paraffin and the like may be added. If necessary, talc, light caustic anhydride, magnesium aluminate metasilicate, etc. may be used as an anti-adhesion agent to prevent agglomeration and adhesion of these enteric granules inside and / or outside the coating. Can be added.
  • the enteric-coated oral solid preparation prepared as described above can also be designed so that insulin secretion based on meals or intake of the SU agent converges, and then drug elution begins. If necessary, this can be mixed with a rapid-acting granule without an enteric coating at an appropriate ratio to give a blood concentration control preparation similar to a sustained-release preparation.
  • the controlled-release oral solid preparation is a rapid-acting oral solid preparation prepared as described above, a membrane-controlled sustained-release preparation, a matrix-controlled sustained-release preparation (sustained-release oral solid preparation), or an enteric-coated oral solid preparation. It can be manufactured by combining and formulating the formulation.
  • the enteric granules described above are designed so that the drug is eluted in the lower gastrointestinal tract, and are mixed with an appropriate ratio of quick-acting granules or sustained-release granules without an enteric coating. Can be manufactured.
  • the fast-acting oral solid preparation after taking the drug, the fast-acting oral solid preparation first dissolves in the stomach, and 3 an adrenergic receptor agonist is eluted to develop its efficacy, Thereafter, after the secretion of insulin based on meals or taking the SU drug converges, the enteric-coated raw oral solid preparation dissolves in the lower gastrointestinal tract, such as the colon, due to the pH change accompanying the transfer of the preparation into the gastrointestinal tract. Therefore, the 3 adrenergic receptor agonist is eluted again. In this way, it functions as a blood concentration control preparation that can raise and lower the blood concentration periodically and at controlled intervals. Furthermore, the core particles of the enteric preparation
  • the oral solid preparation of the present invention produced in this way is packed in a blister package, a heat seal package, or a bottle package with an appropriate material, if necessary. If necessary, a suitable desiccant such as silica gel may be enclosed in the package.
  • Transdermal preparations include ointments, patches, sprays and the like.
  • a suitable powder frame device such as a fluid energy mill, It may be pulverized using a ball mill, vibrating ball mill, planetary ball mill, or the like, and then finely divided so as to have an average particle diameter of 10 m or less.
  • the crystallization conditions may be appropriately adjusted in the final stage of the synthesis without going through a pulverizing step, or the particles may be used as fine particles of 1 O ⁇ am or less using supercritical fluid technology or the like.
  • Adorenari emissions receptor agonist it may also be added to suitable absorption enhancers such as medium-chain fatty acid monoglyceride in the base les.
  • suitable absorption enhancers such as medium-chain fatty acid monoglyceride in the base les.
  • Ointments include white petrolatum, plastibase, salami beeswax, Use purified lanolin, hydrogenated castor oil, etc., and add and mix vegetable oil, liquid paraffin, etc., if necessary, to adjust stickiness and adhesion, and act on 3- adrenergic receptor with fine particles
  • a uniform ointment can be produced by adding a drug and heating as necessary using a suitable kneading apparatus such as a universal mixer or a colloid mill. This is filled into an appropriate container such as a tube or bottle to prepare an ointment.
  • An ointment can also be prepared by mixing and dispersing 3 adrenergic receptor agonists uniformly in a water-soluble base composed of macrogol, etc., as necessary, using a similar device, and evenly mixing and dispersing.
  • An ointment may be prepared by using an aqueous base or a polymer gel base.
  • Drug-containing adhesive bases include polymers such as polyvinylpyrrolidone, polyisobutylene, vinyl acetate copolymer, and polyacrylic acid ester, or mixtures thereof, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol / le, triethyl tate, After adding plasticizers and solvents such as acetinol oletrietinolate, getyl phthalate, getyl sebacate, dibutyl sebacate, and acetylated monoglyceride, and mixing them uniformly,
  • It can be prepared by adding a 3- adrenergic receptor agonist and mixing and dissolving or dispersing using a kneading apparatus such as a biaxial extruder.
  • a kneading apparatus such as a biaxial extruder.
  • it can be prepared by adding the aforementioned high molecular weight plasticizer to a solvent in which a 3- adrenergic receptor agonist has been dissolved or dispersed in advance, and mixing the same by the same operation.
  • the drug-containing adhesive base thus prepared is applied to an appropriate film-like support (aluminum) using a suitable shellfish proprietary drug manufacturing device (for example, a patch manufacturing device with a drying and cutting machine: manufactured by Sachibukuro Co., Ltd.).
  • the protective film (aluminum foil, Polyurethane film, polyethylene film, polyester non-woven fabric, nylon non-woven fabric, paper (pulp), etc., or a combination of these layers) is used to cover the base layer to obtain an appropriate size (area) and shape corresponding to the dosage. It can be cut into patches. This patch is used by peeling off the protective film at the time of use and applying it on appropriate skin such as the chest, back and shoulders.
  • an adhesive layer may be provided separately from the drug-containing layer if necessary.
  • the patch may be further spread on the drug-containing layer with the release control layer and the adhesive layer.
  • I3 3 Adorenarin release period receptor agonist from the patch may be controlled by adjusting the] 3 3 adrenergic receptor agonists weight per unit area of spreading the base layer, typically 0.5 days force Can provide a sustained supply of j3 3 adrenergic receptor agonists for a day or as needed for a week. Further, by adjusting the sticking time as necessary (eg if 0.5 to 5 hours), so as not be ⁇ food effect or SU agent, as long as the time period of interest beta 3 Adorenarin receptor Agonists can be supplied. To obtain a blood level of the administration period in purpose, in base; adjusting the force or cutting area, to control the drug release rate from the formulation by adjusting the 8 3 add Renarin receptor agonists Concentration .
  • Oral liquid preparations; 8 3 in consideration of the stability of the adrenergic receptor agonists, physiological, physical and using I ⁇ acceptable suitable additives and solvents, the [rho Eta 9 than on It can be produced by preparing a chemically stable aqueous solution adjusted to preferably from 10 to 12, more preferably from 11 to 12. If necessary, a stabilizer can be added, and flavor may be imparted. Further, if necessary, a suitable preservative such as methylparaben, ethylparaben and propylparaben may be added. The formulation by adjusting the dosing interval] can control the blood concentrations of 3 3 adrenergic receptor agonists. Sustained blood levels can be obtained by taking it at regular intervals (for example, every 2 hours)
  • Injectables 3 3 in consideration of the stability of the adrenergic receptor agonists, physiological, using physical and I ⁇ acceptable suitable additives Contact Yopi solvent, the [rho Eta 9
  • a chemically stable aqueous solution adjusted to preferably from 10 to 12 and more preferably from 11 to 12 may be used, such as sodium salt sodium, pudose, D-sorbitol, and mannitol.
  • Add a tonicity agent and, if necessary, a stabilizer fill this into a suitable container such as a glass ampoule, glass vial, or polyethylene container, and perform high-pressure steam sterilization. Can be manufactured.
  • the aqueous solution thus prepared may be sterilized by filtration, and aseptically filled in a suitable container such as a glass ampule, a glass vial, or a polyethylene container.
  • a suitable container such as a glass ampule, a glass vial, or a polyethylene container.
  • Adorenarin often as necessary to daily dosage receptor agonist in permanent control of blood concentration (e.g., every 2 hours)
  • the blood concentration can be controlled continuously.
  • the blood concentration can be controlled continuously.
  • Subcutaneous or intradermal such as a continuous infusion device such as MiniMed® (manufactured by Infusaid Inc., USA), Macroflux® (manufactured by Alza, USA), or MEDIPAD® (manufactured by Elan corporation, pic., Ireland)
  • MiniMed® manufactured by Infusaid Inc., USA
  • Macroflux® manufactured by Alza, USA
  • MEDIPAD® manufactured by Elan corporation, pic., Ireland
  • the suppositories can either be dispersed to beta 3 Adorenarin receptor agonist in a suitable oleaginous or water-soluble bases to produce a fast-acting suppository, Cenes Drug Delivery, Inc. (Scotland) or the like is provided Sustained-release suppositories can also be applied to produce sustained-release suppositories.
  • the 3 adrenergic receptor agonist is pulverized using a suitable pulverizing device, for example, a fluid energy mill, a pole mill, a vibrating ball mill, or a planetary ball mill, and then finely divided so that the average particle diameter is 10 / m or less.
  • a suitable pulverizing device for example, a fluid energy mill, a pole mill, a vibrating ball mill, or a planetary ball mill, and then finely divided so that the average particle diameter is 10 / m or less.
  • polylactic acid lactic acid / glycolic acid copolymer
  • polybutyric acid polyhydroxyvaleric acid
  • polycaprolactone cross-linked gelatin
  • biodegradable polymers such as collagen to form microspheres, form needles or tablets, and use them as implant preparations.
  • the degradation rate in vivo is adjusted by appropriately selecting the molecular weight of the polymer used, and the composition ratio of the copolymer is adjusted. By appropriate selection, it is possible to supply the 3 adrenergic receptor agonist to the body over a period of 2 weeks to several months.
  • any method such as a liquid drying method, an air drying method, and a crystallization method may be used.
  • microspheres can be produced, for example, by the following method. First, disperse or dissolve j3 3- adrenergic receptor agonist, which has been pulverized to a size of several microns or less using a fluid energy mill, ball mill, etc., in an appropriate organic solvent such as ethanol, and activate 3- adrenergic receptor as necessary. Lactic acid, acetic acid, etc.
  • a solubilizing agent for the drug is added as a solubilizing agent for the drug, and this is added to a solution of polylactic acid or lactic acid / glycolic acid copolymer in a solution such as dicyclomethane, chloroform, tetrahydrofuran, acetonitrile, acetone, etc. Disperse and mix in a seed or a mixture of two or more to make a slurry solution. This slurry solution is dropped and dispersed in an aqueous solution of polyvinyl alcohol (0.1% to 5%) with stirring to form an oil-in-water emulsion, and then, while stirring, heat or reduce the pressure as necessary.
  • a polymer slurry solution containing the above-mentioned ⁇ 3 adrenergic receptor agonist can be added to a fumaric acid solution for the purpose of preventing adhesion by using an appropriate spray drying device, if necessary.
  • an organic acid such as maleic acid or the like, powder can be formed to obtain microspheres. Further, the same drying step can be performed in a carbon dioxide supercritical fluid.
  • crystallization method When the crystallization method is used, a solvent that is a poor solvent for the polymer and the 3- adrenergic receptor agonist and that can be uniformly mixed with the organic solvent in the slurry is added to the slurry solution. Prepare microspheres by slowly dropping and precipitating the 3- adrenergic receptor agonist and polymer. Further, crystallization may be performed by a supercritical fluid technique using carbon dioxide instead of an organic solvent.
  • salt Aqueous suspension for injection is prepared by adding sodium chloride and appropriate saccharides and Z or polymer as an isotonic agent and Z or a dispersing aid, and this is filled into a glass vial or a glass ampoule and freeze-dried. By doing so, a stable lyophilized injection from which water and solvent have been sufficiently removed can be obtained. All of these series of manufacturing processes are performed under aseptic conditions as necessary. When used, add necessary amount of water for injection and resuspend. This suspension can be injected intramuscularly, subcutaneously, intradermally, or into a body cavity using a syringe equipped with a needle of a suitable diameter.
  • the implant can be implanted intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or in a body cavity using a surgical procedure or a suitable device.
  • compound A refers to [3 -— (2R) _ [[(2R) — (3-chlorophenyl) -12-hydroxyethyl] amino] propyl] -1-H— Indole-1—7-yloxy] acetic acid means compound B [(2R) — [[(2R) — (3-chlorophenyl) -2-hydroxitytyl] amino] pyru] 1H-indole-17-yloxy] acetic acid ethyl ester.
  • Example 1 Fast acting granules
  • Tablets containing 0.1 mg of Compound A were prepared according to the formulation shown in Table 5 by adding medalmine as an alkalinity drier. This tablet is filled into a high-density polyethylene bottle and sealed, or silica gel is further inserted into the bottle, stored for 1 month and 2 months under the conditions of 40 ° C and 75% RH, and all related by high performance liquid chromatography. Table 6 shows the measurement results of the substance amounts.
  • the stability was further improved by tableting the granules of Experimental Example 2, packaging the tablets using a high-density polyethylene bottle, and enclosing silica gel with the tablets.
  • a powder mixture comprising Compounds A, D-mannitol and magnesium stearate was prepared, and L-arginine was further added as a stabilizer, followed by further mixing to obtain a powder formulation shown in the formulation of Table 9.
  • This formulation was stored for 1 week at 60 ° C and 1% 0% RH, and the same as in Experimental Example 2 except that a powder formulation containing 6 mg of compound AO was placed in a stoppered centrifugal sedimentation tube by high performance liquid chromatography. The total amount of related substances was measured. Tables 9 and 10 show the formulation and stability test results of this formulation. Compared with the control 2 preparation, the stability of compound A was significantly improved in the L-arginine-added preparations shown in Experimental Examples 4-1 and 4-2.
  • the powder preparations of Experimental Examples 4-1 and 4-2 can be further filled into a force capsule to be used as a force psenore agent.
  • Tablets were manufactured by a conventional method according to the formulation shown in Table 13 c
  • Example 7 Stable dani capsule
  • a mixture of 15 g of the compound A, 3 Og of light caustic anhydride and 705 g of D-mannitol were placed in a polyethylene bag, mixed, and passed through a No. 30 sieve to obtain a sieved powder.
  • 385.2 g of the obtained granulated powder was sized using a power mill (manufactured by Showa Kagaku Kikai Kosakusho). After mixing 3682.8 g of the obtained sized powder, 233.2 g of crystalline senorelose and 44 g of magnesium stearate using a tumbler mixer (manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.), the resulting mixed powder is mixed using a capsule filling machine (I). Into gelatin capsule No. 4 to produce a capsule containing 0.01 mg of compound A per capsule.
  • Example 11 1 Stabilized capsule
  • core particles containing Compound A and core particles of sustained-release granules containing spherical crystalline cellulose or spherical sucrose as core particles were produced by a conventional method.
  • tablet cores for sustained release tablets were produced by a conventional method.
  • Example 13 3 Sustained release granules with membrane control
  • Example 14 Membrane-regulated enteric granules
  • the core particles of the sustained release granules obtained in Formulation 10-5 of Production Example 1 were added to the dissolution control of Formulation 12-3 of Production Example 3 by using a coating solution for irrigation.
  • An enteric coated granule was produced by applying a dissolution control membrane.
  • Formulation 14-1 had an apparent density of 0.76 g / m1, average particle size of 328 ⁇ , and formulation 14-2 had an apparent density of 0.74 g / m1 and an average particle size of 414 ⁇ m. m.
  • a dissolution test was performed to confirm that the obtained granules were enteric preparations. Take about 0.4 g of granules, and use the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Solution 1 (pHI.2) or 0.05mo 1/1 phosphate buffer (pH 7.4) 90 Om 1 as the test solution. The dissolution properties were evaluated at a test solution temperature of 37 ° C and at 100 revolutions per minute by the local dissolution test method 2 (paddle method). As a device, a dissolution tester NTR-VS6P manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd. was used.
  • test solution in the vessel was sampled in lm1 through the fine filter F-72, and used as a sample solution.
  • the drug concentration in this sample solution was quantified according to the following HPLC conditions, and the elution rate at each time was calculated.
  • the tablet core obtained in Formulation 1 of Preparation Example 1 1-1 was coated with a dissolution control film by a conventional method according to the formulation shown in Table 23 using the coating solution for dissolution control film of Formulation 12-2 of Preparation Example 3 according to the formulation shown in Table 23.
  • a membrane-controlled sustained-release tablet was produced.
  • Example 16 Dissolution-controlled granules
  • a coating solution for enteric film was produced by a conventional method. Using the coating solution for enteric coating of Formulation 16-3 of Table 24 and the core particles obtained in Formulation 9 of Production Example 1, the fast-acting granules were mixed according to the formulation shown in Table 25, and the dissolution-controlling granules were mixed. Was manufactured.
  • Example 17 Ointment using oleaginous base
  • Table 2 7 produced the ointment using a water-soluble base in a conventional manner
  • Example 19 Patch Using Drug-Containing Adhesive Base Using Water as Solvent
  • a patch containing a drug-containing adhesive base using water as the solvent was manufactured by a conventional method, and this was manufactured using a patch manufacturing machine (a patch manufacturing machine with a drying / cutting machine: Sachibukuro Co., Ltd.) 12.5 mg per square centimeter on a polyethylene-coated aluminum foil (aluminum side), spread it, and dry the base layer. It is cut into a circular shape of 2 square centimeters to make a drug-containing film. This film is further held on a polyethylene support film according to a conventional method, and the base layer is covered and sealed with a protective film made of aluminum foil (inside material: aluminum), cut into a circular shape having an area of 5 square centimeters to obtain a patch. .
  • a patch manufacturing machine a patch manufacturing machine with a drying / cutting machine: Sachibukuro Co., Ltd.
  • Example 20 Patch containing a drug-containing adhesive base using an organic solvent as a solvent
  • a drug-containing adhesive base for a patch using an organic solvent as a solvent in a conventional manner.
  • this product is applied on a polyethylene-coated aluminum foil (aluminum side) per square centimeter. Apply and spread to about 12.5 mg, and after drying the base layer, cut into a circular shape with an area of 2 square centimeters to obtain a drug-containing finolem.
  • This film was further held on a polyethylene support film according to a conventional method, and the base layer was covered and sealed with a protective film made of aluminum foil (inside material: aluminum), cut into a circular shape having an area of 5 cm 2 to obtain a patch.
  • an oral liquid preparation was produced by a conventional method.
  • pH regulator adjusts the pH of this drug from 10 to 11c
  • a slurry solution for preparing polylactic acid was produced by a conventional method, and a microsphere was produced by a submerged drying method by a conventional method.
  • Lactic acid Z Daricholic acid molar ratio Select an appropriate degree of polymerization according to the intended drug release period.
  • the blood insulin level rapidly increased, and at 3 hours after the meal, the blood insulin level was equivalent to that at the time of administration.
  • a transdermal absorption test was conducted using the ointment obtained in Formulation 17-2 of Example 17.
  • 200-250 g of male rats (Jcl: SD, manufactured by CLEA Japan) were laparotomized under ether anesthesia, and a polyethylene tube (SP-31, manufactured by Natsume Seisakusho) was placed in the left iliac artery as a force-neutral for blood collection Was inserted, and one end was taken out of the body from the back, and the laparotomy and the back wound were joined.
  • An appropriate amount of penicillin solution (20,000 units / m 1) was applied to the suture to prevent bacterial infection. Fill the blood with the heparin solution (1000 units Zm 1) did.
  • Example 1 7 (hereinafter referred to as Compound A-containing ointments) about 50 mu take ⁇ , depilated right mouse diameter ⁇ The coating was as uniform as possible in a circle of about 2 cm. Rats were placed in a fixator (Bounoleman cage), and 0.5 ml of blood was collected from the arterial force neuron over time (1, 2, 3, 4, 6, and 8 hours after application).
  • the blood was collected in a microtube containing 10 ⁇ ⁇ of a heparin solution (1,000 units / m 1) in advance. This blood was immediately centrifuged (10,000 g, 10 minutes, 4 ° C), and 0.2 ml of the supernatant plasma was collected. The concentration of Compound A in plasma was measured by the LC / MSZMS method.
  • the concentration of free fatty acids in plasma was measured using NEF AC-Test II (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The concentration of free fatty acids in plasma was measured for both rats to which control ointment was applied and rats to which compound A-containing ointment was applied, and the changes were compared.
  • Table 33 shows the time course of the concentration of Compound A in the plasma of the rats administered with Compound A.
  • control rats No. 1 to which control ointment was applied
  • Compound A was not detected.
  • rats Nos. 2 to 5
  • high concentrations of Compound A were detected from 2 to 8 hours after application.
  • the concentration of Compound A in the plasma showed the highest value 3 hours after application.
  • the plasma elimination half-life when iv compound A was intravenously administered to rats (lmgZkg) was 0.3 hours in phase a and 1.4 hours in phase / 3.
  • a male rat (Jcl: SD, Nippon Clea, 300-350 g) was laparotomized under ether anesthesia, and a polyethylene tube (SP-31, Natsume Seisakusho) was inserted into the left iliac artery as a blood collection force neuron.
  • SP-31 Polyethylene tube
  • One end was taken out of the body from the back, and the laparotomy and back wound were sutured.
  • An appropriate amount of penicillin solution (20,000 units / ml) was applied to the suture to prevent bacterial infection.
  • the blood collection blood was filled with a heparin solution (1000 units / m 1), and the drug was administered the day after the operation.
  • the tragacanth rubber was dissolved in ion-exchanged water to prepare a tragacanth solution (5 mg / m1).
  • acidic phosphate buffered saline (15 Om Na C 1, 1 OmM H 3 PO 4 , pH 4.5) was dissolved in tragacanth rubber to prepare an acidic tragacanth solution (5 mgZm 1).
  • Compound A was suspended in a tragacanth solution, and the preparation obtained in Formulation 14-12 of Example 14 was suspended in an acidic tragacanth solution, and orally administered to the stomach using an oral administration probe.
  • the dose volume was 3 ml / kg. Before and after administration of the drug, 0.5 ml of blood for blood collection was collected over time.
  • Blood was collected in a microtube containing 10 ⁇ l of heparin solution (1000 units / ml) in advance. The blood was immediately centrifuged (10,000 g, 10 minutes, 4 ° C), and 0.25 ml of the supernatant plasma was collected. The concentration of Compound A in plasma was measured by the LC / MS / MS method under the same measurement conditions as in the transdermal preparation test.
  • Compound A was confirmed to be able to delay the translocation into the plasma after oral administration of the drug for 3 hours by making it into an enteric oral solid preparation.
  • the blood concentration of the 3- adrenergic receptor agonist can be most desirably controlled for the onset of the drug effect by using an enteric oral solid preparation.
  • the plasma compound A concentration and the plasma free fatty acid concentration show the plasma insulin concentration after administration of the SU preparation and after eating. The level was high with deviation from the rise or continued after insulin disappeared.
  • the blood concentration of beta 3 Adorenarin receptor agonists can be most desirably controlled for efficacy expression.
  • Blood levels controlled formulations of the present invention the blood concentration of 13 3 Adorenarin receptor agonist, a formulation which is capable of controlling the most desirable for efficacy expression. All Razz obese diabetes, the treatment of any of the diseases to be applied in] 3 3 Agonisuto such irritable bowel syndrome In even 13 3 the most desirable blood levels for efficacy expression of Agonisuto can easily and stably achieved.
  • alkalizing agents amino acids and gelatin and [3-[(2R)-[[(2R) _ (3-chlorophenol) 1-2-hydroxy)
  • the preparation of the present invention containing [tyl] amino] propyl] -1H-indole-7-yloxy] acetic acid or a lower alkyl ester thereof is a sufficiently stable preparation.

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Description

明 細 書 血中濃度制御製剤 技術分野
本発明は、 β 3ァドレナリン受容体作動薬の血中濃度制御方法および血中濃度 制御製剤に関し、 殊に j83アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を、 薬効発現に とって最も望ましく制御する方法およびその制御に適した製剤に関する。
また、 本発明は、 アルカリ化剤、 アミノ酸およびゼラチンから選ばれる 1種ま たは 2種以上と [3— [(2R)— [[(2R)— (3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキ シェチル]ァミノ]プロピル]— 1 H—インドール一 7—ィルォキシ]酢酸またはそ の低級アルキルエステルを含有してなる製剤に関し、 殊にアルカリ化剤、 ァミノ 酸おょぴゼラチンから選ばれる 1種または 2種以上を配合することにより、 [3 — [(2R)_[[(2R)— (3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェチル]ァミノ] プロピル]一 1 H—ィンドール一 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級アルキルェ ステルの十分な安定性を得ることができる製剤に関する。 背景技術
β 3ァドレナリン受容体は主に脂肪細胞に分布しており、 交感神経刺激 (カテ コラミン）によって白色脂肪組織では脂肪分解を、 また褐色脂肪組織では熱産生 を誘発する。 3アドレナリン受容体作動薬 (以下、 3ァゴニストと記すことも ある）はこれらの薬理作用に基づくエネルギー消費の促進作用によって、 齧歯類 に対する反復投与で体重を減少させ、 抗肥満作用を示す。 また、 3ァゴニスト は同じく齧歯類に対する反復投与で、 インスリン抵抗性の改善に基づく抗糖尿病 作用も示す。 更に、 ]33受容体が齧歯類の消化管にも存在し、 モルモットの摘出 結腸に対する収縮抑制作用を示すことも知られている。 以上のことから、 ]33ァ ゴニストは抗肥満薬、 抗糖尿病薬および過敏性腸症候群治療薬として有用であり、 その開発が期待されている。 このような) 33ァゴニストの薬理作用や各種疾病に 対する治療薬としての有用性は文献に詳しく記載されている（Annual Review of Pharmacology and Toxicology 37卷（1997年） 421〜 450頁（以下、 文 献 1と記す）、 および Diabetes & Metabolism 25巻（1999年） 1 1〜21頁 β 3受容体の構造と機能の研究から、 β 3受容体は 7回膜貫通構造をもつ典型 的な G Τ Ρ蛋白質結合型受容体で、 おもに促進性 GTP結合蛋白質と共役するこ とが知られている（文献 1)。 また、 交感神経の興奮（力テコラミン、 おもにノル ェビネフリン）による受容体刺激は、 細胞内ではアデニル酸シクラーゼの活性化、 c AMP濃度上昇おょぴ c AMP依存性タンパク質リン酸化酵素 (protein kinase A) (以下、 PKAと記すこともある）の活性ィヒによって種々の機能性蛋白 質に伝達されることが明らかとなっている（文献 1)。 白色脂肪細胞では、 ホルモ ン感受性リパーゼ (以下、 HSLと記すこともある）が活性化され、 脂肪分解が促 進される。 また、 褐色脂肪細胞では c AMP応答配列結合タンパク質が活性ィ匕さ れ、 脱共役蛋白質 1の遺伝子発現が誘導され、 ミ トコンドリアにおける熱産生が 促進される（文献 1)。 これらの薬理作用が基盤となって 3ァゴニストによる ;3 3受容体の刺激作用により抗肥満作用、 抗糖尿病作用などの薬効が発現される。 一方、 インスリンがカテコラミン誘発性の脂肪分解を抑制することはよく知ら れている（Metabolisml卷（1984年） 76〜81頁）。 これは、 インスリンが環 状ヌクレオチドの分解酵素であるホスホジエステラーゼ 3 Bを活性化するためで あり、 これによつて脂肪細胞内の c AMP濃度が低下する結果、 c AMP依存性 の P K Aの活性低下と、 P K Aによつて活性化される H S Lの活性が低下するこ とによるものである（Molecular and Cellular Biology 19卷（1999年） 62 86〜 6296頁、 および Journal of Biological Chemistry 275卷（200 0年） 10093〜10098頁）。 この事実は、 33ァゴニストの薬理作用のひ とつである脂肪分解作用がィンスリンによって減弱されることを示唆している。 β 3ァゴニストによる病態の改善や薬理作用の発現と白色脂肪細胞における β 3受容体の機能との関係としては、 肥満糖尿病モデルの KK— Ay K aマウスを 用いた実験から 33ァゴニストの抗糖尿病作用 (ィンスリン抵抗性改善作用）が β 3ァゴニストの脂肪分解作用と熱産生作用に基づく白色脂肪細胞の小型化である こと（Diabetes 50卷（2001年） 113〜 122頁）、 また、 遺伝子操作マゥ スを用いた実験から/^ァゴエストによるエネルギー消費促進作用 (熱産生)、 ィ ンスリン分泌促進作用おょぴ摂食抑制作用の発現には白色脂肪細胞における β 3 受容体の活十生化が重要であること（Journal of Biological Chemistry 2 7 2卷 ( 1 9 9 7年） 1 7 6 8 6〜 1 7 6 9 3頁）、 更には、 同じく遺伝子操作マウスを 用いた実験から j3 3ァゴニストによる消化管運動抑制作用が白色脂肪細胞におけ る j3 3受容体刺激によつて誘発されること（Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics 2 8 7卷（1 9 9 8年） 7 2 0〜 7 2 4頁）が知られ ている。 発明の開示
本発明者は 3ァゴニストの薬効発現には白色脂肪細胞における 3受容体の 活性化が重要であり、 3ァゴニストの白色脂肪細胞に対する作用を減弱させる' インスリンが、 ]3 3ァゴニストの糖尿病、 肥満および過敏性腸症候群などの治療 効果の発現に対して、 抑制的に働く可能性が極めて強いことを見出した。 インス リンは食事の摂取など血糖値の上昇によつて勝臓 β細胞より分泌されるホルモン で、 末梢組織 (筋肉、 脂肪組織)でのィンスリン感受性糖輸送担体を介する糖取り 込みを促進し、 血糖値を一定レベルに維持するための重要なホルモンである。 糖 尿病患者はィンスリン分泌量が不足した状態、 または末梢組織におけるィンスリ ン感受性低下の状態にあり、 その治療として、 インスリン強化療法を施すか、 ま たはィンスリン分泌促進剤のスルフォニルゥレア剤（以下、 S U剤と記すことも ある）が現在臨床で用いられている。 従って、 本発明者は、 ]3 3ァゴニストを臨 床応用する場合、 肥満や過敏性腸症候群等の患者をはじめ一般的には、 食事の摂 取による血中ィンスリン濃度の上昇によって、 またィンスリン製剤や S U剤を使 用している糖尿病患者では、 食事の摂取に加えてィンスリン製剤の使用や S U剤 の使用等による血中インスリン濃度の上昇によって、 β 3ァゴニストの薬効発現 が減弱される等の影響を受けることを見出した。
/3 3ァゴニストは通常、 血中インスリン濃度を上昇させるさまざまな要因の存 在下で用いられることが想定される。 この場合は、 i3 3ァゴニスト自体の作用の 強さと血中ィンスリン濃度による i3 3ァゴニストの薬効減弱とのバランスの上で、 3ァゴニストの薬効が発現されることになるが、 血中インスリン濃度が上昇す る環境下にあっても、 より効率的に] 3 3ァゴニストの薬効発現ができる方法が望 まれている。
β 3ァゴニストの薬理作用がインスリンによって減弱される影響を受けないた めには、 少なくとも血中インスリン濃度が上昇する食事や、 食後高血糖の抑制の ために投与される S U剤またはィンスリン製剤などの作用をさけて β 3ァゴニス トを作用させることが望ましい。 最も簡便には、 食後や S U剤、 インスリン製剤 の服薬後をさけ、 一定時間経過後に i3 3ァゴニストを月艮薬するという方法が考え られる。 し力 しながら、 糖尿病患者に投与する場合にはその病態は一様ではなく、 高血糖や S U剤に対するィンスリン分泌の反応性も多様であること力 ら、 e 3ァ ゴニストの作用を服薬のタイミングで制御することは極めて困難であり、 安定し た治療法ではない。 そこで、 3ァゴニストの薬効楽現にとつて、 最も好ましい 血中濃度を容易に力 安定に達成できる方法およびそれに適した製剤の開発が望 まれている。
その解決方法として、 （ 1 )ある血中濃度を持続的に維持できるような血中半減 期の長い ^ 3ァゴニストを見いだすこと、 または製剤的工夫により β 3ァゴニス トの望ましい血中濃度を維持すること、 （2 )インスリンの影響を避けるために食 事の摂取やインスリン製剤あるいは S U剤によって血中インスリン濃度が高レべ ルとなる一定時間の経過後に、 β 3ァゴニストの血中濃度を上昇させ維持できる ような製剤の開発、 （3 )持続的な i3 3受容体刺激によるエネルギー代謝亢進が生 体に及ぼす影響や負の制御が発現する可能性などの複雑な生体反応を回避するた め、 インスリンの作用時間をさけることができ、 かつある一定時間のみ 3 3ァゴ ニストの有効血中濃度を維持できるような製剤的改良を行うこと、 （ 4 )日常生活 におけるィンスリン作用の日内変化を前提として、 インスリン作用の低下時に ]3 3ァゴ-ストの作用を間欠的に、 または周期的に発揮させるように工夫すること が考えられる。
即ち、 本発明の目的は、 j8 3ァゴニストの臨床応用で、 糖尿病のみならず肥満、 過敏性腸症候群等の 3ァゴニストの適用となるレ、ずれの疾病の治療にぉレ、ても、 β 3ァゴニストの薬効発現に影響を与える可能性がある血中ィンスリン濃度を上 昇させるさまざまな要因の存在下で ]3。ァゴニストを投与する際に、 ]3。ァゴニ ストの血中濃度を薬効発現にとって最も望ましく制御する方法おょぴそれに適し た製剤を提供することである。 図面の簡単な説明
図 1は、 B莫制御型製剤の模式図である。 図 1—Aはコーティングされた原薬、 芯粒子を有する徐放顆粒または錠芯を有する徐放綻の模式図であり、 図 1— Bは 核粒子を有する徐放顆粒の模式図である。
符号の説明
1 放出制御高分子皮膜
2 原薬、 芯粒子または錠芯
3 薬物層
4 核粒子
図 2は、 ヒトの食事摂取後の血中ィンスリン濃度の経時変化を示しているダラ フである。 発明を実施するための最良の形態
本発明は下記の種々の態様の発明を包含する。
[ 1 ] i33アドレナリン受容体作動薬の血中濃度制御方法およびその製剤、
[2][3— [(2R)— [[(2R)— (3—クロ口フエ-ル）一 2—ヒドロキシェチル] ァミノ]プロピル ]ー 1 H—インドールー 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級ァ ルキルエステルの血中濃度制御方法およびその製剤、
[3]経口固形製剤、 経皮製剤、 溶液製剤、 坐剤、 吸入剤および生分解性埋め込み 製剤から選ばれる製剤とする、 上記 [ 1 ]または [ 2 ]の血中濃度制御方法およびそ の製剤、
[4]速効性、 徐放性または溶出制御型の経口固形製剤とする、 上記 [1]または
[ 2 ]の血中濃度制御方法およぴその製剤、
[5]膜制御型またはマトリックス制御による徐放性経口固形製剤とする、 上記 [ 1 ]または [ 2 ]の血中濃度制御方法およびその製剤、
[ 6 ]腸溶性経口固形製剤とする、 上記 [ 1 ]または [ 2 ]の血中濃度制御方法およぴ その製剤、
[ 7 ]溶出制御型製剤とする、 上記 [ 1 ]または [ 2 ]の血中濃度制御方法およびその 製剤、
[8]軟膏剤、 貼付剤および散布剤から選ばれる経皮製剤とする、 上記 [1]または [ 2]の血中濃度制御方法およびその製剤、
[ 9 ]経口液剤または注射剤とする、 上記 [ 1 ]または [ 2 ]の血中濃度制御方法およ ぴその製剤、
[10]速効性または徐放性の坐剤とする、 上記 [1]または [2]の血中濃度制御方 法およびその製剤、
[1 1]吸入剤とする、 上記 [1]または [2]の血中濃度制御方法およびその製剤、
[12]生分解性埋め込み製剤とする、 上記 [1]または [2]記載の血中濃度制御方 法およびその製剤、
[ 13 ] 3アドレナリン受容体作動薬を投与した際、 血中ィンスリンによる影響 を抑えるように β 3ァドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御する方法、
[14]アルカリ化剤、 アミノ酸およびゼラチンから選ばれる 1種または 2種以上 と [3— [(2 R)— [[(2 R)—（3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェチノレ]ァ ミノ]プロピル]一 1 Η—インドール— 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級アル キルエステルを含有してなる製剤、
[15]経口固形製剤である上記 [14]記載の製剤、
[ 16]溶液製剤である上記 [ 14]記載の製剤。
本発明における β 3ァドレナリン受容体作動薬としては、 β 3ァドレナリン受 容体刺激作用を有する化合物であれば、 レ、ずれの化合物を用いてもよい。 例えば、 [3— [(2 R)— [[(2 R)— (3—クロ口フエニル）_ 2—ヒドロキシェチル]アミ ノ]プロピル]— 1 Η—インドール一 7—ィルォキシ]酢酸もしくはその低級アル キルエステル、 EP 611003号公報、 WO 95/29159号公報、 WO 9
6/35685号公報、 WO 97/10822号公報、 WO 97/10825号 公報、 WO 97/16189号公報、 WO 97/25311号公報、 WO 97/ 46556号公報、 WO 98/03485号公報、 WO 98/04526号公報、 WO 98/09625号公報、 W〇 98/32753号公報、 WO 99/014 3 1号公報、 WO 9 9/2967 2号公報、 WO 99/296 73号公報、 WO 99/32475号公報、 WO 9 9/32476号公報、 WO 99/44609 号公報、 WOO 0/1 2462号公報、 WOO 0/3 58 90号公報、 WO 00 /40560号公報、 WO0 1/44 1 87号公報、 WO0 1/60786号公 報、 WO 0 1/62705号公報、 WO 01/706 87号公報、 WO 0 1/8 345 1号公報、 WO 01/83452号公報、 WO 0 1/8 345 3号公報、 US 4707497号公報、 US 545 16 7 7号公報、 US 5808080号 公報おょぴ Journal of Medicinal Chemistry 43卷（2000年） 38 32〜 3 8 36頁に記載された化合物が挙げられる。
特に好適であるのは、 [3— [(2R)— [[(2R)— (3—クロ口フエ二ル）一 2— ヒドロキシェチル]ァミノ]プロピル]一 1 H—インドール一 7—ィルォキシ]酢酸 またはその低級アルキルエステルであり、 ここにおいて低級アルキルエステルは、 炭素数 1〜6の低級アルキルエステルを意味し、 例えば、 メチルエステル、 ェチ ルエステル、 イソプロピルエステルが挙げられる。 [3_[(2R)— [[(2R)— (3—クロ口フエ-ノレ）一 2—ヒドロキシェチル]ァミノ]プロピル]— 1 H—ィン ドール— 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級アルキルエステルは WO 96/1 6 938号公報に記載の方法で製造することができる。
本発明の ]33ァドレナリン受容体作動薬の血中濃度制御方法には種々の製剤化 が考えられ、 e 3ァドレナリン受容体作動薬の血中濃度を一定レベルにまたは一 定範囲内で変動させるような製剤であればいずれの製剤でもよく、 例えば、 長時 間血中濃度を持続させる製剤、 一定時間経過後に血中濃度を上昇させ持続させる 製剤、 一定時間経過後に血中濃度を上昇させ速やかに低下させる製剤、 血中濃度 の上昇と低下を周期的にかつ間隔を制御して行える製剤、 更には各患者に独自の 最適の血中濃度、 周期、 間隔等で ]33アドレナリン受容体作動薬を投与できるよ うに設計された（オーダーメイド)製剤が挙げられる。 経口製剤のほか、 経皮製剤、 経肺製剤、 経粘膜製剤（口腔、 鼻腔、 直腸等)、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉内 注射剤等、 投与経路を特に限定するものではなく、 3アドレナリン受容体作動 薬を必要な期間に体内に供給し、 3アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制 御するために、 一日投与量を血中濃度の恒常的な制御に必要な頻度 (例えば 2時 間毎)に分割した速効性の製剤、 投与回数を減じることができる徐放性または持 続性の製剤、 更には、 本目的を達成するよう設計された薬剤の定量供給装置また はデバイスを用レ、た製剤であつてもよい。
具体的には、 経口固形製剤としては、 速効性顆粒剤、 速効性錠剤等の速効性経 口固形製剤、 膜制御型の徐放製剤、 マトリックス制御による徐放製剤等の徐放性 経口固形製剤、 膜制御型の腸溶性経口固形製剤、 マトリックス制御による腸溶性 経口固形製剤またはこれらを組合わせてなる溶出制御型経口固形製剤が挙げられ る。 溶出制御型経口固形製剤は、 速効性経口固形製剤、 徐放性経口固形製剤また は腸溶性経口固形製剤を組合わせて溶出制御を可能とした経口固形製剤である。 経皮製剤としては、 軟膏剤、 貼付剤または散布剤が挙げられる。 溶液製剤とし ては経口液剤または注射剤が挙げられ、 坐剤としては速効性坐剤または徐放性坐 剤が挙げられ、 更にドライパウダー方式の吸入剤または生分解性埋め込み製剤が 挙げられる。
長時間血中濃度を持続させる製剤としては、 膜制御型の徐放製剤、 マトリック ス制御による徐放製剤、 経皮製剤、 徐放性坐剤、 生分解性高分子埋め込み製剤等 が挙げられる。 一定時間経過後に血中濃度を上昇させ持続させる製剤としては、 膜制御型の徐放製剤、 マトリックス制御による徐放製剤、 経皮製剤が挙げられる。 一定時間経過後に血中濃度を上昇させ速やかに低下させる製剤としては、 膜制御 型の腸溶性経口固形製剤、 マトリックス制御による腸溶性経口固形製剤が挙げら れる。 血中濃度の上昇と低下を周期的にかつ間隔を制御して行える製剤としては、 溶出制御型経口固形製剤が挙げられる。
[ 3— [ ( 2 R)— [ [ ( 2 R) _ ( 3—クロ口フエ二ノレ） _ 2—ヒドロキシェチル]ァ ミノ]プロピル]一 1 H—ィンドール一 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級アル キルエステルを製剤化する場合、 アルカリ化剤、 アミノ酸およびゼラチンから選 ばれる 1種または 2種以上を配合することにより、 十分な安定性が得られる。
アル力リィ匕剤としては、 例えば、 リン酸水素 2ナトリウム（ 1 2水和物）、 リン 酸水素 2カリウム、 炭酸 2ナトリウム（1 0水和物）、 酸化マグネシウム、 水酸ィ匕 カルシウム、 水酸化ナトリウム、 メダルミン、 ェデト酸 2ナトリウムまたはトロ メタモール [トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン]が挙げられる。 最も好まし くは、 メグ ミンを用いる。
アミノ酸としては、 例えば、 グリシン、 D L—ァラニンまたは Lーァ /レギニン が挙げられる。 最も好ましくは、 L—ァルギニンを用いる。
アル力リィ匕剤、 ァミノ酸またはゼラチンの添加量は、 製剤重量の 1 0 %以下、 好ましくは 5 %以下、 最も好ましくは 0 . 5— 2 %である。
アルカリィ匕剤、 アミノ酸またはゼラチンは、 [ 3— [ ( 2 R)— [ [( 2 R)—（3— クロ口フエニル） _ 2—ヒ ドロキシェチル]ァミノ]プロピル]― 1 Η—ィンドール - 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級アルキルエステルに賦形剤、 結合剤およ び崩壌剤と共に添加し、 粉末製剤とすることができる。 また、 造粒することによ り粒状物とすることができる。 粒状物は顆粒剤として用いることができるが、 更 に、 静電気防止または流動性を改善する目的でステアリン酸またはその塩類、 シ ョ糖脂肪酸エステル類、 タルク、 軽質無水ケィ酸等の滑沢剤を外部に後添加成分 として添加してもよい。
賦形剤としては、 乳糖、 マンニトール、 ソルビトール、 キシリ トール、 トレハ ロース、 ショ糖、 エリスリトール、 デンプンまたは結晶セルロース等を用いるこ とができ、 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース、 プルラン、 デンプン、 ポリビュルアルコールまたはポリビ ニルピロリ ドン等を用いることができ、 崩壊剤としては、 低置換度ヒドロキシプ 口ピルセノレロース、 カノレメロースカノレシゥム、 クロスカノレメロースナトリウム、 架橋化ポリビュルピロリ ドンまたはカルボキシメチルスターチナトリゥム等を用 いることができる。
これらの粉末製剤あるいは顆粒剤は、 必要に応じて、 乳糖、 マンニトール、 ブ ドウ糖、 エリスリ トール、 ソノレビトール、 マルトース、 キシリ トール、 トレハロ ース等の糖類、 デンプン、 結晶セルロース等の適当な賦形剤と共に、 ゼラチン製 あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、 カプセ ル剤とすることもできる。
また、 先の粒状物あるいは粉末製剤に、 前述の賦形剤 (乳糖、 マンニトール、 ソルビトール、 キシリ トール、 トレノヽロース、 ショ糖、 エリスリ トール、 デンプ ン、 結晶セルロース等）および ζまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルメロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 架橋化ポリビュルピ 口リ ドン、 カルボキシメチルスターチナトリゥム等の崩壌剤および Zまたはステ アリン酸またはその塩類、 ショ糖脂肪酸エステル類、 タルク、 軽質無水ケィ酸等 の滑沢剤を配合 ·混合し、 常法に従って錠剤機により圧縮成形して錠剤化するこ とができる。
このようにして調製した、 粉末製剤、 顆粒剤、 挺剤あるいはカプセル剤は、 シ リ力ゲル等の適当な乾燥剤と共に包装することにより、 更に安定性を向上させる ことができる。
また、 更に安定性を向上させるためには、 アルカリィ匕剤、 アミノ酸またはゼラ チンと賦形剤、 崩壊剤および結合剤を含有する粒状物を予め調製し、 これに [3 _[(2R)_[[(2R)_(3—クロ口フエニル）ー 2—ヒドロキシェチル]ァミノ] プロピル]一 1 H—ィンドール一 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級アルキルェ ステルおょぴ前述の後添加成分の混合物を添加、 混合し、 これを常法に従って硬 カプセル用充填機によりカプセル剤とする力、、 錠剤機を用いて圧縮成形し錠剤と してもよい。
また、 アルカリィ匕剤、 アミノ酸またはゼラチンは、 [3— [(2R)— [[(2R)— (3—クロ口フエニル）ー 2—ヒドロキシェチル]ァミノ]プロピル]— 1H—イン ドール一 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級アルキルエステルに、 必要に応じ て保存剤、 嬌 または等張化剤と共に添加し、 経口液剤、 注射剤等の溶液製剤 とすることもできる。 保存剤としてはパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安 息香酸ェチルおよび ζまたはパラ安息香酸プロピルを用いることができる。 嬌味 剤としてはショ糖、 ブドウ糖、 果糖、 D—ソルビトール、 マンニトール等の糖類 またはサッカリンナトリゥム等の合成甘味料を用いることができる。 等張化剤と しては塩化ナトリウム、 プドウ糖、 D—ソルビトールまたはマンニトール等を用 いることができる。 更に、 香料、 着色剤を添加してもよい。
なお、 WOO 1/40182号には特定の粒子径の [3— [(2R)— [[(2R)— (3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェチル]ァミノ]プロピル]一 1H—イン ドール一 7—ィルォキシ]酢酸を含んでなる固形製剤が記載されているが、 アル カリ化剤、 アミノ酸またはゼラチンによる安定化については一切記載されていな レ、。
以下に、 3アドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御するための各製剤の 製造方法およぴ血中濃度制御方法について説明する。
I .経口固形製剤
速効性経口固形製剤
速効性経口固形製剤は、 jS 3アドレナリン受容体作動薬の物理的およぴ化学的 な安定性上許容される賦形剤（乳糖、 マンニトール、 ソルビトール、 キシリ トー ル、 トレハロース、 ショ糖、 エリスリ トール、 デンプン、 結晶セルロース）、 結 合斉 IJ (ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 プルラン、 デンプン、 ポリビニルアルコール、 ポリビュルピロリ ドン等）および 崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルメロースカルシウム、 ク ロスカルメロースナトリゥム、 架橋化ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチル スターチナトリウム等）を配合して製造することができる。 また、 i8 3アドレナ リン受容体作動薬の 1日投与量を服用頻度に応じて分割する場合、 製剤の一回服 用量 (通常 5 0 m g〜2 0 0 m g程度）当たりの 3アドレナリン受容体作動薬含 有量を 0 . 5 m g以下に減少させた低含量製剤とすることもある。 必要に応じて、 このような低含量製剤における安定性を向上させる目的で、 更に安定化剤を添加 し、 β 3ァドレナリン受容体作動薬を含有する速崩壊型の粒状物とすることがで きる。 この粒状物はそのまま顆粒剤として用いることができるが、 更に、 静電気 防止または流動' I"生を改善する目的でステアリン酸またはその塩類、 ショ糖脂肪酸 エステル類、 タノレク、 軽質無水ケィ酸等の滑沢剤を外部に添加してもよい。
これらの顆粒剤は、 必要に応じて、 乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 エリスリ トール、 ソルビトール、 マルトース、 キシリ トール、 トレハロース等の糖類、 デ ンプン、 結晶セルロース等の適当な賦形剤と共に、 ゼラチン製、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、 カプセル剤とすることもできる。 速効性の錠剤は、 先の粒状物に、 前述の賦形剤おょぴ Ζまたは低置換度ヒドロ キシプロピノレセノレロース、 力/レメロース力/レシゥム、 クロス力ノレメロースナトリ ゥム、 架橋化ポリビュルピロリ ドン、 カルボキシメチルスターチナトリゥム等の 崩壊剤および ζまたはステアリン酸またはその塩類、 ショ糖脂肪酸エステル類、 タルク、 軽質無水ケィ酸等の滑沢剤を配合し、 常法に従って錠剤機により圧縮成 形して製造することができる。
以上のようにして調製した速効性経口固形製剤は、 食前服用することにより、 食事または S U剤の服用に基づくインスリン分泌が開始される前に、 iS 3アドレ ナリン受容体作動薬を溶出させることができる。
膜制御型の徐放製剤
膜制御型の徐放製剤は、 β 3ァドレナリン受容体作動薬の物理的およびィ匕学的 な安定性上許容される賦形剤 (乳糖、 マンニトール、 ソルビトール、 キシリ トー ル、 トレハロース、 ショ糖、 エリスリ トール、 デンプン、 結晶セルロース等）お よび結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 プルラン、 デンプン、 ポリビュルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン等） を用い、 必要に応じて主薬の安定性を向上させる目的で、 更に安定化剤を配合し、 更に必要に応じて滑沢剤としてステアリン酸またはその塩類、 ショ糖脂肪酸エス テル類、 タルク、 軽質無水ケィ酸等を添加して、 ]3 3アドレナリン受容体作動薬 を含有する非崩壌型の粒状物 (芯粒子）または錠剤 (錠芯）を製造し、 この粒状物
(芯粒子)または錠剤 (錠芯）に、 高分子、 油脂等から成る薬物溶出制御皮膜を施し、 必要に応じて加熱処理（キュアリング）を施すことにより、 製造することができる。 あるいは J3 3ァドレナリン受容体作動薬の薬物粒子 (原薬)に高分子、 油脂等から なる溶出制御被膜を直接施し、 これに前述の添加剤 (賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤）を 配合して、 碇剤または顆粒剤とする力、、 または粒状物とした後に錠剤とすること もできる。
薬物の溶出を制御するための膜成分としては、 ミツロウ、 カルナゥバロウ、 セ チルアルコーノレ、 セチルステアリルアルコール、 ベへニン酸グリセリン、 脂質' 油脂類、 セラック等の樹脂、 ェチルセルロース等のセルロースエステル類または ポリアクリル酸エステル類等の高分子を用い、 これらの膜成分をメタノール、 ェ タノール、 イソプロピルアルコール、 アセトン等の有機溶媒溶液、 有機溶媒と水 との混合液、 コーティング用水性懸濁液等を用いて、 原薬、 芯粒子または錠芯に 流動層造粒装置、 転動流動層造粒装置等の装置を用いてコーティングし、 図 1一 Aに示したような膜制御型の徐放製剤（コーティングされた原薬、 芯粒子を有す る徐放顆粒または錠芯を有する徐放錠）とすることができる。
図 1一 Bに示す芯粒子を有する徐放顆粒は、 球状ショ糖または球状結晶セル口 一スを核粒子として、 これに j8 3アドレナリン受容体作動薬および結合剤（ヒド ロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレロース、 プルラン、 デンプン、 ポリビュルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン等）を積層し、 必要に 応じて賦形剤（乳糖、 マンニトール、 ソルビトール、 キシリ トール、 トレノヽロー ス、 ショ糖、 エリスリ トール、 デンプン、 結晶セルロース等）を添加して芯粒子 とし、 前述と同様に制御膜を施すことにより、 製造することができる。
このとき、 制御膜には、 セルロースエステル類、 ポリアクリル酸エステル類等 の高分子と共に、 必要に応じて可塑剤として、 プロピレングリコール、 グリセ口 ール、 ポリエチレンダリコール、 グリセリルトリァセテ一ト（トリァセチン）、 ク ェン酸トリェチル、 タエン酸ァセチルトリェチル、 フタル酸ジェチル、 セパシン 酸ジェチル、 セバシン酸ジブチル、 ァセチル化モノグリセリ ド、 ヒマシ油、 流動 パラフィン等を添加してもよい。
更に、 製剤製造過程での凝集あるいは付着防止剤として、 モノステアリン酸グ リセリン、 タルク、 軽質無水ケィ酸、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を溶 出制御被膜成分中に添加することができる。 また、 遮光または識別性の向上を目 的として、 適当な着色剤を皮膜成分中に添加することができる。 着色剤しては、 黄色 4号、 黄色 5号、 青色 1号、 青色 2号等の水溶性合成色素、 これらのアルミ ェゥムレーキ類、 タルク、 酸化チタン、 酸化鉄類、 硫酸カルシウム、 炭酸カルシ ゥム、 リボフラビン、 カルミン、 ターメリック色素等を添加してもよい。 更に、 嗜好性を向上させるために、 甘味料、 香料等を添カ卩してもよレ、。 また、 必要に応 じて、 これら粒状物および錠剤同士の凝集、 付着を防止するために、 タルク、 軽 質無水ケィ酸、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として外部に 添加することができる。
更に、 徐放顆粒は、 必要に応じて、 乳糖、 マンニトール、 プドウ糖、 エリスリ トール、 ソルビトール、 マルトース、 キシリ トール、 トレハロース等の糖類、 デ ンプン、 結晶セルロース等の賦形剤と共に、 ゼラチン製、 ヒドロキシプロピルメ チルセルロース製等のカプセルに充填し、 カプセル剤とすることもできる。 ある いは、 徐放顆粒に、 前述の賦形剤おょぴ Zまたは低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、 カルメロースカルシウム等の崩壌剤おょぴ Zまたはステアリン酸また はその塩類、 ショ糖脂肪酸エステル類、 タルク、 軽質無水ケィ酸等の滑沢剤を配 合し、 常法に従って錠剤機で圧縮成形することにより、 膜制御型の徐放顆粒を含 有する錠剤とすることもできる。
これらの膜制御型の徐放錠およぴ徐放顆粒からの 3アドレナリン受容体作動 薬の溶出持続期間は溶出制御膜の厚さを増すことにより延長でき、 通常、 数時間 から 2 4時間にわたる持続的な溶出制御が可能である。 あるいは、 溶出制御膜中 の油脂、 樹脂または高分子の種類、 可塑剤の配合比率などによっても溶出期間の 制御は可能である。 一方、 血中濃度は、 製剤の服用量により調節することもでき るが、 錠芯または芯粒子中に添加する β 3ァドレナリン受容体作動薬量を調節す ることで可能となる。
マトリックス制御による徐放製剤
マトリックス制御による徐放製剤 (顆粒剤、 錠剤）は、 前述の芯粒子または錠芯 の製造時に、 ミツロウ、 カルナゥバロウ、 セチルアルコール、 セチルステアリル アルコール、 ベへニン酸グリセリン、 脂質'油脂類、 セラック等の樹脂、 ェチル セルロース等のセルロースエステル類、 ポリアクリル酸エステル類等の高分子よ り成る薬物溶出制御成分を、 予め、 乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 エリスリ ト ール、 ソノレビトーノレ、 マルトース、 キシリ トール、 トレハロース等の糖類、 デン プン、 結晶セルロース等の適当な賦形剤と共に配合し、 成形後、 必要に応じて加 熱処理 (キュアリング）を施すことにより製造することができる。
このとき、 溶出制御成分には、 セルロースエステル類、 アクリル酸エステル類 等の高分子と共に、 必要に応じて可塑剤として、 プロピレングリコール、 グリセ ロール、 ポリエチレンダリコール、 グリセリノレトリァセテ一ト（トリァセチン）、 タエン酸トリエチル、 クェン酸ァセチルトリエチル、 フタル酸ジェチル、 セバシ ン酸ジェチル、 セバシン酸ジブチル、 ァセチル化モノグリセリ ド、 ヒマシ油、 流 動パラフィン等を添加してもよい。
更に、 製剤製造過程での凝集または付着防止剤として、 モノステアリン酸ダリ セリン、 タルク、 軽質無水ケィ酸、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を剤皮 成分中に添加することができる。 このほか、 識別性の向上等を目的として、 適当 な着色剤を添加することもできる。 着色剤しては、 黄色 4号、 黄色 5号、 青色 1 号、 青色 2号等の水溶性合成色素、 これらのアルミニウムレーキ類、 タルク、 酸 化チタン、 酸化鉄類、 硫酸カルシウム、 炭酸カルシウム、 リボフラビン、 カルミ ン、 ターメリック色素等を添加してもよレ、。 更に、 嗜好性を向上させるために、 甘味料、 香料等を添加してもよい。 また、 必要に応じて、 これら粒状物おょぴ錠 剤同士の凝集、 付着を防止するために、 タルク、 軽質無水ケィ酸、 メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として外部に添加することができる。 更に、 マトリックス制御型製剤のうち粒状物としたものについては、 ゼラチン 製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース製等のカプセルに充填し、 カプセル剤 とすることもできる。 あるいは、 乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 エリスリ トー ノレ、 ソルビトール、 マルトース、 キシリ トール、 トレハロース等の糖類、 デンプ ン、 結晶セルロースなどの賦形剤および Zまたは低置換度ヒドロキシプロピルセ ルロース、 カルメロースカルシウム等の崩壌剤、 ステアリン酸またはその塩類、 ショ糖脂肪酸エステル類、 タルク、 軽質無水ケィ酸等の滑沢剤を配合し、 錠剤機 で圧縮成形することにより、 マトリックス型徐放顆粒を含有する錠剤とすること も可能である。
これらのマトリックス制御型の徐放錠および徐放顆粒からの j3 3ァドレナリン 受容体作動薬の溶出持続期間は製剤中の溶出制御成分の含有比率を上げることに より延長でき、 通常、 数時間から 2 4時間にわたる持続的な溶出制御が可能であ る。 あるいは、 溶出制御成分となる油脂、 樹脂または高分子の種類、 可塑剤の配 合比率、 更には、 製剤中に添加される、 乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 エリス リ トール、 ソルビトール、 マルトース、 キシリ トール、 トレハロース等の水溶性 賦形剤の配合比率によっても溶出期間の制御は可能である。 一方、 血中濃度は、 製剤の服用量により調節することもできるが、 錠芯または芯粒子中に添加する β 3アドレナリン受容体作動薬量を調節することで可能となる。
腸溶性経口固形製剤
腸溶性経口固形製剤は、 前述のようにして調製した |8 3ァドレナリン受容体作 動薬を含有する速効性顆粒または徐放顆粒の芯粒子に、 中性からアルカリ性域の Hで溶解する高分子より成る腸溶性皮膜を施すことにより腸溶性の粒状物とす る。 この場合、 腸溶性皮膜に使用する高分子としては、 ヒドロキシプロピルメチ ノレセルロースフタレート（H PMC P)、 セノレロースアセテートフタレート（C A P )、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（H P MC A S )またはアミノアルキルメタアクリル酸共重合物（オイドラギット R S、 R L)、 そのコーティング用懸濁液等が使用できる。 また、 これらの高分子の可塑剤とし て、 プロピレングリコーノレ、 グリセローノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 グリセリ ルトリアセテート（トリァセチン）、 タエン酸トリエチル、 タエン酸ァセチルトリ ェチル、 フタノレ酸ジェチノレ、 セバシン酸ジェチル、 セバシン酸ジブチノレ、 ァセチ ル化モノグリセリ ド、 ヒマシ油、 流動パラフィン等を添カ卩してもよい。 また、 必 要に応じて、 これらの腸溶性粒状物の凝集、 付着を防止するために、 タルク、 軽 質無水ケィ酸、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を付着防止剤として皮膜内 部および/または外部に添加することができる。
以上のようにして調製した腸溶性経口固形製剤は、 食事または S U剤の服用に 基づくィンスリンの分泌が収束し、 その後に薬物の溶出が始まるようにも設計で きる。 また、 必要に応じてこれを、 腸溶性皮膜を施さない速効性顆粒と適当な比 率で混合することによって、 徐放性製剤と類似した血中濃度制御製剤とすること もできる。 即ち、 このような速効性の顆粒を含有する製剤にあっては、 服用後ま ず速効性の粒状物が胃内で溶解し、 3アドレナリン受容体作動薬が溶出して薬 効を発現し、 その後、 製剤の消化管内における移行に伴う p Hの変化により、 腸 溶性の粒状物が小腸上部から結腸内で溶解するため、 再度 ]3 3ァドレナリン受容 体作動薬が溶出する。 こうして見かけ上、 数時間から 2 4時間にわたる ;3 3アド レナリン受容体作動薬の血中濃度の制御が可能となり、 徐放性顆粒剤として機能 する。
溶出制御型経口固形製剤
溶出制御型経口固形製剤は、 前述のようにして調製した速効性経口固形製剤、 膜制御型の徐放製剤、 マトリックス制御による徐放製剤 (徐放性経口固形製剤)ま たは腸溶性経口固形製剤を組合わせて製剤化することによって製造することがで さる。 例えば、 前述の腸溶性粒状物を、 消化管下部にて薬物の溶出が開始されるよう に設計し、 これを腸溶性皮膜を施さない速効性顆粒または徐放顆粒と適当な比率 で混合することによつて製造することができる。
即ち、 速効性経口固形製剤を含有する溶出制御製剤にあっては、 服用後まず速 効性経口固形製剤が胃内で溶解し、 3アドレナリン受容体作動薬が溶出して薬 効を発現し、 その後、 食事または S U剤の服用に基づくインスリンの分泌が収束 した後、 製剤の消化管内における移行に伴う p Hの変ィ匕により、 腸溶†生経口固形 製剤が結腸等の消化管下部で溶解するため、 再度 3アドレナリン受容体作動薬 が溶出する。 このようにして、 血中濃度の上昇と低下を周期的にかつ間隔を制御 して行える血中濃度制御製剤として機能する。 更に、 この腸溶性製剤の芯粒子
(錠芯)を、 前述の徐放性製剤で置換えた形態の製剤とすることにより、 製剤が消 化管下部に到達した後にも /3 3ァドレナリン受容体作動薬の溶出を持続させるこ とができる。
経口固形製剤全般
このようにして製造した本発明の経口固形製剤は、 必要に応じて、 適切な材質 によりブリスター包装、 ヒートシール包装、 あるいは瓶包装される。 また必要に 応じて、 シリカゲル等適当な乾燥剤を包装中に封入してもよい。
II.経皮製剤
経皮製剤としては、 軟膏剤、 貼付剤、 散布剤等が挙げられる。 3アドレナリ ン受容体作動薬を含有する経皮吸収製剤を調製するためには、 原薬をそのまま用 いる力、 必要ならば吸収率を上げる目的で、 適当な粉枠装置、 例えば流体ェネル ギーミル、 ボールミル、 振動ボールミル、 遊星ボールミル等を用いて粉砕し、 平 均粒子径が 1 0 m以下となるように微粒子化して用いてもよレ、。 あるいは粉砕 工程を経ずに、 合成の最終過程で結晶化条件を適当に調節するか、 超臨界流体技 術などを用いて 1 O ^a m以下の微粒子として用いてもよレ、。 更に /3 3アドレナリ ン受容体作動薬を効率よく吸収させるためには、 中鎖脂肪酸モノグリセリド等の 適当な吸収促進剤を基剤中に添加してもよレ、。 軟膏剤は、 油脂性基剤として白色ワセリン、 プラスチベース、 サラシミツロウ、 精製ラノリン、 硬化ヒマシ油等を用レ、、 必要に応じて植物油、 流動パラフィン等 を添加、 混合して粘ちよう性および接着性を調節し、 これに微粒子ィ匕した 3ァ ドレナリン受容体作動薬を添加し、 万能混合機、 コロイドミル等の適当な練合装 置を用い、 必要に応じて加温することにより、 均一な軟膏剤を製造することがで きる。 これをチューブ、 瓶等の適当な容器に充填して軟膏剤とする。
また、 マクロゴール等から成る水溶性基剤中に 3アドレナリン受容体作動薬 を同様の装置を用い、 必要に応じて加温して均一に混合 ·分散して軟膏剤とする こともでき、 乳剤性基剤または高分子ゲル基剤を使用して軟膏剤とすることもで さる。
貼付剤
貼付剤を製造するためにはまず、 薬物含有粘着基剤を調製する。 薬物含有粘着 基剤は、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリイソプチレン、 酢酸ビュル共重合体、 ポリ アクリル酸エステル等の高分子またはこれらの混合物に、 グリセリン、 プロピレ ングリコール、 ポリエチレングリコ一/レ、 タエン酸トリエチル、 クェン酸ァセチ ノレトリェチノレ、 フタル酸ジェチル、 セバシン酸ジェチル、 セバシン酸ジブチル、 ァセチル化モノグリセリ ド等の可塑剤および溶剤を添加し均一に混合した後、 β
3ァドレナリン受容体作動薬を添加し二軸ェクストルーダー等の練合装置を用い て混合'溶解あるいは分散して、 調製することができる。 あるいは、 予め 3ァ ドレナリン受容体作動薬を溶解または分散させた溶剤に前述の高分子おょぴ可塑 剤を添カ卩し、 同様の操作により混合して調製することができる。 こうして調製し た薬物含有粘着基剤を適当な貝占付薬製造装置 (例えば、 乾燥 ·裁断機つき貼付薬 製造装置：㈱幸袋工作所製）を用いて、 適当なフィルム状の支持体 (アルミ箔、 ポ リウレタンフィルム、 ポリエチレンフィルム、 ポリエステル不織布、 ナイロン不 織布等またはこれらを積層し組み合わせたもの)上に塗布 ·展延し、 基剤層を乾 燥させた後、 保護フィルム（アルミ箔、 ポリウレタンフィルム、 ポリエチレンフ イルム、 ポリエステル不織布、 ナイロン不織布、 紙 (パルプ)等またはこれらを積 層し組み合わせたもの）により基剤層を被覆し、 投薬量に相当する適当なサイズ (面積)および形状に裁断し貼付剤とすることができる。 この貼付剤は、 保護ブイ ルムを用時剥離し、 胸部、 背部、 肩等の適当な皮膚上に貼付して使用する。 また、 薬物の含有量あるいは基剤の性質上粘着基剤層のみでは皮膚への接着性 が乏しい場合は、 必要に応じて薬物含有層とは別に粘着層を設けてもよく、 ある いは薬物の放出制御が必要な場合は放出制御層および粘着層を薬物含有層の上に 更に展延して貼付剤としてもよい。
貼付剤からの i3 3ァドレナリン受容体作動薬の放出期間は、 展延した基剤層の 単位面積あたりの] 3 3アドレナリン受容体作動薬重量を調節することにより制御 でき、 通常 0 . 5日力 ら 1日、 必要に応じて 1週間にわたり j3 3アドレナリン受 容体作動薬を持続的に供給することができる。 また、 必要に応じて貼付期間 (例 えば 0. 5時間〜 5時間）を調節することにより、 食事あるいは S U剤の影響が及 ばないように、 目的とする時間帯に限り β 3ァドレナリン受容体作動薬を供給す ることができる。 投与期間中目的の血中濃度を得るためには、 基剤中の；8 3アド レナリン受容体作動薬濃度を調節することにより製剤からの薬物放出速度を制御 する力、 あるいは裁断面積を調節する。
III.溶液製剤
経 Ρ液剤
経口液剤は、 ；8 3アドレナリン受容体作動薬の安定性を考慮して、 生理学的、 物理的およびィ匕学的に許容される適当な添加剤および溶剤を用いて、 ρ Ηを 9以 上、 好ましくは 1 0〜1 2、 更に好ましくは 1 1から 1 2に調節した化学的に安 定な水溶液とすることにより製造することができる。 必要に応じて安定化剤を添 加することができ、 また嬌味を施してもよい。 更に必要に応じてメチルパラベン、 ェチルパラベン、 プロピルパラベン等の適当な保存剤を添加することもできる。 本製剤は服用間隔を調節することで、 ]3 3アドレナリン受容体作動薬の血中濃度 を制御することができる。 一定時間 (例えば 2時間)おきに服用することで持続的 な血中濃度を得ることができる
注射剤
注射剤は、 3 3アドレナリン受容体作動薬の安定性を考慮して、 生理学的、 物 理的およびィ匕学的に許容される適当な添加剤おょぴ溶剤を用いて、 ρ Ηを 9以上、 好ましくは 1 0〜 1 2、 更に好ましくは 1 1から 1 2に調節した化学的に安定な 水溶液とし、 塩ィ匕ナトリウム、 プドウ糖、 D—ソルビトール、 マンニトール等の 等張化剤を添加し、 更に必要に応じて安定化剤を添加し、 これをガラスアンプノレ、 ガラスバイアル、 ポリエチレン容器等の適当な容器に充填し、 更に、 高圧蒸気滅 菌を施すことにより製造することができる。 また、 調製した水溶液を濾過滅菌し、 これを無菌的にガラスアンプル、 ガラスバイアル、 ポリエチレン容器等の適当な 容器に充填して製造してもよい。 こうして製造した注射剤は、 必要な期間薬剤を 体内に供給するために、 13 3ァドレナリン受容体作動薬の一日投与量を血中濃度 の恒常的な制御に必要な頻度 (例えば 2時間毎）に分割して静脈内、 筋肉内、 皮下 または皮内に投与するか、 輸液と共に持続的に点滴する力、 あるいは適当な持続 供給装置またはデバイスを用いて静脈内、 筋肉内、 皮下または皮内に注入するこ とにより、 血中濃度を持続的に制御することができる。 具体的には、 例えば、
MiniMed® (米国 Inf usaid Inc.製）、 Macrof lux® (米国 Alza社製）のような持続注 入装置、 MEDIPAD® (アイルランド Elan corporation, pic.，製）のように、 皮下ま たは皮内注射用の微小な注射針を備え、 皮膚上に固定することができる小型持続 注入デバィスに、 注射液を充填して製剤とすることができる。
IV.坐剤
坐剤としては、 β 3ァドレナリン受容体作動薬を適当な油脂性または水溶性基 剤に分散して速効性の坐剤を製造することもできるし、 CeNeS Drug Delivery社 (スコットランド)等が提供する徐放坐剤の技術を適用して、 徐放性の坐剤を製造 することもできる。
V. ドライパウダー方式の吸入剤
また、 3アドレナリン受容体作動薬を、 適当な粉碎装置、 例えば流体エネル ギーミル、 ポールミル、 振動ボールミル、 遊星ボールミルを用いて粉砕し、 平均 粒子径が 1 0 / m以下となるように微粒子ィ匕するカゝ、 粉砕工程を経ずに、 合成の 最終過程で結晶化条件を適当に調節するか、 または超臨界流体技術などを用いて 1 0 μ πι以下の微粒子とし、 これを適当な吸入剤用デバイスに適用しドライパゥ ダー方式の吸入剤とすることもできる。
VI.生分解性高分子埋め込み製剤
更に長期間の持続効果を必要とする場合は、 ポリ乳酸、 乳酸グリコール酸共重 合体、 ポリ酪酸、 ポリヒドロキシ吉草酸、 ポリ力プロラクトン、 架橋化ゼラチン、 コラーゲン等の生分解性高分子を に用いてマイクロスフェアとする力、 針状 または錠剤型に成形し、 埋め込み製剤とする。 j8 3アドレナリン受容体作動薬の 溶出期間を調節するには、 使用する高分子の分子量を適当に選択することで生体 内における分解速度を調節し、 また、 共重合体にあっては構成比率を適当に選択 することにより、 3アドレナリン受容体作動薬を 2週間〜数ケ月間にわたり体 内に供給することも可能である。
これらの生分解性高分子のマイクロスフェアを調製するには、 液中乾燥法、 気 中乾燥法、 晶析法等のいずれの方法を用いてもよい。
ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体を用いて液中乾燥法を行う場合は、 例えば、 以下のような方法によりマイクロスフェアを製造することができる。 ま ず、 流体エネルギーミル、 ボールミル等を用いて数ミクロン以下に微粉枠した j3 3ァドレナリン受容体作動薬をエタノール等の適当な有機溶媒に分散あるいは溶 解し、 必要に応じて 3アドレナリン受容体作動薬の溶解補助剤として乳酸、 酢 酸等を添加し、 これをポリ乳酸もしくは乳酸グリコール酸共重合体のジク口ロメ タン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル、 アセトン等の溶液 中またはこれらの 1種もしくは 2種以上の混合液中に分散 ·混合し、 スラーリ溶 液とする。 このスラーリ溶液を、 撹拌下ポリビエルアルコール水溶液（0 . 1 %- 5 %)中に滴下分散させ水中油型のェマルジヨンとし、 更に撹拌しながら、 必要 に応じて加温おょぴ Ζまたは減圧下で分散相である油相（i3 3ァドレナリン受容 体作動薬および高分子を含むスラーリの液滴）から有機溶媒を留去することによ り、 3アドレナリン受容体作動薬を含有するポリ乳酸または乳酸ダリコール酸 共重合体のマイクロスフェアとすることができる
気中乾燥法を用いる場合は、 前述の ^ 3アドレナリン受容体作動薬を含有する 高分子スラーリ溶液を、 適当な嘖霧乾燥装置を用いて、 必要に応じて適当な付着 防止の目的でフマル酸、 マレイン酸等の有機酸を添加することにより粉末ィ匕し、 マイクロスフェアとすることができる。 更には、 同様の乾燥工程を二酸化炭素超 臨界流体中で行うこともできる。
晶析法を用いる場合は、 高分子および 3ァドレナリン受容体作動薬の貧溶媒 でありかつスラーリ中の有機溶媒と均一に混合可能な溶媒をスラーリ溶液中に 徐々に滴下し、 3アドレナリン受容体作動薬おょぴ高分子を析出させることに よってマイクロスフェアを調製する。 更には、 有機溶媒に代えて二酸ィ匕炭素を使 用した超臨界流体技術により晶析を行ってもよい。
このようにして得られた、 ポリ乳酸または乳酸ダリコール酸共重合体より成る j3 3ァドレナリン受容体作動薬含有マイクロスフェアは、 更に注射用水中で洗浄 しマイクロスフェア外の不要成分を除去した後、 塩ィ匕ナトリゥムおよび適当な糖 類および Zまたは高分子等を等張化剤および Zまたは分散補助剤として添加して 注射用水懸濁液とし、 これをガラスバイアルまたはガラスアンプル中に充填し凍 結乾燥することにより、 水分および溶媒が十分に除去された安定な凍結乾燥注射 剤とすることができる。 これら一連の製造工程は全て、 必要に応じて無菌条件下 にて行う。 使用時には注射用水を必要量添加し再懸濁して用いる。 この懸濁液は、 適当な口径の注射針を装着した注射器を用いて筋肉内、 皮下、 皮内または体腔内 に注入することができる。
このほか、 例えば、 ポリ乳酸または乳酸グリコール酸共重合体（レジン）を予め 粉碎し、 ]3 3アドレナリン受容体作動薬の微粉末と共に均一に混合し、 適当な加 熱溶融成形装置を用いて針状または錠剤型に成形したのち、 必要に応じて放射線 滅菌等を施し埋め込み剤とする。 この埋め込み剤は、 外科的処置または適当なデ バイスを用いて筋肉内、 皮内、 皮下または体腔内に埋入することができる。
このようにして製造した /3 3アドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御 製剤を、 血中濃度制御にとって好適な用法 ·用量で投与することにより、 例えば、 食前または S U剤、 インスリン製剤投与前 1〜数時間、 あるいは食事の摂取また は S U剤、 インスリン製剤投与と同時〜数時間後に投与する力、 もしくは 1日数 回に分割して投与するなどの手段をとることにより、 ]3 3アドレナリン受容体作 動薬の最も望ましい薬効発現を得ることができる。
実施例
以下に実施例等を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。 なお、 実施例中、 化合物 Aとあるのは [ 3— [ ( 2 R) _ [ [ ( 2 R)— ( 3—クロ口フエニル）一 2—ヒドロキシェチル]ァミノ]プロピル]一 1 H—インドール一 7—ィルォキシ]酢酸を意味し、 化合物 Bとあるのは [ 3— [(2R)— [[(2R)— (3—クロ口フエニル）ー 2—ヒ ドロキシェチル]ァミノ]プ 口ピル]一 1 H—ィンドール一 7—ィルォキシ]酢酸ェチルエステルを意味する。 実施例 1 ：速効性顆粒剤
表 1に示す処方に従って、 常法により速効性顆粒剤を製造した。
表 1 処方
成 分
1-1 1-2 粒状物 化合物 A 0.1 g 0.1 g 乳糖 70.9
D—マンニ トール 70.9 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 10.0 10.0 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2.5 2.5 滑沢剤 軽質無水ケィ酸 0.5 g 合計 83.5 g 84.0 g 実施例 2 ：顆粒剤
表 2に示す処方に従って、 常法により安定化顆粒剤を製造した。
表 2 処方
成 分
2-1 2-2 2-3 2-4 化合物 A 0. Olg 0. lg 0.05g O.Olg . 粒状物
D—マンニ トール
Figure imgf000025_0001
67.4 69.95 69.99 低置換度ヒ ドロキシプロ 10.0 10.0 10.0 10.0 ピノレセノレロース
ヒ ドロキシプロ ピノレセノレ 2.5 2.5 2.5 2.5 口一ス
メグノレミン 1.0 1.0 1.0
L一アルギニン 2.0 滑沢剤 軽質無水ケィ酸 0.5 g 0.5g
Figure imgf000026_0001
実施例 3 ：速効性錠剤
表 3に示す処方に従って、 常法により速効性錠剤を製造した
表 3
Figure imgf000026_0002
実験例 1 ：種々のアルカリィ匕剤による安定ィ匕
化合物 A水溶液 ( 0. 1 m g /m 1 )に種々のアル力リ化剤を添加し、 高速液体 クロマトグラフ法 (以下、 HPLCと記すこともある）により化合物 Aのピーク面 積を求めた。 この溶液をガラスアンプルに封入し、 100°Cで 24時間保存した 後、 再び高速液体クロマトグラフ法により化合物 Aのピーク面積を求めた。 加熱 保存前後の化合物 Aピーク面積を比較することにより、 化合物 A残存率を求めた。 結果は表 4に示す。
HPLC条件：
カラム： Develosil 0DS-5 (150 mmx 6 mm I.D. )
移動相： 0.01 mol/1クェン酸緩衝液、 pH 2. 5 / ァセトニトリル （75 / 25) 検出器：紫外可視分光光度計 (検出波長 220 nm)
流 速： 1.0 ml/分
温 度： 40°C 注入量：化合物 Aとして 2 μ g
ィ匕合物 Aはアル力リィ匕剤の添加により、 著しく安定性が改善されることがわ力 つた。 従って、 化合物 Aの製剤化にあたり、 これらのアルカリ化剤を添加するこ とにより、 安定な製剤が得られることがわかった。
表 4 各種 pH条件下における、 化合物 A水溶液（0 .1 m g/ /ml)
の苛酷安定性試験結果
(保存条件：ガラスアンプル、 100°C、 24時間）
化合物 A pH 調節剤 PH 残存率 *(%) 塩酸 1.0 34.7 精製水 7. 1 46.7
5 %リン酸水素 2ナトリウム（12水和物） 9.5 92.8
5%リン酸水素 2カリゥム 9.7 96.4
5 %炭酸 2ナトリウム（10水和物） 11.9 93.9
5%メグルミン 11.5 96.3 水酸ィヒナトリウム 12.7 87.8 汆 ム^ Δ雜ぉ > 一 HP LC法により求めた加熱保存後のピーク面積 X
^化口， 干— H p L C法により求めた加熱保存前のピーク面積 1 00 実験例 2 ： アル力リィ匕剤による安定ィ匕
アルカリィ匕剤としてメダルミンを添カ卩して、 化合物 Aを 0. lmg含有する錠 剤を表 5に示す処方に従って調製した。 この錠剤を高密度ポリエチレン瓶に充 填 ·密栓し、 あるいは更にシリカゲルを瓶内に挿入し、 40°C75%RHの条件 下で 1ヶ月および 2ヶ月間保存し、 高速液体クロマトグラフ法により総類縁物質 量を測定した結果を表 6に示す。
高速液体クロマトグラフ法は、 共栓遠心沈殿管に錠剤 6個をとり、 HPLC移 動相 3mLを加えて超音波水槽中で攪拌、 分散させた後、 10分間振とうして、 錠剤中の薬物を抽出し、 更に、 毎分 10， 000回転で 10分間遠心分離し、 得 られた上澄液を試料溶液とし、 この試料溶液を実験例 1の条件で H PLCに注入 し、 自動積分法によりそれぞれのピーク面積を測定した。 面積百分率法により各 錠剤中の類縁物質量(％)を算出した。 メグルミンを添カ卩した実験例 2の錠剤では、 何れの保存期間においても著しい 安定性改善効果が認められた。
更に、 実験例 2の粒状物を錠剤化し、 高密度ポリエチレン瓶を用いて包装し、 シリカゲルを錠剤と共に封入することにより安定性を更に向上させることができ た。
表 5
Figure imgf000028_0001
表 6 総類縁物質量 (％) 保存期間および条件
対照 1 実験例 2 開始時 0 0. 08
1ヶ月間保存後 0. 36 0. 10
4 0 °C/ 7 5 % RHZ
瓶密栓 2ヶ月間保存後 0. 45 0. 12
1ヶ月
4 0 °C/ 7 5 %RH/ 間保存後 0. 16 0. 11 瓶密栓シリカゲル入り
2ヶ月間保存後 0. 45 0. 10 実験例 3 ：ゼラチンによる安定ィ匕
粒状物の製造に使用する結合剤として、 ヒドロキシプロピルセル口ースに代え てゼラチンを使用し、 表 7実験例 3の粒状物を調製し、 これに後添加成分として 結晶セルロース、 ステアリン酸マグネシウムおよび軽質無水ケィ酸を添加、 混合 し、 錠剤機を用いて圧縮成形し錠剤とした。 この錠剤を高密度ポリエチレン瓶に 充填'密栓し、 あるいは更にシリカゲルを瓶内に挿入し、 4 0 °C 7 5 %R Hの条 件下で 1ヶ月および 2ヶ月間保存し、 高速液体ク口マトグラフ法により実験例 2 と同様にして、 総類縁物質量を測定した。 製剤の処方および安定性試験結果を表 7およぴ表 8に示す。 ヒドロキシプロピルセル口ースを使用した対照 1の製剤と 比較して、 実験例 3に示したゼラチンを使用した錠剤では、 何れの保存期間にお いても著しレ、安定性改善効果が認められた。
更に、 実験例 3の錠剤は高密度ポリエチレン瓶を用いて包装し、 シリカゲルと 共に封入することにより安定生を更に向上させることができた。
表 7
Figure imgf000029_0001
表 8
総類縁物質量 （％) 保存期間および条件
対照 1 実験例 3 開始時 0 0. 04
1ヶ月間保存後 0. 36 0. 17
4 0 °C/ 7 5 %RH/
瓶密栓
2ヶ月間保存後 0. 45 0. 21 1
40°C/7 5%RH/ ヶ月間保存後 0.16 0.04 瓶密栓シリカゲノレ入り
2ヶ月間保存後 0.45 0.13 実験例 4 ：アミノ酸による安定ィ匕
化合物 A、 D—マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムから成る混合粉 末を調製し、 更に安定化剤として L—アルギニンを添加して、 これを更に混合し 表 9の処方に示す粉末製剤を得た。 この製剤を 60 °C 1◦ 0 %R Hの条件下で 1 週間保存し、 高速液体クロマトグラフ法により、 共栓遠心沈殿管に化合物 AO. 6mgを含む粉末製剤をとる以外は実験例 2と同様にして、 総類縁物質量を測定 した。 この製剤の処方および安定性試験結果を表 9および表 10に示す。 対照 2 の製剤と比較して、 実験例 4— 1および 4 - 2に示した L—アルギニン添加製剤 では、 化合物 Aの安定性が著しく改善された。
実験例 4— 1および 4 _ 2の粉末製剤は更に力プセルに充填し力プセノレ剤とす ることができる。
表 9
Figure imgf000030_0001
表 1 0
総類縁物質量(％)
保存期間および条件 実験例 実験例 対照 2
4-1 4-2 開始時 0.05 0.12 0.01
60°C/100%
R HZ瓶密栓 1週間保存後 10.05 2.72 0.54 実施例 4 ：安定化錠剤
表 1 1に示す処方に従って、 常法により錠剤を製造した c
Figure imgf000031_0001
実施例 5 ：安定化錠剤
表 1 2に示す処方に従って、 常法により錠剤を製造した c
表 1 2 処方
成 分
5-1 5-2 5-3 粒状物 D—マンニトール 70. 0 g 70. 0g 70. 0g 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロー 10. 0 10. 0 10. 0 ス
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2. 5 2. 5 2. 5 メグノレミ ン 1. 0 1. 0 1. 0 後添加 化合物 A 0. 05g 0. lg 0. 3g 成分 結晶セルロース 15. 45 14. 9 14. 7 ステアリン酸マグネシゥム 1. 0 1. 0 1. 0 軽質無水ケィ酸 0. 5 0. 5
A pき PT· 100. 0g 100. Og 100. Og 実施例 6 ：安定化錠剤
表 1 3に示す処方に従って、 常法により錠剤を製造した c
表 1 3
Figure imgf000032_0001
実施例 7 ：安定ィ匕カプセル剤
表 1 4に示す処方に従って、 常法により顆粒 (粒状物）を製造しカプセル剤とし た。
表 1 4 処方
成 分
7-1 7-2 7-3 化合物 A 0. 1 g 0. 05 g 0. 01 g 粒 D—マンニトール 70. 9 70. 95 70. 99 状 低置換度ヒ ドロキシプロピルセ 10. 0 10. 0 10. 0 物 ルロース
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2. 5 2. 5 2. 5 結晶セルロース 15. 5 g 15. 0 g :
添
カロ ステアリン酸マグネシウム 1. 0 1. 0 1. 0 g 成
分 軽質無水ケィ酸 0. 5
ムき· 100. 0 g 84. 5 g 硬質ゼラチンカプセル（4号） 1 000個 1 000個 1 000個 実施例 8 ：安定ィ匕カプセル剤
表 1 5に示す処方に従って、 常法により顆粒 (粒状物）を製造し力プセル剤とし た。
O
表 1 5 o o o
cn
処方
成 分
8-1 8-2 8-3 o o o 化合物 A 0. 1 g 0. 05 g 0. 01 g
D—マンニ トール 60. 9
粒
低置換度ヒ ドロキシプロピルセ 10. 0
状
ルロース
物
L一アルギニン 10. 0
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2. 5 2. 5 2. 5 後
結晶セノレロース 15. 5 g 15. 0 g
添
カロ ステアリン酸マグネシゥム 1. 0 1. 0 1. 0 g 成
分 軽質無水ケィ酸 0. 5 a P I 100. 0g 100. Og 84. 5 g ヒ ドロキシプロ ピノレメ チノレセノレ
1000個 1000個 1000個 ロースカプセル（4号） 参考例 1
ィ匕合物 A 15g、 軽質無水ケィ酸 3 Ogおよび D—マンニトール 705gをポリ エチレン袋に入れて混合し、 30号篩を通して、 篩過末を得た。
実施例 9 ：安定化カプセル剤
参考例 1で得られた篩過末 30 g、 軽質無水ケィ酸 10.8 gおよび D—マンニ トール 259.2 gをポリエチレン袋に入れて混合し、 30号篩を通した。 得られ た篩過末 25 Ogと D—マンニトーノレ 3， 81 Ogをポリエチレン袋に入れて混合 した。 得られた混合末を流動造粒乾燥機 (パゥレック社製）に入れて予熱混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 125 gの水溶液 2083 gをスプレーしながら造 粒した。 得られた造粒末 3850. 2gをパワーミル (昭和化学機械工作所製）を用 いて整粒した。 得られた整粒末 3682.8 gと結晶セノレロース 233.2 gおよび ステアリン酸マグネシウム 44 gをタンブラ一混合機（昭和化学機械工作所製）を 用いて混合後、 得られる混合末をカプセル充填機（ I を用いてゼラチン カプセル 4号に充填し、 1カプセルあたり化合物 A 0.0 lmgを含有するカプ セル剤を製造した。
実施例 10 ：安定化カプセル剤
参考例 1で得られた篩過末 250 gと D—マンニトーノレ 3， 810 gをポリエ チレン袋に入れて混合した。 得られた混合末を流動造粒乾 » (パゥレック社製） に入れて予熱混合し、 ヒ ドロキシプロピルセルロース 125 gの水溶液 2083 gをスプレーしながら造粒した。 得られた造粒末 3, 850. 2 gをパワーミル
(昭和化学機械工作所製）を用いて整粒した。 得られた整粒末 3， 682.8 gと結 晶セ ロース 233.2 gおよびステアリン酸マグネシウム 44 gをタンブラ一 混合機 (昭和化学機械工作所製)を用いて混合後、 得られる混合末をカプセル充填 機（ I M A社製）を用いてゼラチン力プセル 4号に充填し、 1力プセルあたりィ匕合 物 A 0. lmgを含有するカプセル剤を製造した。
実施例 1 1 ：安定化カプセル剤
参考例 1で得られた篩過末 150 g、 軽質無水ケィ酸 6 gおよび D—マンニト ール 144 gをポリエチレン袋に入れて混合し、 30号篩を通した。 得られた篩 過末 250 gと D—マン-トール 3， 810 gをポリエチレン袋に入れて混合し た。 得られた混合末を流動造粒乾 (パゥレック社製）に入れて予熱混合し、 ヒ ドロキシプロピルセ^/ロース 125 gの水溶液 2， 083 gをスプレーしながら 造粒した。 得られた造粒末 3， 850.2 gをパワーミル (昭和化学機械工作所製） を用いて整粒した。 得られた整粒末 3682.8 gと結晶セルロース 233.2g およびステアリン酸マグネシウム 44 gをタンブラ一混合機（昭和化学機械工作 所製)を用いて混合後、 得られる混合末をカプセル充填機（ I MA社製）を用いて ゼラチンカプセル 4号に充填し、 1カプセルあたり化合物 A 0.05mgを含有 する力プセル剤を製造した。
実施例 12 ：安定ィ匕カプセル剤
化合物 A 1.625 g、 軽質無水ケィ酸 13 g、 および D—マンニトール 13
63 gをバーチカルグラ二ユレータ（パゥレック社製）に入れて混合した後、 更に D—マンニトール 3， 900 gを加えて混合した。 得られた混合末 4, 953 gを 流動造粒乾 (バウレック社製）に入れて予熱混合し、 ヒドロキシプロピルセル ロース 152.5 gの水溶液 2, 544 gをスプレーしながら造粒した。 得られた 造粒末 4, 562 gをパワーミル（昭和化学機械工作所製）を用いて整粒した。
上記と同様の操作を更に 2回繰り返し、 12， 891 gの整粒末を得た。 該整 粒末と結晶セルロース 816.2 gおよぴステアリン酸マグネシウム 154 gを タンブラ一混合機 (昭和化学機械工作所製）を用いて混合後、 得られる混合末 13 410 gをカプセル充填機（IMA社製）を用いてゼラチンカプセル 4号に充填し、 1カプセルあたり化合物 A 0.025mgを含有するカプセル剤を製造した。 製造例 1 ：徐放顆粒の芯粒子
表 16および表 17に示す処方に従って、 常法により化合物 Aを含有する芯粒 子および球状結晶セルロースまたは球状ショ糖を核粒子とする徐放顆粒の芯粒子 を製造した。
表 16 処方
芯粒子成分
9-1 9-2 化合物 A 2 g 2 g 乳糖 67 D—マンニ ト一ル 66 ヒ 卜口キンブロヒノレセノレ口1 ~ス 30 30 メグノレミン 1 軽質無水ケィ酸 1 1
Α 100 g 100 g
表 1 7
O
O
O
Figure imgf000036_0001
製造例 2 ：徐放錠の錠芯
表 1 8に示す処方に従って、 常法により徐放錠の錠芯を製造した。
表 1 8 処方
錠 芯 成 分
11-1 11-2 11 - 3 11-4 化合物 A 1. 0 g 1. 0 g 2. 0 g 2. 0 g 轧糖 81. 5 80. 5
D—マン- トール 80. 5 79. 5 結晶セルロース 15. 0 15. 0 15. 0 15. 0 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2. 5 2. 5 2. 5 2. 5 メグノレミ ン 1. 0 1. 0
100. Og 100. Og 100. Og 製造例 3 ：溶出制御膜用コー
表 1 9に示す処方に従って、 常法により溶出制御膜用コー 夜を製造し た。
表 1 9
Figure imgf000037_0001
( * 1 )ェチルセルロースの擬似ラテックス、 セチルアルコールおよびラゥリル硫 酸ナトリウムを配合比率 8 7 %、 9 %および 4 %の割合で配合した、 固形分 3 0 w/ V %のコーティング用水性懸濁液
( * 2 )ァミノアルキルメタアタリル酸共重合体のコーティング用ラテックス懸濁 液
( * 3 )メタアクリル酸'メタアクリル酸メチルの 1 ： 1共重合体
( * 4 )アタリル酸ェチルと、 メタアタリル酸メチルおよぴメタアタリル酸共重合 体の水系コーティング用懸濁液
実施例 1 3 ：膜制御型徐放顆粒
製造例 1の処方 1 0 - 3で得た徐放顆粒の芯粒子に、 製造例 3の処方 1 2— 2 の溶出制御 S莫用コーティング液を用いて、 表 2 0に示す処方に従って、 常法によ り溶出制御膜を施して、 膜制御型徐放顆粒を製造した。 表 20
Figure imgf000038_0001
(* 5)コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、 精製水が除去されるため固 形分のみが残り制御膜を形成する。
実施例 14 ：膜制御型腸溶性顆粒
製造例 1の処方 10-5で得た徐放顆粒の芯粒子に、 製造例 3の処方 12— 3 の溶出制御 B莫用コーティング液を用いて、 表 21に示す処方に従って、 常法によ り溶出制御膜を施して、 腸溶性顆粒を製造した。
表 21
Figure imgf000038_0002
(* 5)コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、 精製水が除去されるため固 形分のみが残り制御膜を形成する。
得られた腸溶性顆粒は、 処方 14— 1が見かけ密度 0. 76 g/m 1、 平均粒 径 328 μπι、 処方 14— 2力見がけ密度 0. 74 g/m 1、 平均粒径 414 μ mであった。
また、 得られた顆粒が腸溶性製剤であることを確認するために、 溶出試験を行 つた。 顆粒約 0.4 gをとり、 試験液に日本薬局方崩壌試験法第 1液（p HI.2) または 0.05mo 1/1リン酸塩緩衝液（pH 7.4) 90 Om 1を用い、 日本薬 局方溶出試験法第 2法 (パドル法)により、 試験液温度 37°C、 毎分 100回転で 溶出性を評価した。 装置には、 富山産業 (株)製溶出試験器 NTR— VS 6 P型を 用いた。 試験開始後、 30、 60、 120、 180および 240分のそれぞれの 時間に、 ファインフィルター F— 72を通してベッセル中の試験液を lm 1ずつ 採取し、 試料溶液とした。 この試料溶液中の薬物濃度を下記に示す H P L C条件 にしたがって定量し、 各時間における溶出率を算出した。
HP LC条件：
カラム： Develosil 0DS-5 (150 mmx4.6 mm I.D. )
移動相： 0.0 lmol/1クェン酸緩衝液、 PH2. 5/ァセトニトリノレ（60Z40)、 検出器：紫外可視分光光度計 (検出波長 220 nm)
流 速： 1. Oml/分
温 度： 40°C
注入量： 15 μ 1
結果は表 22に示す。
表 22
Figure imgf000039_0001
実施例 15 ：膜制御型徐放綻
製造例 2の処方 1 1— 1で得た錠芯に、 製造例 3の処方 12-2の溶出制御膜 用コーティング液を用いて、 表 23に示す処方に従って、 常法により溶出制御膜 を施して、 膜制御型徐放錠を製造した。 表 23
Figure imgf000040_0001
(* 5)コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、 精製水が除去されるため固 形分のみが残り制御膜を形成する。
実施例 16 ：溶出制御顆粒
表 24に示す処方に従って、 常法により腸溶性皮膜用コーティング液を製造し た。 製造例 1の処方 9一 1で得た芯粒子に、 表 24の処方 16— 3の腸溶性皮膜 用 ーティング液を用いて、 表 25に示す処方に従って、 速効性顆粒を混合し、 溶出制御顆粒を製造した。
表 24 処方
成 分
16-1 16-2 16-3 オイドラギッ ト L 1 00 (* 6) 6.0g
H PMC P 8.0g
オイ ドラギット R S 30 D 30.0g タノレク 3.0 9.0 ポリエチレングリ コール 6 00 0 1.0 マイノくセッ ト 9ー4 5 (* 7) 0.8
クェン酸ト リェチノレ 1.8 ユタノ一ノレ 90.0 45.2
ァセ トン 46.0
シリコーン油 0.2 精製水 59.0
A口 き口 + T 100.0g 100.0g 100.0g リル酸共重合体
(* 7)ァセチル化モノグリセリ ド（99. 947 w/w%), 天然トコフエロール (0.033 wZw0/))およびクェン酸（0.02 Ow/w%)の混合物
表 25
Figure imgf000041_0001
(* 8)コーティング液を粒子に噴霧し乾燥した後は、 精製水が除去されるため固 形分のみが残り制御膜を形成するため、 コーティング用ラテックス懸濁液の場合 は固形分量としての値である。
実施例 17 ：油脂性基剤を用いた軟膏
表 26に示す処方に従って、 常法により油脂性基剤を用いた軟膏を製造した。
表 26
Figure imgf000041_0002
(* 9)平均粒子径約 1.5 im 実施例 1 8 ：水溶性基剤を用いた軟膏
表 2 7に示す処方に従って、 常法により水溶性基剤を用いた軟膏を製造した c 表 2 7
Figure imgf000042_0001
(氺 1 0 )平均粒子径約 1. 5 m
実施例 1 9 ：溶剤に水を使用した薬物含有粘着基剤を用いた貼付剤
表 2 8に示す処方に従って、 常法により溶剤に水を使用した貼付剤用薬物含有 粘着基剤を製造し、 これを貼付薬製造装置 (乾燥 ·裁断機つき貼付薬製造装置： ㈱幸袋工作所製）を用いて、 ポリエチレンをコートしたアルミ箔上 (アルミ側）に 1平方センチメ一トル当たり約 1 2. 5 m gとなるように塗布 ·展延し、 基剤層 を乾燥させた後、 面積 2平方センチメートルの円形状に裁断し薬物含有フィルム とする。 このフィルムを更に常法に従ってポリエチレン製の支持フィルムに保持 しアルミ箔製保護フィルム（内側材質：アルミ）により基剤層を被覆 ·密閉し、 面 積 5平方センチメートルの円形状に裁断し貼付剤とした。
表 2 8
Figure imgf000042_0002
( * 1 1 )平均粒子径約 1 . 5 i m 実施例 2 0 ：溶剤に有機溶媒を使用した薬物含有粘着基剤を用いた貼付剤 表 2 9に示す処方に従つて、 常法により溶剤に有機溶媒を使用した貼付剤用薬 物含有粘着基剤を製造し、 これを貼付薬製造装置 (乾燥 ·裁断機つき貼付薬製造 装置：（株)幸袋工作所製）を用いて、 ポリエチレンをコートしたアルミ箔上 (アル ミ側）に 1平方センチメートル当たり約 1 2 . 5 m gとなるように塗布'展延し、 基剤層を乾燥させた後、 面積 2平方センチメートルの円形状に裁断し薬物含有フ イノレムとする。 このフィルムを更に常法に従ってポリエチレン製の支持フィルム に保持しアルミ箔製保護フィルム（内側材質：アルミ）により基剤層を被覆 ·密閉 し、 面積 5平方センチメートルの円形状に裁断し貼付剤とした。
表 2 9
Figure imgf000043_0001
( * 1 2 )平均粒子径約 1 . 5 m
実施例 2 1 ：経口液剤
表 3 0に示す処方に従って、 常法により経口液剤を製造した。
表 3 0 処方
成分
21-1 21-2 21 - 3 21-4 化合物 A 0. 01 mg 0. 05 rag 0. 10 rag 0. 50 rag ェデト酸 2ナトリゥム 1. 0 10. 0 10. 0 10. 0 ，
サッカリンナトリウム 50.0
、お
水酸化ナトリゥム（* 13) 、お
M . 迴量 MS 精製水 、 、： sfe 、
適直
全量 10.0 ml 10.0 ml 10.0 ml 10.0 ml
( * 13 ) p H調節剤：本剤の pHを 10から 11に調節する c
実施例 22 ：注纏
表 31に示す処方に従って、 常法により注射剤を製造した c
表 31
Figure imgf000044_0002
実施例 23 ：マイクロスフェア
表 32に示す処方に従って、 常法によりポリ乳酸 (または乳酸ダルコール酸共 重合体)調製用スラーリ溶液を製造し、 常法により液中乾燥法でマイクロスフエ ァを製造した。
表 32
Figure imgf000044_0001
乳酸（ネ 1 5 ) 20
固形成分合計 100 g 100 g 100 g 100 g 溶媒 ジクロロメタン 900 g
ァセトニトリル 900 g
ァセトン 900 g 900 g 全量 1000 g 1000 g 1000 g 1000 g
( * 1 4 )乳酸 Zダリコール酸モル比おょぴ重合度は、 目的とする薬物放出期間に 合わせて適当なものを選択する。
( * 1 5 )化合物 Aの溶解捕助剤
( * 1 6 )溶媒留去後はマイクロスフェアの理論組成となる。
血中濃度制御効果の確認試験
本発明の血中濃度制御製剤による効果を確認するために、 下記試験を行った。 食事摂取後の血中ィンスリン濃度の経時変化
食事の摂取による血中ィンスリン濃度の経時変化を確認するために、 ヒト（ 6 例）に食事を摂取させた後、 0分 (直後）、 2 0分、 4 0分、 1時間、 2時間、 3 時間の血中インスリン濃度を測定した。 結果は図 2に示す。
食後 2 0分で血中インスリン濃度が急激に上昇し、 食後 3時間で投与時と同等 の血中インスリン濃度となった。
従つて、 インスリンの作用時間をさけるために、 一定時間経過後に薬物の血中 濃度を上昇させる製剤にあっては、 食後 3時間経過以後に薬物の血中濃度を上昇 させることが望ましい。 また、 薬物の血中濃度を長時間持続させる製剤にあって は、 3時間以上にわたって血中濃度を持続させることが望ましい。
経皮製剤による試験
実施例 1 7の処方 1 7— 2で得た軟膏を用いて、 経皮吸収試験を行った。 雄性ラット 2 0 0— 2 5 0 g (Jcl :SD、 日本クレア製）をエーテル麻酔下にて開腹 し、 採血用力ニューレとして左腸骨動脈にポリエチレンチューブ (SP- 31、 夏目製 作所製)を挿入し、 この片端を背部より体外に出し、 開腹部および背部傷口を鏠 合した。 細菌感染を予防するため、 縫合部にぺニシリン溶液（ 2万単位/ m 1 )を 適量塗布した。 採血用力ニューレにはへパリン溶液（ 1 0 0 0単位 Zm 1 )を満た した。 また、 薬物を塗布するために左鼠蹊部の体毛を、 T字形の安全力ミソリを 用いて可能な限り除去した。 薬物投与は手術の翌日に行った。 プラスチベースの みからなるコント口ール軟膏または実施例 1 7の処方 1 7- 2で得た軟膏（以下、 化合物 A含有軟膏と記す)約 50 μ §をとり、 脱毛した右鼠溪部の直径約 2 cm の円の中にできる限り均一に塗布した。 ラットを固定器 (ボーノレマンケージ）に入 れ、 経時的（塗布後 1、 2、 3、 4、 6および 8時間）に動脈力ニューレより血液 を 0. 5 m 1採取した。 血液は予めへパリン溶液（ 1 000単位/ m 1 ) 1 0 μ \ を入れたマイクロチューブに集めた。 この血液を直ちに遠心分離（1 0000 g、 1 0分、 4°C)し、 上清の血漿 0. 2m 1を採取した。 血漿中の化合物 A濃度を L C/MSZMS法によって測定した。
測定条件：
1) HP LC条件
カラム： Develosil C8(100 ram 2.0 mm、 野村化学）
移動相： 0. 1 %酢酸：メタノ一ル= 5 0 : 5 0 (v/v)
流 速： 0. 2 5 m 1 /分
温 度： 40°C
注入量 20 μ \
2) MSZMS条件
イオンィ匕モード： E S I (Electrospray ionization)
極性：正
スキャンタイプ： MRM (Multiple reaction monitoring)
モニターイオン： 40 3. 2→2 3 2. 1 (化合物 A)、 40 7. 1→2 3 6. 1 (内 部標準）
また、 血漿中遊離脂肪酸の濃度は NEF A C—テストヮコー (和光純薬)を用 いて測定した。 なお、 血漿中遊離脂肪酸の濃度についてはコントロール軟膏塗布 ラットおよび化合物 A含有軟膏塗布ラットの両方につき測定し、 その変化を比較 した。
表 3 3に化合物 A投与ラットの血漿中の化合物 A濃度の経時変化を示した。 コ ントロール軟膏を塗布した対照ラット（N o . 1 )ではいずれの時点においても化 合物 Aは検出されなかった。 一方、 化合物 A含有軟膏を塗布したラット（N o. 2 〜 5 )では、 塗布 2時間後から 8時間後の各時点において化合物 Aが高濃度に検 出された。 また、 血漿中の化合物 A濃度は塗布後 3時間目が最も高い値を示した。 なお、 ィヒ合物 Aをラットに静脈内投与（lmgZk g)した場合の血漿中消失半減 期は a相 0. 3時間、 /3相 1. 4時間であった。
表 3 3
Figure imgf000047_0001
n. d. ：検出限界以下（く 1 0 n g/m 1 >
次に、 |33アドレナリン受容体作動薬の薬理作用発現を確認するために、 3 ァドレナリン受容体作動薬の主作用である血漿中遊離脂肪酸濃度上昇の経時変ィ匕 を調べた。 結果は表 34に示す。 コント口ール軟膏を塗布した対照ラット（No.
1)では血漿中遊離脂肪酸濃度に変ィ匕は認められなかった。 一方、 化合物 A含有 軟膏塗布ラット（No. 2〜 5 )では、 塗布 2時間後から血漿中遊離脂肪酸濃度の上 昇が認められ、 その後塗布 6時間後まで対照ラットよりも高値を示したが、 8時 間後にはほぼ対照ラットと同じレべノレとなつた。 表 34
Figure imgf000048_0001
以上の結果より、 次のことが明らかになった。 （1)化合物 Aは軟膏剤として皮 膚に直接塗布しても体内に吸収される。 （2)化合物 Aは静脈内投与ではその血漿 中半減期が 1.4時間であるにもかかわらず、 軟膏剤の場合は少なくとも塗布後 8時間までその血中濃度を高レベルに維持した。 （3)それによつて薬理作用発現 も長時間にわたつて持続した。
従って、 経皮製剤とすることにより、 ]33アドレナリン受容体作動薬の血中濃 度を、 薬効発現にとって最も望ましく制御することができる。
腸溶性経口固形製剤による試験
雄性ラット（Jcl:SD、 日本クレア製、 300— 350 g)をエーテル麻酔下にて 開腹し、 採血用力ニューレとして左腸骨動脈にポリエチレンチューブ（S P— 3 1、 夏目製作所)を挿入し、 この片端を背部より体外に出し、 開腹部および背部 傷口を縫合した。 細菌感染を予防するため、 縫合部にペニシリン溶液（2万単位 /ml)を適量塗布した。 採血用力ニューレにはへパリン溶液（ 1000単位/ m 1 ) を満たし、 薬物投与は手術の翌日に行なった。
イオン交換水にトラガントゴムを溶解し、 トラガント溶液（5mg/m 1)を作 製した。 また、 酸性リン酸緩衝生理食塩液（ 15 Om N a C 1、 1 OmM H 3PO4、 pH4.5)にトラガントゴムを溶解し、 酸性トラガント溶液（5mgZ m 1 )を作製した。 化合物 Aをトラガント溶液に、 実施例 14の処方 14一 2で 得た製剤を酸性トラガント溶液に懸濁し、 経口投与用ゾンデを用いて胃内に強制 経口投与した。 投与液量は 3 ml /k gとした。 薬物投与前、 および投与後、 経 時的に採血用力ニューレょり血液を 0. 5ml採取した。 血液は予めへパリン溶 液（ 1000単位/ m 1) 10 μ 1を入れたマイクロチューブに集めた。 この血液 を直ちに遠心分離（ 10000 g、 10分、 4°C)し、 上清の血漿 0. 25 m 1を 採取した。 血漿中の化合物 A濃度は LC/MS/MS法によつて経皮製剤による 試験と同一の測定条件で測定した。
ラットに化合物 Aを経口投与した結果、 化合物 Aの場合投与 1時間後の血漿中 化合物 A濃度は 809 ± 162 (標準誤差） p g Zm 1であり、 実施例 14の処 方 14一 2で得た製剤の場合これに相当する血漿中濃度に達したのは投与後 4時 間後で、 このときの血漿中化合物 A濃度は 547 ± 173 (標準誤差） p g/m 1であった。
化合物 Aは腸溶性経口固形製剤にすることにより、 薬物の経口投与後の血漿中 への移行を 3時間遅らせることができることが確認できた。
従って、 腸溶性経口固形製剤とすることにより、 3アドレナリン受容体作動 薬の血中濃度を、 薬効発現にとって最も望ましく制御することができる。
また、 軟膏剤、 腸溶性経口固形製剤以外の本発明の血中濃度制御製剤において も、 血漿中化合物 A濃度や血漿中遊離脂肪酸濃度は、 SU剤投与後や摂食後の血 漿中インスリン濃度の上昇とずれて、 あるいはインスリン消失後も継続して、 高 レべノレであった。
本発明の血中濃度制御製剤によれば、 β 3ァドレナリン受容体作動薬の血中濃 度を、 薬効発現にとって最も望ましく制御することができる。 産業上の利用可能性
本発明の血中濃度制御製剤は、 133ァドレナリン受容体作動薬の血中濃度を、 薬効発現にとって最も望ましく制御することができる製剤である。 糖尿病のみな らず肥満、 過敏性腸症候群等の ]33ァゴニストの適用となるいずれの疾病の治療 においても、 133ァゴニストの薬効発現にとって最も望ましい血中濃度を容易に かつ安定的に達成できる。
また、 アルカリ化剤、 アミノ酸およびゼラチンから選ばれる 1種または 2種以 上と [3— [(2 R)— [[(2 R)_ (3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェチル] ァミノ]プロピル]— 1 H—インドール— 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級ァ ルキルエステルを含有してなる本発明の製剤は、 十分に安定な製剤である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. /33ァドレナリン受容体作動薬からなる血中濃度制御製剤。
2. [3— [(2R)— [[(2R)—（3—クロ口フエエル）一 2—ヒドロキシェチル] ァミノ]プロピル]一 1 H—インドールー 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級ァ ルキルエステルからなる請求の範囲第 1項記載の血中濃度制御製剤。
3. 経口固形製剤、 経皮製剤、 溶液製剤、 坐剤、 吸入剤および生分解性埋め込み 製剤から選ばれる製剤である、 請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項記載の 血中濃度制御製剤。
4. 速効性、 徐放性または溶出制御型の経口固形製剤である、 請求の範囲第 1項 または請求の範囲第 2項記載の血中濃度制御製剤。
5. 膜制御型またはマトリックス制御による徐放性経口固形製剤である、 請求の 範囲第 1項または請求の範囲第 2項記載の血中濃度制御製剤。
6. 腸溶性経口固形製剤である、 請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項記載 の血中濃度制御製剤。
7. 溶出制御型製剤である、 請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項記載の血 中濃度制御製剤。
8. 軟膏剤、 貝占付剤および散布剤から選ばれる経皮製剤である、 請求の範囲第 1 項または請求の範囲第 2項記載の血中濃度制御製剤。
9. 経口液剤または注射剤である、 請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項記 載の血中濃度制御製剤。
10. 速効性または徐放性の坐剤である、 請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項記載の血中濃度制御製剤。
1 1. 吸入剤である、 請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項記載の血中濃度 制御製剤。
12. 生分解性埋め込み製剤である、 請求の範囲第 1項または請求の範囲第 2項 記載の血中濃度制御製剤。
13. 3アドレナリン受容体作動薬を投与した際、 血中インスリンによる影響 を抑えるように ]3。ァドレナリン受容体作動薬の血中濃度を制御する方法。
14. アルカリ化剤、 アミノ酸およびゼラチンから選ばれる 1種または 2種以上 および [3— [(2 R)— [[(2 R)—（3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェチ ル]ァミノ]プロピル]— 1 H—^ fンドール一 7—ィルォキシ]酢酸またはその低級 アルキルエステルを含有してなる製剤。
15. 経口固形製剤である請求の範囲第 14項記載の製剤。
16. 溶液製剤である請求の範囲第 14項記載の製剤。
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