CN101945657B - 具有改善的溶出性的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有改善的溶出性的片剂，其包含作为活性组分的(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，和其制造方法。通过将由粒化包含(a)上述的活性组分，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与包含(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂的随后的粉末混合，并成形混合物，和施加薄膜包衣而获得的薄膜包衣片剂。薄膜包衣片剂的制造方法，包括制造粒化颗粒的步骤，通过与随后的粉末混合和成形混合物来制造片剂的步骤，和施加薄膜包衣至所获得的片剂的步骤。

Description

具有改善的溶出性的片剂
技术领域：
本发明涉及具有改善的溶出性的片剂(特别地，薄膜包衣片剂)，其包括作为活性组分的(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮(以下称为化合物A)或其药用可接受的盐，和其制造方法。
背景技术
众所周知化合物A或其药用可接受的盐可用作尿频或尿失禁等的治疗剂(专利文献1)。然而，化合物A或其药用可接受的盐的具有良好的溶出性的片剂不是已知的。
专利文献1：WO 03/016299
本发明的公开内容
本发明待解决的问题
本发明提供具有改善的溶出性的片剂，其包括作为活性组分的化合物A或其药用可接受的盐，和其制造方法。
在化合物A或其药用可接受的盐的片剂的制造步骤期间，本发明人应用了遮光薄膜包衣以便防止光造成的分解，并且发现溶出性有问题地显著下降。当使用水溶性基材的薄膜包衣被用于一般药物时，溶出性没有降低很多。因此，化合物A和其药用可接受的盐的溶出性的急剧降低是本发明人首次发现的发现内容，并且是出乎意料的问题。
解决问题的手段
本发明人已经进行了深入研究来试图解决以上问题，并且出人意料地发现通过混合由粒化以下提及的组分(a)-(d)的混合物获得的粒化颗粒与以下提及的组分(e)和/或组分(f)，并且成形混合物而获得的片剂没有降低的溶出性，即使在薄膜包衣后。
本发明人还已经发现包括以下提及的组分(a)、(b’)、(c)和(d)，和淀粉的并且没有薄膜包衣的片剂，显示出良好的溶出性。
本发明人也已经发现通过混合由粒化以下提及的组分(a)-(d)的混合物获得的粒化颗粒与以下提及的组分(e)和/或组分(f)，并且成形混合物可以获得具有良好的溶出性的片剂。
基于上述发现，本发明人已经进行了进一步的研究并且完成了本发明。
因此，本发明涉及以下内容。
[1]薄膜包衣片剂，其是通过下述方法获得的：将由粒化(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂混合，成形混合物而得到片剂并且将薄膜包衣施加到片剂(以下也称为本发明的薄膜包衣片剂)。
[2]以上[1]的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。
[3]以上[1]或[2]的薄膜包衣片剂，其是通过将由粒化(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b)的一种或多种填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和(f)纤维素基崩解剂混合，成形混合物而得到片剂并且将薄膜包衣施加到片剂获得的。
[4]以上[1]-[3]中任一项的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是相同的或不同的，并且为选自乳糖和D-甘露糖醇的一种或多种。
[5]以上[4]的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是乳糖。
[6]以上[1]-[5]中任一项的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基崩解剂是相同的或不同的，并且是选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种。
[7]以上[6]的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基崩解剂是相同的或不同的，并且是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
[8]以上[6]的薄膜包衣片剂，其中上述的(f)的纤维素基崩解剂包括羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素。
[9]以上[1]至[8]中任一项的薄膜包衣片剂，其还包含淀粉。
[10]以上[9]的薄膜包衣片剂，其中淀粉是天然淀粉。
[11]以上[9]的薄膜包衣片剂，其中淀粉是玉米淀粉。
[12]以上[1]至[11]中任一项的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素2910中的一种或多种。
[13]以上[12]的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种或多种。
[14]以上[12]的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是聚乙烯醇。
[15]以上[1]或[2]的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，上述的(d)的水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种或多种，上述的(e)的填料是乳糖，上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
[16]以上[15]的薄膜包衣片剂，其还包含淀粉。
[17]以上[1]至[16]中任一项的薄膜包衣片剂，其具有良好的溶出性。
[18]制造薄膜包衣片剂的方法，包括以下步骤：
(1)通过粒化包含化合物A或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物制造粒化颗粒的步骤；
(2)通过混合步骤(1)中获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，和成形混合物来制造片剂的步骤；和
(3)将薄膜包衣施加到步骤(2)中获得的片剂的步骤。
[19]以上[18]的制造方法，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。
[20]以上[18]或[19]的制造方法，其中上述的(b)的填料是乳糖、上述的(c)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(d)的水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(e)的填料是乳糖，上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
[21]没有薄膜包衣的片剂，其包括(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b’)一种或多种选自乳糖和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂，(d)水溶性粘结剂，和淀粉(以下也称为本发明的片剂(I))。
[22]以上[21]的片剂，其中上述的(b’)的填料是乳糖。
[23]通过将由粒化包含(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂混合，和成形混合物获得的片剂(以下也称为本发明的片剂(II))。
[24]以上[23]的片剂，其中上述的(b)的填料是选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的一种或多种。
[25]以上[23]或[24]的片剂，其是通过将由粒化化合物A或其药用可接受的盐，(b)的一种或多种填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和(f)纤维素基崩解剂混合，和成形混合物获得的。
[26]以上[23]至[25]中任一项的片剂，其没有薄膜包衣。
[27]以上[21]至[26]中任一项的片剂，其显示良好的溶出性。
本发明的效果
片剂(I)和(II)，和本发明的薄膜包衣片剂(以下这些将也统称为本发明的片剂)具有良好的溶出性，并且可用作药物。
本发明的片剂(II)本身显示出良好的溶出性，和进一步是有用的，因为即使当施加薄膜包衣而得到薄膜包衣片剂时，溶出性也不降低。本发明的薄膜包衣片剂，其是通过将薄膜包衣施加到本发明的片剂(II)而获得的，具有优良的性能，其中其通过用遮光薄膜包衣防止光造成的分解而显示出良好的储存稳定性，并且显示出良好的溶出性。
本发明的片剂(I)是有用的，因为其显示出良好的溶出性，即使没有添加随后的粉末。
如本文中使用的，在本说明书中，″具有良好的溶出性的片剂″是指根据日本药典，第15版，溶出试验法(Paddle方法)并且在50rpm旋转数下使用调节至pH 5.0的稀释McIlvaine缓冲液作为测试溶液，评估溶出性时，显示出不小于75％的15min值的片剂。此外，即使在存储预定时段(这里的储藏条件和时段包括在50℃85％相对湿度存储2周，在40℃75％相对湿度存储1个月等)后能够维持溶出性(不小于75％的15min值)的制剂是优选的。更优选，15min值不小于85％，更优选10min值不小于70％。另外，当根据Paddle法并且使用日本药典，第15版，溶出试验第1液(pH 1.2)作为测试溶液(在旋转数50rpm)评估溶出性时，显示出不小于70％的10min值的片剂是令人期望的。
进行本发明的最佳方式
在下文中详细说明本发明。
本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)包含化合物A或其药用可接受的盐作为活性组分。不特别地限制药用可接受的盐，例如，可以提及与无机酸或有机酸的盐。无机酸的实例包括氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，和有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、甲磺酸、苯磺酸等。作为化合物A的药用可接受的盐，优选的是化合物A的3/2富马酸盐。化合物A和其药用可接受的盐可以例如根据描述于WO03/016299中的方法或类似于其的方法来制造。
化合物A或其药用可接受的盐的筛下D50％粒径是例如0.1-10μm，更优选为0.5-5μm，更优选为0.5-3μm。化合物A或其药用可接受的盐的筛下D90％粒径是例如0.5-200μm，更优选为1-40μm，更优选为1-20μm。
以上粒径(筛下D50％粒径，筛下D90％粒径等等)是使用激光衍射粒度分布计(干法)测量的值。例如，使用由Sympatec GmbH制造的激光衍射粒度分布测量装置HELOS & RODOS时，通过将测定范围设定为R3和颗粒量的指标基准设定为体积基准可以进行测量。
当制造本发明的片剂时，以上粒径被用于待用作原料的化合物A或其药用可接受的盐。换言之，化合物A或其药用可接受的盐的粒径可以不同，这取决于本发明的片剂的制造过程，在制造后存储期间的凝结等。引起这样的变化的制造过程的实例包括固体分散、包合(inclusion)等。根据常规方法通过粉碎可以获得具有以上粒径的化合物A或其药用可接受的盐。可以使用例如流能磨如螺旋气流磨、O型喷射磨、反喷射磨(counter jet mill)、喷射磨等，锤式磨、筛磨、球磨等，特别优选用流能磨进行粉碎。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，粒化颗粒中的化合物A或其药用可接受的盐的含量通常是1-50w/w％，优选地是5-35w/w％，更优选地是10-30w/w％。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，在片剂中化合物A或其药用可接受的盐的含量通常是1-40w/w％，优选地是5-30w/w％，更优选地是5-25w/w％。
本发明的薄膜包衣片剂特有地是通过混合由粒化(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，成形混合物而得到片剂和将薄膜包衣施加到片剂获得的。在本说明书中，待通过混合而添加到粒化颗粒的组分(e)和/或组分(f)也被称为随后的粉末。
本发明的片剂(II)特有地是通过混合由粒化包含(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，和成形混合物获得的。
本发明的片剂(I)是这样的片剂，其特征在于包括(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b’)一种或多种选自乳糖和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂，(d)水溶性粘结剂，和淀粉，并且没有薄膜包衣。作为本发明的片剂(I)，其中上述的(b’)的填料是乳糖的片剂是优选的。
在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，不限制作为组分(b)的填料的乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素和作为(e)的填料的乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素，只要它们是可用于市售的药物的产品即可。(b)的填料和(e)的填料可以是相同的或不同的。
作为待用于随后的粉末的组分(e)的乳糖和D-甘露糖醇，预先粒化的粒化乳糖和预先粒化的粒化D-甘露糖醇是优选的。粒化方法的实例包括搅拌粒化法，流化床粒化法和喷雾干燥粒化法。另外，待使用的粒化乳糖和粒化D-甘露糖醇可以是市售可得的产品。市售可得的粒化乳糖的实例包括FLowLac 100、Tablettose 70(都是商品名，由MEGGLE制造)等，和粒化D-甘露糖醇的实例包括Parteck M 100(商品名，由Merck & Co.，Inc.制造)，Pearlitol 300DC(商品名，由Roquette制造)等。
作为组分(b)，乳糖和D-甘露糖醇是优选的，乳糖是更优选的。作为组分(e)，乳糖(特别地，粒化乳糖)和D-甘露糖醇(特别地，粒化D-甘露糖醇)是优选的，和乳糖(特别地，粒化乳糖)是更优选的。
在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，片剂中的组分(b)和(e)的总填料的含量通常是30-95w/w％，优选是35-80w/w％，更优选是40-75w/w％。在片剂中组分(b)的填料的含量通常是10-90w/w％，优选是20-70w/w％，更优选是30-60w/w％。片剂中的组分(e)的填料的含量通常是0-70w/w％，优选是3-50w/w％，更优选是5-35w/w％。
在本发明的片剂(I)中，不限制作为组分(b′)的填料的乳糖和结晶纤维素，只要它们是可用于市售可得的药物的产品即可。作为组分(b’)，乳糖是优选的。
在本发明的片剂(I)中，片剂中的组分(b’)的填料的含量通常是30-95w/w％，优选是35-80w/w％，更优选是40-75w/w％。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，组分(c)和(f)的纤维素基崩解剂的实例包括羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、结晶纤维素等。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，(c)的纤维素基崩解剂和(f)的纤维素基崩解剂可以是相同的或不同的。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(c)，羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠是优选的，羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素是更优选的。在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，作为组分(f)，羧甲纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠是优选的，羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素是更优选的。作为组分(f)，使用羧甲纤维素钙和低取代羟丙基纤维素两者是更优选的。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(c)和(f)的低取代羟丙基纤维素，羟基丙氧基的含量是10.0-12.9％和平均粒度是17-65μm的那种是优选的，其中平均粒径更优选地是35-65μm，还更优选地是45-65μm。组分(c)和(f)的低取代羟丙基纤维素的特定实例包括L-HPC(LH-11)、L-HPC(LH-21)(都是商品名，由Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.制造)等。
在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，片剂中的组分(c)和(f)的纤维素基崩解剂的总含量通常是3-40w/w％，优选地是5-30w/w％，更优选地是7-25w/w％。片剂中的组分(c)的纤维素基崩解剂的含量通常是0.5-35w/w％，优选地是1-20w/w％，更优选地是2-10w/w％。片剂中的组分(f)的纤维素基崩解剂的含量通常是0-35w/w％，优选地是1-25w/w％，更优选地是3-20w/w％。
在本发明的片剂(I)中，片剂中的组分(c)的纤维素基崩解剂的含量通常是3-40w/w％，优选地是5-30w/w％，更优选地是7-25w/w％。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，不特别地限制组分(d)的水溶性粘结剂，只要它可以溶解在水中。其实例包括，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素2910、阿拉伯树胶、预胶化淀粉、琼脂、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟丙甲纤维素2906等。优选的是聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素2910，更优选的是聚乙烯醇和羟丙基纤维素，进一步优选的是聚乙烯醇。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(d)的水溶性粘结剂的聚乙烯醇的优选的实例包括皂化度不小于85.0％和粘度为2.0-10.0mPa·s的那些，其中更优选的是皂化度不小于86.5％和粘度为2.0-7.0mPa·s的那些，和进一步优选的是皂化度为86.5-89.0％和粘度为4.8-5.8mPa·s的那些。作为组分(d)的水溶性粘结剂的聚乙烯醇的特定实例包括GOHSENOL EG-05(商品名，由Nippon SyntheticChemical Industry Co.，Ltd.制造)等。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(d)的水溶性粘结剂的羟丙基纤维素的特定实例包括粘度为3.0-10.0mPa·s，更优选地为6.0-10.mPa·s的那些。作为组分(d)的水溶性粘结剂的羟丙基纤维素的特定实例包括HPC-L，HPC-SL(都是商品名，由NIPPONSODA CO.，LTD.制造)等。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，作为组分(d)的水溶性粘结剂的羟丙甲纤维素2910的优选的实例包括粘度为2.5-7.0mPa·s，更优选地为2.5-5.1mPa·s，还更优选地为2.5-3.5mPa·s的那些。作为组分(d)的水溶性粘结剂的羟丙甲纤维素2910的特定实例包括TC-5E、TC-5M、TC-5R(都是商品名，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)等。
在本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)中，片剂中的组分(d)的水溶性粘结剂的含量通常是0.1-10w/w％，优选地是0.5-5w/w％，更优选地是1-3w/w％。
待用于本发明的薄膜包衣片剂的包衣试剂的实例包括基材如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，与增塑剂如聚乙二醇，丙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、甘油、脂肪酸甘油酯等的组合。另外，根据需要，可以添加添加剂如二氧化钛、甘露糖醇等。
作为待用于本发明的薄膜包衣片剂的包衣试剂的基材，水溶性的基材如羟丙甲纤维素2910、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等是优选的，和羟丙甲纤维素2910是更优选的。作为包衣试剂的羟丙甲纤维素2910的实例包括粘度为2.5-7.0mPa·s的那些。作为增塑剂，聚乙二醇、丙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、甘油等是优选的，和聚乙二醇是更优选的。
包衣试剂可进一步包含可用于药物产品的添加剂，只要它不影响薄膜的效果即可。添加剂的实例包括避光剂，着色剂，香料等。特别地，添加避光剂是令人期望的。作为避光剂，金属氧化物如二氧化钛，氧化铁红，氧化锌等，钙盐如氟化钙，氯化钙，溴化钙，碳酸钙，碳酸氢钙，磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸一氢钙，焦磷酸二氢钙，硅酸钙，硫酸钙，硫酸氢钙，硝酸钙，硬脂酸钙，乳酸钙等，镁盐如磷酸氢镁，碳酸镁，氟化镁，硅酸镁，硬脂酸镁等，滑石，高岭土等是优选的，二氧化钛是更优选的。着色剂的实例包括氧化铁黄，氧化铁红，维生素B2类(维生素B2，维生素B2磷酸钠)，水溶性的食用色素(food tarcolor)(食用色素红Nos.2和3，食用色素黄Nos.4和5，食用色素蓝No.1等)，水不溶性的色淀类染料(以上水溶性的食用色素(food tar color)的铝盐等)，天然染料(例如β-叶红素，叶绿素等)等。这些还可作为避光剂添加。
作为待用于本发明的薄膜包衣片剂的包衣试剂，遮光包衣试剂是优选的。遮光包衣试剂的实例包括以上避光剂(特别地，二氧化钛)和/或含以上着色剂的包衣试剂等。优选的是含二氧化钛的包衣试剂。
包衣试剂的优选的实例包括Opadry(注册商标；羟丙甲纤维素2910约71％，聚乙二醇400约7％，和二氧化钛约22％的混合物)。
待使用的包衣试剂的量通常是0.1-10w/w％，优选地是0.5-5w/w％，更优选地是1-4w/w％，相对于片剂来说。
在必需的情况下，本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)可以包含，除以上组分以外，制剂领域中使用的赋形剂(例如除了组分(b)和(e)的那些(即，乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素)的填料，除了组分(c)的纤维素基崩解剂的崩解剂(例如淀粉，轻质无水硅酸)，润滑剂，流化剂，香料，着色剂，矫味剂等)。在必需的情况下，本发明的片剂(I)可以包含，除以上组分以外，制剂领域中使用的添加剂(例如除了组分(b′)的那些(即，乳糖和结晶纤维素)的填料，淀粉和除了组分(c)的纤维素基崩解剂的崩解剂(例如轻质无水硅酸)，润滑剂，流化剂，香料，着色剂，矫味剂等)。
在本发明的片剂的制造期间在任何步骤中可以添加这些添加剂，并且其可以在步骤与步骤之间添加。
本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)优选地包含淀粉。淀粉的实例包括未加工的天然淀粉如玉米淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉和小麦淀粉，其中部分胶化的部分预胶化淀粉，和化学改性淀粉如羧甲基淀粉钠。优选的是天然淀粉，和更优选的是玉米淀粉。虽然不特别地限制淀粉，例如，其可以在粒化颗粒的制造步骤期间添加，或者可以在混合粒化颗粒和随后的粉末和将混合物成形为片剂的步骤期间添加。
在本发明的薄膜包衣片剂和片剂(II)中，片剂中的淀粉的含量通常是0.1-50w/w％，优选地是0.5-30w/w％，更优选地是1-10w/w％。
本发明的片剂(I)包含淀粉。片剂(I)中的淀粉的实例包括未加工的天然淀粉如玉米淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉和小麦淀粉，其中部分胶化的部分预胶化淀粉，和化学改性淀粉如羧甲基淀粉钠。优选的是天然淀粉，和更优选的是玉米淀粉。
在片剂(I)中，片剂中的淀粉的含量优选是0.1-50w/w％，更优选地是0.5-30w/w％，仍更优选地是1-10w/w％。
本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)优选地包含润滑剂。作为润滑剂，可以提及硬脂酸镁，硬脂酸钙和十八烷基富马酸钠(sodium stearyl fumarate)。片剂中的润滑剂的含量通常是约0.3-约3w/w％，优选地为约0.5-约1.5w/w％。
通过使用以上组分和通过以下步骤(1)-(3)可以制造本发明的薄膜包衣片剂：
(1)通过粒化包含(a)化合物A或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)纤维素基崩解剂和(d)水溶性粘结剂的混合物制造粒化颗粒的步骤；
(2)通过混合步骤(1)中获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)纤维素基崩解剂，和成形混合物来制造片剂的步骤；和
(3)将薄膜包衣施加到步骤(2)中获得的片剂的步骤。
更详细地，通过使用以上组分和例如通过以下方法可以制造本发明的薄膜包衣片剂。
制造方法1
(1)制备粘结溶液
通过将水溶性粘结剂溶解在净化水中可以制备粘结溶液。溶解期间的温度是，例如，约20℃-约90℃，优选地约20℃-约70℃。粘结溶液中的粘结剂的浓度是，例如，约1-约20wt％，优选地为约2-约5wt％。
(2)制备粒化颗粒
将化合物A或其药用可接受的盐、填料、纤维素基崩解剂和含有淀粉时的淀粉加入到流化床造粒机中并混合。然后，喷洒(1)的粘结溶液的同时将混合物粒化。在粒化期间供给的空气温度为约50℃-约90℃，优选地约60℃-约80℃。粒化时间为约30-约180min，优选地为约40-约150min。作为粒化机器，可以使用流化床造粒机、滚动流化床造粒机等。
(3)粒化颗粒的干燥
在减压或常压下干燥(2)的粒化颗粒。优选进行干燥使得通过红外线湿度计所观察的干燥损失值例如是在约3wt％内，优选地在约2wt％内。在必需的情况下，在干燥后，使用筛分机调节粒径。作为筛分机，例如，可以提及摇筛机和筛磨。
(4)随后的粉末和润滑剂的混合
将(3)的粒化颗粒与随后的粉末和润滑剂混合。随后的粉末仅仅需要包含选自乳糖、D-甘露糖醇、结晶纤维素和纤维素基崩解剂的一种或多种和，根据需要，可以添加除乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素以外的填料，除了基于纤维素的那些的崩解剂，流化剂，香料，着色剂，矫味剂等。通过在包含(3)的粒化颗粒的混合器中添加随后的粉末和润滑剂，可以混合随后的粉末和润滑剂。可以同时添加或依次添加随后的粉末和润滑剂。作为混合器，可以提及搅拌混合器[滚动]等。具体地，可以使用滚筒搅拌器，V-搅拌器，双锥(double cone)，箱式滚筒(bintumbler)等。
(5)压片
通过常规方法对(4)中获得的混合颗粒进行压片而得到片剂。作为压片机，可以使用单冲压片机，旋转压片机等。片剂硬度例如是约30-约200N。
(6)薄膜包衣和干燥
通过常规方法对(5)的片剂进行薄膜包衣。包衣装置的实例包括包衣锅等，具体地，通风型包衣系统(穿孔的包衣系统)等。在薄膜包衣处理后，在大约40-90℃干燥片剂，借此可以制造本发明的薄膜包衣片剂。
制造方法2
(1)制备粘结溶液
以和制造方法1的(1)中同样的方式，制备粘结溶液。粘结溶液中的粘结剂的浓度是例如约1-约40wt％，优选地为约5-约30wt％。
(2)制备粒化颗粒
将化合物A或其药用可接受的盐、填料、纤维素基崩解剂和含有淀粉时的淀粉加入到搅动造粒机中并混合。然后，喷洒(1)的粘结溶液的同时将混合物粒化。作为粒化机器，可以使用立式造粒机、小型混合器、捏和机等。
(3)粒化颗粒的干燥，随后的粉末和润滑剂的混合，压片，薄膜包衣和片剂的干燥
以和制造方法1的(3)至(6)中同样的方式，可以制造本发明的薄膜包衣片剂。
本发明的片剂(I)可以以和本发明的薄膜包衣片剂中的同样的方式制造，区别在于随后的粉末的添加是任选的，不包括薄膜包衣步骤，使用上述的组分(b′)代替上述的组分(b)并且添加淀粉。淀粉可以在制造期间在任何步骤中添加，并且例如可以在粒化颗粒的制造步骤中或者在将粒化颗粒成形为片剂的步骤中添加。在粒化颗粒的制造步骤中的添加是优选的。通过由本身已知的方法混合和压片上述的组分(a)、(b’)、(c)和(d)，淀粉和任何赋形剂，也可制造本发明的片剂(I)。
本发明的片剂(II)可以以和本发明的薄膜包衣片剂中的同样的方式制造，区别在于薄膜包衣步骤不是必需的。
本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)可以口服给予哺乳动物(例如小鼠，大鼠，兔，猫，狗，牛，马，猴子，人)。
虽然本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)的剂量不同，这取决于施与对象(年龄、体重等)，疾病的严重程度等，其可以选自其中化合物A或其药用可接受的盐的剂量是有效量的范围。具体地，例如，化合物A的量通常是0.1-2000mg/天，优选地1-200mg/天，对于一个成年人来说，其可以每天给予一次或分成数次(例如，2-4次)。
实施例
通过参考实施例在下文中更详细地解释本发明，所述实施例不被认为是限制性的。
用于以下实施例中的化合物A的3/2富马酸盐的粒径是，通过使用由SympatecGmbH制造的激光衍射粒度分布测量装置HELOS&RODOS的干法测量的筛下D50％粒径为0.5-3μm，和筛下D90％粒径为1-12μm。
在本说明书中，缩写是指以下的。
CMC-Ca：羧甲纤维素钙
L-HPC：低取代羟丙基纤维素
交联羧甲纤维素Na：交联羧甲基纤维素钠
PVA：聚乙烯醇
HPC-L：羟丙基纤维素
HPMC：羟丙甲纤维素2910
Mg-St：硬脂酸镁
Ca-St：硬脂酸钙
PRUV：十八烷基富马酸钠
在实施例和对比例中，使用以下。
乳糖：Pharmatose 200M(商品名，由DMV-Fonterra Excipients制造)
粒化乳糖：FLowLac 100(商品名，由MEGGLE制造)(表2、3、4)；Tablettose 70(商品名，由MEGGLE制造)(表6、8、9、10)
粒化D-甘露糖醇：Parteck M 100(商品名，由Merck & Co.，Inc.制造)
结晶纤维素：CEOLUS PH101(商品名，由Asahi Kasei ChemicalsCorporation制造)
L-HPC：L-HPC(LH-11)(商品名，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(表2、3、4)；L-HPC(LH-21)(商品名，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)(表8、9)
交聚维酮：Kollidon-CL(商品名，由BSAF制造)
PVA：GOHSENOL EG-05(商品名，由Nippon Synthetic ChemicalIndustry Co.，Ltd.制造)
HPC-L：HPC-L(商品名，由NIPPON SODA CO.，LTD.制造)
HPMC：TC-5E(商品名，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.制造)
制造例1
在流化床造粒机中加入表1中所示的配方中的粘结剂(PVA)以外的粒化颗粒的组分，喷洒粘结溶液的同时粒化，并且干燥而得到粒化颗粒。在搅拌器中加入所获得的粒化颗粒并且与润滑剂混合。通过压片机将混合物压片而得到实施例1和2以及对比例1-4的片剂。
制造例2
在流化床造粒机中加入表2-4中所示的配方中的粘结剂(PVA)以外的粒化颗粒的组分，喷洒粘结溶液的同时进行粒化，并干燥而得到粒化颗粒。在搅拌器中加入所获得的粒化颗粒并且与随后的粉末组分和润滑剂混合。通过压片机将混合物压片而得到片剂(芯片)。在包衣机中加入所获得的片剂，喷洒包衣溶液而到达预定薄膜量并且干燥而得到实施例3-15和对比例5-8的薄膜包衣片剂。
表2
在表中，″最初的10min″显示在溶出试验开始后10min的非存储物的溶出率，″最初的15min″显示在溶出试验开始后15min的非存储物的溶出率，和″50℃85％×2W 15min″显示在溶出试验开始后15min的存储产物的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
表3
在表中，″最初的10min″显示在溶出试验开始后10min的非存储物的溶出率，″最初的15min″显示在溶出试验开始后15min的非存储物的溶出率，和″50℃85％×2W 15min″显示在溶出试验开始后15min的存储产物的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
[表4]
在表中，″最初的10min″显示在溶出试验开始后10min的非存储物的溶出率，″最初的15min″显示在溶出试验开始后15min的非存储物的溶出率，和″50℃85％×2W 15min″显示在溶出试验开始后15min的存储产物的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
制造例3
以和制造例1中的同样的方式以表5中所示的配方，获得实施例16和17，和对比例9的片剂。
[表5]
在表中，″最初的10min″显示在溶出试验开始后10min的溶出率，″最初的15min″显示在溶出试验开始后15min的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
制造例4
以和制造例2中的同样的方式以表6中所示的配方，获得实施例18和19，和对比例10的薄膜包衣片剂。
[表6]
在表中，″芯片10min″显示在溶出试验开始后10min的芯片的溶出率，″芯片15min″显示在溶出试验开始后15min的芯片的溶出率，″薄膜包衣片剂15min″显示在溶出试验开始后15min的薄膜包衣片剂的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
制造例5
以和制造例1中的同样的方式以表7中所示的配方，获得实施例20-22，和对比例11的片剂。
[表7]
在表中，溶出率显示在溶出试验开始后15min的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
制造例6
在流化床造粒机中加入表8和9中所示的配方中的粘结剂(PVA、HPC-L或HPMC)以外的粒化颗粒的组分，喷洒粘结溶液的同时进行粒化，并干燥而得到粒化颗粒。在搅拌器中加入所获得的粒化颗粒并且与随后的粉末组分和润滑剂混合。通过压片机将混合物压片而得到片剂(芯片)。在包衣机中加入所获得的片剂，喷洒包衣溶液而到达预定薄膜量并干燥而得到实施例23-28的薄膜包衣片剂。
[表8]
在表中，溶出率显示在溶出试验开始后15min的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
[表9]
在表中，溶出率显示在溶出试验开始后15min的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
制造例7
以和制造例2中的同样的方式以表10中所示的配方，获得实施例29-34的薄膜包衣片剂。
[表10]
在表中，溶出率显示在溶出试验开始后15min的溶出率。各组分和总计的数值显示了每片的重量(mg)。
试验例1
将制造例1和2中获得的片剂或薄膜包衣片剂置于玻璃瓶中，并且在50℃、85％相对湿度的条件下在打开塞状态下存储2周而得到存储物。
试验例2
将制造例1和2中获得的片剂或薄膜包衣片剂(非存储物)或试验例1中获得的存储物根据日本药典，第15版，溶出试验方法(Paddle法)在50rpm下并且使用调节至pH 5.0的稀释McIlvaine缓冲液作为测试溶液进行测试。在溶出试验开始后15min和根据需要10min，对测试溶液取样，并且通过HPLC方法测量溶出率。
在以上表1-4中显示了结果。从结果来看，实施例1-15的片剂和薄膜包衣片剂显示具有良好的溶出性。
表1的结果显示在没有添加随后的粉末的本发明的片剂(I)的实施方案中乳糖特别优选地作为粒化颗粒中所含的填料(组分(b’))。
表2的结果显示在伴随添加随后的粉末的本发明的薄膜包衣片剂中，作为粒化颗粒中所含的填料(组分(b))，乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素具有良好的溶出性，其中乳糖和D-甘露糖醇具有较好的溶出性，并且考虑到10min值等，乳糖具有更好的溶出性。
表2、表3和表4中的实施例3、4的结果显示当填料(组分(e))和纤维素基崩解剂(组分(f))之一或两者用作本发明的薄膜包衣片剂的随后的粉末时，溶出性是良好的。另外，表明随后的粉末的填料(组分(e))更优选地是乳糖和D-甘露糖醇，考虑到溶解10min值等乳糖是更优选的；随后的粉末的纤维素基崩解剂(组分(f))更优选地是CMC-Ca和L-HPC，考虑到10min值等，更优选组合地包含CMC-Ca和L-HPC。
本发明已经表明添加随后的粉末防止了溶出性的劣化，即使在施加薄膜包衣后，并且可以获得具有良好的溶出性的薄膜包衣片剂(例如表3，实施例7-11，表4，实施例12-15等)。
试验例3
将制造例3-7中获得的片剂或薄膜包衣片剂根据日本药典，第15版，溶出试验方法(Paddle法)在50rpm下并且使用调节至pH 5.0的稀释McIlvaine缓冲液作为测试溶液进行测试。在溶出试验开始后15min和根据需要10min，对测试溶液取样，并且通过HPLC方法测量溶出率。
在以上表5-10中显示了结果。从结果来看，实施例16-34的片剂和薄膜包衣片剂显示具有良好的溶出性。
表5的结果显示作为待添加到粒化颗粒的崩解剂(组分(c))，纤维素基崩解剂是良好的，并且作为纤维素基崩解剂，CMC-Ca和交联羧甲纤维素Na是更好的。
表6的结果显示作为待添加到随后的粉末的崩解剂(组分(f))，纤维素基崩解剂是良好的，并且作为纤维素基崩解剂，CMC-Ca和交联羧甲纤维素Na是更好的。
表7的结果显示包含天然淀粉的粒化颗粒显示出良好的溶出性。
表8的结果显示，作为水溶性粘结剂，PVA、HPC-L、HPMC是良好的，PVA和HPC-L是更好的。
表9的结果显示，作为润滑剂，硬脂酸镁，硬脂酸钙和十八烷基富马酸钠是良好的。
产业实用性
本发明的片剂(片剂(I)、(II)和薄膜包衣片剂)具有良好的溶出性，化合物A和其药用可接受的盐可用作用于疾病如尿频或尿失禁等的有益的治疗剂。本发明的制造方法是有用的，因为它可以制造本发明的片剂，其可用作用于疾病如尿频或尿失禁等的有益的治疗剂。
本申请基于US临时申请No.61/064,012，其内容全文引入本文。

Claims (30)

1.薄膜包衣片剂，其是通过将粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种纤维素基崩解剂混合，成形混合物而得到片剂，并用含有选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种基材和选自聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油、脂肪酸甘油酯中的一种或多种增塑剂的包衣试剂将薄膜包衣施加到片剂获得的，其中所述粒化颗粒是由粒化(a)(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种纤维素基崩解剂和(d)选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素2910的一种或多种水溶性粘结剂的混合物获得的，
组分(a)的筛下D50％粒径是0.1-10μm，或者组分(a)的筛下D90％粒径是1-40μm，片剂中的组分(a)的含量为1～40w/w％，片剂中的组分(b)和(e)的总填料的含量是40-75w/w％，片剂中的组分(c)和(f)的纤维素基崩解剂的总含量是3-25w/w％，片剂中的组分(d)的水溶性粘结剂的含量是0.5-5w/w％，待使用的包衣试剂的量是0.5-5w/w％，相对于片剂来说。
2.根据权利要求1的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。
3.根据权利要求1的薄膜包衣片剂，其中通过粒化(a)、(b)、(c)和(d)的混合物得到的粒化颗粒与(e)和(f)混合。
4.根据权利要求3的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是相同的或不同的，是选自乳糖和D-甘露糖醇中的一种或多种。
5.根据权利要求4的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)和(e)的填料是乳糖。
6.根据权利要求1的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基崩解剂是相同的或不同的，是选自羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
7.根据权利要求6的薄膜包衣片剂，其中上述的(f)的纤维素基崩解剂包括羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素。
8.根据权利要求5的薄膜包衣片剂，其中上述的(c)和(f)的纤维素基崩解剂是相同的或不同的，是选自羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
9.根据权利要求8的薄膜包衣片剂，其中，上述(f)的纤维素基崩解剂包含羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素。
10.根据权利要求8的薄膜包衣片剂，其还含有淀粉。
11.根据权利要求10的薄膜包衣片剂，其中淀粉是天然淀粉。
12.根据权利要求11的薄膜包衣片剂，其中淀粉是玉米淀粉。
13.根据权利要求1的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种。
14.根据权利要求13的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是聚乙烯醇。
15.根据权利要求12的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种。
16.根据权利要求15的薄膜包衣片剂，其中水溶性粘结剂是聚乙烯醇。
17.根据权利要求1的薄膜包衣片剂，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c)的纤维素基崩解剂是选自羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(d)的水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(e)的填料是乳糖，上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
18.根据权利要求17的薄膜包衣片剂，其还包含淀粉。
19.根据权利要求1至18中任一项的薄膜包衣片剂，其具有良好的溶出性。
20.制造薄膜包衣片剂的方法，包括以下步骤：
(1)通过粒化包含(a)(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种纤维素基崩解剂和(d)选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素2910的一种或多种水溶性粘结剂的混合物制造粒化颗粒的步骤；
(2)通过混合步骤(1)中获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种纤维素基崩解剂，和成形混合物来制造片剂的步骤；和
(3)用含有选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种基材和选自聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油、脂肪酸甘油酯中的一种或多种增塑剂的包衣试剂将薄膜包衣施加到步骤(2)中获得的片剂的步骤，
组分(a)的筛下D50％粒径是0.1-10μm，或者组分(a)的筛下D90％粒径是1-40μm，片剂中的组分(a)的含量为1～40w/w％，片剂中的组分(b)和(e)的总填料的含量是40-75w/w％，片剂中的组分(c)和(f)的纤维素基崩解剂的总含量是3-25w/w％，片剂中的组分(d)的水溶性粘结剂的含量是0.5-5w/w％，待使用的包衣试剂的量是0.5-5w/w％，相对于片剂来说。
21.根据权利要求20的制造方法，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。
22.根据权利要求20或21的制造方法，其中上述的(b)的填料是乳糖，上述的(c)的纤维素基崩解剂是选自羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(d)的水溶性粘结剂是选自聚乙烯醇和羟丙基纤维素的一种或多种，上述的(e)的填料是乳糖，上述的(f)的纤维素基崩解剂是选自羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素的一种或多种。
23.没有薄膜包衣的片剂，其包括(a)(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b’)一种或多种选自乳糖和结晶纤维素的填料，(c)选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种纤维素基崩解剂，(d)选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素2910的一种或多种水溶性粘结剂，和淀粉，
组分(a)的筛下D50％粒径是0.1-10μm，或者组分(a)的筛下D90％粒径是1-40μm，片剂中的组分(a)的含量为1～40w/w％，片剂中的组分(b’)的填料的含量是35-80w/w％，片剂中的组分(c)的纤维素基崩解剂的含量是3-(18/230×100)w/w％，片剂中的组分(d)的水溶性粘结剂的含量是0.5-5w/w％，片剂中的淀粉的含量是0.5-50w/w％。
24.根据权利要求23的片剂，其中上述的(b′)的填料是乳糖。
25.通过将由粒化包含(a)(+)-3-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]哌啶-4-基}-4-苯基-3，4-二氢-2(1H)-喹唑啉酮或其药用可接受的盐，(b)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇、赤藓糖醇和结晶纤维素的填料，(c)选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种纤维素基崩解剂和(d)选自聚乙烯醇、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素2910的一种或多种水溶性粘结剂的混合物获得的粒化颗粒与(e)一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料和/或(f)选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或多种纤维素基崩解剂混合，并成形混合物获得的片剂，
其中，组分(a)的筛下D50％粒径是0.1-10μm，或者组分(a)的筛下D90％粒径是1-40μm，片剂中的组分(a)的含量为1～40w/w％，片剂中的组分(b)和(e)的总填料的含量是40-75w/w％，片剂中的组分(c)和(f)的纤维素基崩解剂的总含量是3-25w/w％，片剂中的组分(d)的水溶性粘结剂的含量是0.5-5w/w％。
26.根据权利要求25的片剂，其中上述的(b)的填料是一种或多种选自乳糖、D-甘露糖醇和结晶纤维素的填料。
27.根据权利要求25的片剂，其中通过粒化(a)、(b)、(c)和(d)的混合物得到的粒化颗粒与(e)和(f)混合。
28.根据权利要求25的片剂，其没有薄膜包衣。
29.根据权利要求23至28中任一项的片剂，其显示良好的溶出性。
30.根据权利要求1或20的薄膜包衣片剂，其中所述增塑剂为选自聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油、三醋酸甘油酯中的一种或多种。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2784996A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Novartis Ag Formulation comprising 1 h-quinazoline-2,4-dione ampa receptor antagonists, in the form of immediate release tablets and preparation thereof
GB201003766D0 (en) * 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
JP5167389B2 (ja) * 2010-07-07 2013-03-21 日本たばこ産業株式会社 クエン酸第二鉄を含む錠剤
DK2851075T3 (da) 2012-05-14 2022-01-31 Shionogi & Co Præparat, der indeholder 6,7-umættet -7-carbamoylmorphinanderivat
EP2674149B1 (en) * 2012-06-15 2017-10-04 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method of preparing composite granule comprising low-substituted hydroxypropyl cellulose and rapid release preparation
JP6590822B2 (ja) * 2014-10-10 2019-10-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物
WO2016072179A1 (ja) * 2014-11-05 2016-05-12 日本酢ビ・ポバール株式会社 フィルムコーティング組成物並びに経口固形製剤及びその製造方法
WO2016181276A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Wockhardt Limited Stable pharmaceutical compositions comprising antibacterial agent
JP2019142814A (ja) * 2018-02-21 2019-08-29 大原薬品工業株式会社 フェブキソスタット含有錠剤の製造方法
JP6887456B2 (ja) 2018-07-04 2021-06-16 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ 白色化剤として界面活性剤又は界面活性剤と塩を含有する皮膜形成性組成物
KR102222774B1 (ko) * 2018-07-27 2021-03-04 보령제약 주식회사 에독사반을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법
EP3875091A4 (en) * 2018-10-31 2021-12-29 FUJIFILM Corporation Pharmaceutical composition containing antitumor agent
EP3875089A4 (en) * 2018-10-31 2021-12-22 FUJIFILM Corporation TABLET CONTAINING AN ANTI-TUMOR AGENT
JP7145121B2 (ja) * 2019-05-31 2022-09-30 信越化学工業株式会社 錠剤の製造方法
EP3983477B1 (en) * 2019-06-12 2022-11-02 Capsugel Belgium NV Film, capsule and film-forming composition comprising water-soluble salt as opacifying agent
JP7339057B2 (ja) * 2019-08-06 2023-09-05 ライオン株式会社 ラクトフェリン含有腸溶錠及びその製造方法
JPWO2023149546A1 (zh) * 2022-02-04 2023-08-10

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016299A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Dérivé de quinazolinone
JP2006117535A (ja) * 2004-10-19 2006-05-11 Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd エバスチン経口投与用製剤
JP2006188466A (ja) * 2005-01-07 2006-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 過活動膀胱治療薬としてのキナゾリノン誘導体
WO2006126681A1 (ja) * 2005-05-26 2006-11-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 医薬品組成物
WO2006132360A1 (ja) * 2005-06-10 2006-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖衣製剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
JP4022269B2 (ja) 1995-05-26 2007-12-12 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
JPH11199517A (ja) * 1997-10-31 1999-07-27 Meiji Seika Kaisha Ltd 口腔内速崩壊性錠剤
JP4063386B2 (ja) 1998-01-29 2008-03-19 キッセイ薬品工業株式会社 速放性経口医薬品組成物
CA2345516A1 (en) 1998-11-19 2000-05-25 Dupont Pharmaceuticals Company Crystalline (-)-6- chloro-4- cyclopropylethynyl- 4-trifluoromethyl- 3,4-dihydro- 2(1h)-quinazolinone
JP2001347153A (ja) * 2000-06-12 2001-12-18 Asahi Kasei Corp 錠剤の製造方法
DK1327440T5 (da) 2000-09-22 2009-09-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Orale pr parater med gunstige nedbrydningsegenskaber
JP2004331500A (ja) * 2001-02-16 2004-11-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 血中濃度制御製剤
JP4684545B2 (ja) * 2002-09-26 2011-05-18 大日本住友製薬株式会社 溶出性の良好なイソキサゾール誘導体経口製剤
JPWO2004078173A1 (ja) 2003-02-05 2006-06-08 塩野義製薬株式会社 溶出性の改善された錠剤
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
WO2007148786A1 (ja) * 2006-06-23 2007-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited 安定化された固形製剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003016299A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Dérivé de quinazolinone
JP2006117535A (ja) * 2004-10-19 2006-05-11 Nichi-Iko Pharmaceutical Co Ltd エバスチン経口投与用製剤
JP2006188466A (ja) * 2005-01-07 2006-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 過活動膀胱治療薬としてのキナゾリノン誘導体
WO2006126681A1 (ja) * 2005-05-26 2006-11-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 医薬品組成物
WO2006132360A1 (ja) * 2005-06-10 2006-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖衣製剤

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