Campo Técnico
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo um derivado de quinolina, útil como medicamento. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica com dissolução melhorada de um derivado de quinolina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo ou um solvato do mesmo.
Antecedentes da técnica
Um derivado de quinolina representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um solvato do mesmo, (a partir daqui referido como derivado de quinolina (I)) mostrou ter um efeito inibitório potente de angiogênese (Literatura de Patente 1) e um efeito inibitório de c-Kit quinase (Literatura de Patente 2) e ser útil como agente preventivo ou terapêutico contra vários tumores como, câncer de tireoide, câncer de pulmão, melanoma e câncer pancreático, e como inibidor metastático contra estes tumores:
em que, R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-6 alquila ou um grupo C3.8 cicloalquila; e R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metóxi.
No entanto, verificou-se que o derivado de quinolina (I) degrada- se em condições de estocagem úmidas e quentes, quando formulado em uma composição farmacêutica. Além disso, quando a composição farmacêutica absorve umidade, dissolução do derivado de quinolina (I) que é um ingrediente ativo da composição farmacêutica pode demorar por causa de gelificação na superfície da composição. Para superar estes problemas, foi desenvolvida uma composição farmacêutica que inclui o derivado de quinoli- na (I), (1) um composto cuja solução ou suspensão aquosa a 5 % (p/p) tem um pH de 8 ou mais, e/ou (2) ácido silícico, sal do mesmo ou solvato do mesmo (Literatura de Patente 3).
Lista de citações
Literatura de Patente
Literatura de Patente 1: WO 2002/32872 Literatura de Patente 2: WO 2004/080462 Literatura de Patente 3: WO 2006/030826
Sumário da Invenção
Problema Técnico
Entretanto, deseja-se o desenvolvimento de uma composição farmacêutica que seja, além disso, excelente na dissolução do derivado de quinolina (I). Assim, a presente invenção tem como objetivo prover uma composição farmacêutica que seja excelente na dissolução do derivado de quinolina (I), e, que seja mantida mesmo após estocagem de longo prazo.
Solução do Problema
Os presentes inventores estudaram intensivamente para resolver os problemas acima e, surpreendentemente, descobriram que a configuração abaixo poderia resolver os problemas, e, completaram a presente invenção.
Especificamente, a presente invenção provê os seguintes itens <1> a <12>. [1] Uma composição farmacêutica contendo: [1] um composto representado pela fórmula (I) ou, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou, solvato do mesmo:
![Figure img0002](https://patentimages.storage.googleapis.com/84/fe/08/9fc819321679c1/img0002.png)
em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo C-i-β alquila ou um grupo C3-8 cicloalquila; e R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metóxi; e [2] uma substância básica. [3] Composição de acordo com [1], em que a substância básica é um carbonato. [4] Composição de acordo com [2], em que o sal é um sal de metal alcatinoterroso. [5] Composição de acordo com [3], em que o sal de metal alcatinoterroso é um sal de magnésio ou um sal de cálcio. [6] Composição de acordo com qualquer um de [1] a [4], contendo adicionalmente um agente desintegrante. [7] Composição de acordo com [5], em que o agente desintegrante é carmelose sódica, carmelose cálcica, carboximetilamido sódico, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose de baixa substituição ou crospo- vidona. [8] Composição de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila ou um grupo ciclopropila. [9] Composição de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que R1 é um grupo ciclopropila. [10] Composição de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo metóxi ou um grupo etóxi. [11] Composição de acordo com qualquer um de [1] a [9], em que R2 é um átomo de hidrogênio. [12] Composição de acordo com qualquer um de [1] a [10], em que o sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato, bromidrato, p- toluenossulfonato, sulfato, metanossulfonato ou etanossulfonato. [13] Composição de acordo com qualquer um de [1] a [11], em que 0 composto representado pela fórmula (I) é 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6-quinolinocarboxamida metanossulfonato.
Efeitos vantajosos da Invenção
A composição farmacêutica da presente invenção é excelente na dissolução do derivado de quinolina (I), que é um agente principal, e é também excelente na absorção em um corpo vivo. A composição farmacêutica é também uma composição farmacêutica que é mantida, mesmo após esto- cagem de longo prazo.
Breve descrição dos desenhos
A figura 1 mostra os perfis de dissolução do composto A, das composições farmacêuticas obtidas nos exemplos 4 a 6 e exemplo comparativo 1.
A figura 2 mostra os perfis de dissolução do composto A das composições farmacêuticas obtidas nos exemplos 7 a 9 e exemplo comparativo 2.
A figura 3 mostra os modelos de dissolução do composto A das composições farmacêuticas obtidas nos exemplos 10 a 12 e exemplo comparativo 3.
A figura 4 mostra os perfis de dissolução do composto A das composições farmacêuticas obtidas nos exemplos 13 a 15 e exemplo comparativo 4.
A figura 5 mostra os perfis de dissolução do composto A das composições farmacêuticas obtidas nos exemplos 16 a 17 e exemplo comparativo 5.
A figura 6 mostra os perfis de dissolução do composto A das composições farmacêuticas obtidas no exemplo 18 e exemplos comparativos 7 a 8.
A figura 7 mostra os perfis de dissolução do composto A das composições farmacêuticas obtidas no exemplo 19 e exemplos comparativos 9 a 10.
Descrição das Modalidades
A composição farmacêutica da presente invenção significa uma composição contendo o derivado de quinolina (I) e uma substância básica como, ingredientes essenciais. A relação de mistura do derivado de quinoli- na (I) e da substância básica fica normalmente, mas não limita-se à faixa de 1:0,5 a 50, preferivelmente 1:1 a 25, ainda mais preferivelmente 1:2 a 12,5.
Além disso, uma taxa de mistura do derivado de quinolina (I) em relação ao peso total da composição farmacêutica (excluindo a casca da cápsula) é normalmente de 0,25 a 50 % em peso, preferivelmente 0,5 a 25 % em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 12,5 % em peso.
A taxa de mistura da substância básica com relação ao peso total da composição farmacêutica é normalmente de 1 a 60 % em peso, preferivelmente de 5 a 50 % em peso, ainda mais preferivelmente de 10 a 40 % em peso. Pelo menos uma substância básica da presente invenção pode ser incluída na composição farmacêutica, ou duas ou mais substâncias básicas podem também ser incluídas.
Uma forma de dosagem da composição farmacêutica significa, especificamente, uma preparação sólida como grânulos, grânulos finos, comprimidos ou cápsulas e outros. Inclui preferivelmente grânulos finos, grânulos ou cápsulas cheias com grânulos finos ou grânulos. O derivado de quinolina (I) é um composto descrito no WO 2002/32872. Um derivado de quinolina preferível (I) é um derivado de quinolina ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado no grupo que consistindo em 4-(3-fluoro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-(2- metoxietóxi)-6-quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-(2- metoxietóxi)-6-quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-(2- hidroxietóxi)-6-quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-((2S)-2,3- di-hidroxipropil)óxi-6-quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, N6-metóxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenóxi)-7- metóxi-6-quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-(2 OK eto- xietóxi)-6-quinolinocarboxamida, 4-(4-((ciclopropilamino)carbonil)aminofenóxi)-7-(2-metoxietóxi)-6- quinolinocarboxamida, N-(2-fluoro-4-[(6-carbamoil-7-metóxi-4-quinolil)óxi]fenil)-N’- ciclopropilureia, N6-(2-hidroxietil)-4-(3-cloro-4- (((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenóxi)-7-metóxi-6-quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(1-propilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(cis-2-fluoro-ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)- 7-metóxi-6-quinolinocarboxamida, N6-metil-4-(3-cloro-4-(((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenóxi)- 7-(2-metoxietóxi)-6-quinolinocarboxamida e N6-metil-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenóxi)-7- metóxi-6-quinolinocarboxamida. Um derivado de quinolina (I) mais preferível é um derivado de quinolina ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado no grupo consistindo em 4-(3-cloro-4-(metilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(etilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, N6-metóxi-4-(3-cloro-4- (((ciclopropilamino)carbonil)amino)fenóxi)-7-metóxi-6-quinolinocarboxamida e N6-metóxi-4-(3-cloro-4-(((etilamino)carbonil)amino)fenóxi)-7- metóxi-6-quinolinocarboxamida. Um derivado de quinolina (I) particularmente preferível é 4-(3- cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida ou, sal ou, solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção significa cloridrato, bromidrato, p-toluenossulfonato, sulfato, metanossulfonato ou e- tanossulfonato, sendo preferivelmente o metanossulfonato.
Solvato da presente invenção significa hidrato, solvato de sulfó- xido de dimetila ou solvato de ácido acético.
O derivado de quinolina (I) é preferivelmente um cristal de um sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6- quinolinocarboxamida, ou um solvato do mesmo, descrito no WO 2005/063713. Um derivado de quinolina (I) particularmente preferido é a OK forma cristalina C de metanossulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7-metóxi-6-quinolinocarboxamida.
O derivado de quinolina (I) é útil como agente preventivo ou terapêutico contra vários tumores, e, como um inibidor de metástase de tumores. Exemplos de tumores contra os quais o derivado de quinolina (I) é eficaz incluem; câncer de tireoide, câncer de pulmão de não pequenas células, melanoma, câncer laringofaríngeo, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer colorretal, carcinoma hepatocelular, carcinoma de célula renal, câncer pancreático, câncer da bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de testículo, tumor gastrointestinal estro- mal, sarcoma, sarcoma osteogênico, angioma, linfoma maligno, leucemia mieloide, neuroma e neuroglioma.
A substância básica da presente invenção significa sal inorgânico básico. Tais sais inorgânicos básicos incluem; carbonato de berílio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, carbonato de estrôncio, carbonato de bário, carbonato de potássio, hidrofosfato de cálcio e óxido de titânio. É preferivelmente um sal de metal alcatinoterroso de ácido carbônico, mais preferivelmente carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio.
É também aceitável incluir adicionalmente um agente desinte- grante, na composição farmacêutica da presente invenção. Este agente de- sintegrante inclui amido de milho, amido parcialmente pregelatinizado, hidro- xipropil amido, carmelose, carmelose sódica, carmelose cálcica, carboximetil amido sódico, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e crospovidona. É preferivelmente croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose de baixa substituição ou crospovidona.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada por um método conhecido como; o método descrito nas Regras Gerais para Preparações na Farmacopeia Japonesa, Décima Quinta Edição.
Por exemplo, no caso de grânulos, é possível adicionar um exci- piente, um ligante, um agente desintegrante, um solvente, ou similar ao derivado de quinolina (I), como for necessário, para efetuar granulação por agitação, granulação por extrusão, granulação por tamboreamento, granulação em leito fluidizado, granulação por pulverização, ou similar, e para sua preparação. É também aceitável revestimento com um agente de atomização contendo o derivado de quinolina (I) e um aditivo como amido de milho, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, metilcelulose ou polivinilpirrolidona durante pulverização de água ou de uma solução de ligante como sacarose, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose sobre um material de núcleo como um grânulo esférico de sacarose purificada, grânulo esférico de lactose/ celulose cristalina, grânulo esférico de sacarose/amido ou uma celulose cristalina granular. É também aceitável efetuar calibração e moagem como for necessário.
É também possível adicionalmente, como for necessário, adicionar um excipiente, um ligante, um agente desintegrante, um lubrificante, um agente antioxidante, um corretor, um agente de colorante, um agente aroma- tizante, ou similar ao grânulo preparado deste modo e comprimir para formar um comprimido. Um excipiente exigido pode ser adicionado ao derivado de quinolina (I) para comprimir diretamente a mistura em um comprimido. É também possível encher uma cápsula com o derivado de quinolina (I) adi- cionado/misturado com um excipiente como lactose, sacarose, glicose, amido, celulose microcristalina, alcaçuz em pó, manitol, fosfato de cálcio ou sulfato de cálcio, ou com o grânulo.
Exemplos de excipientes incluem; lactose, sacarose, glicose, fru- tose, amido, amido de batata, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, celulose cristalina, celulose microcristalina, alcaçuz em pó, manitol, eri- tritol, maltitol, sorbitol, trealose, anidrido silícico, silicato de cálcio, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio anidro e sulfato de cálcio.
Exemplos de ligantes incluem; gelatina, amido, goma arábica, tragacanto, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, polivinilpirrolidona, metilcelulose, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado, poli(álcool vinílico), arginina sódica, pullulan e glicerina.
Exemplos de agentes desintegrantes incluem; amido de milho, amido parcialmente pré-gelatinizado, hidroxipropil amido, carmelose, carme- lose sódica, carmelose cálcica, carboximetil amido sódico, croscarmelose sódica, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e crospovidona.
Exemplos de lubrificantes incluem; estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, talco e macrogol.
Exemplos de agentes antioxidantes incluem; ascorbato de sódio, L-cisteína, sulfito de sódio, tocoferol e lecitina de soja.
Exemplos de corretores incluem; ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido málico, aspartame, acesulfame potássico, taumatina, sacarina sódica, glicirrizinato dipotássico, glutamato de sódio, 5’-inosinato de sódio e 5’-guanilato de sódio.
Exemplos de agentes colorantes incluem; óxido de titânio, ses- quióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, cochinilha, carmim, ribofla- vina, amarelo alimentício No. 5 e azul alimentício No. 2.
Exemplos de agente aromatizante incluem; óleo de limão, óleo de laranja, mentol, óleo de hortelã pimenta, borneol e aromatizante de baunilha.
Exemplos
A presente invenção será descrita com maior detalhe abaixo por meio de exemplos, mas não é limitada aos exemplos. Exemplos 1 a 3
Granulação úmida foi efetuada com água purificada com solvente usando um granulador de alto cisalhamento (nome do equipamento FM- VG-10, fabricado por Powrex Corporation) com a forma cristalina C de meta- nossulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenóxi)-7- metóxi-6-quinolinocarboxamida (designado a seguir como composto A), D- manitol (nome comercial: Mannitol, Merck), carbonato de cálcio precipitado (nome comercial: Whiton F, Shiraishi Calcium), hidroxipropilcelulose (HPC-L, Nippon Soda), hidroxipropilcelulose com baixa substituição (nome comercial: L-HPC (LH-21), Shin-Etsu Chemical) e celulose microcristalina (nome comercial: Ceolus PH-101, Asahi Kasei Chemicals), de acordo com as proporções de formulação da tabela 1. Os grânulos cujo teor de umidade foi reduzido a menos de 2% por secagem adicional foram calibrados usando um dispositivo de peneiramento (nome do equipamento: Power Mill P-04S, fabricado por Showa Giken KK) de modo que os diâmetros dos grânulos fossem de menos de 1 mm. Então, celulose microcristalina (nome comercial: Ceolus PH-102, Asahi Kasei Chemicals) e talco (nome comercial: Hi-Filler 17, Iwai Chemicals Company) foram adicionados aos grânulos calibrados, de acordo com as proporções de formulação da tabela 1, e a mistura foi misturada intensamente usando um misturador de difusão (tipo tumbler) (nome comercial: 10L/20L Exchange-type Tumbler Misturador, fabricado por Toyo Packing Corporation). Cápsulas duras tamanho #4 foram cheias com 100 mg dos grânulos resultantes para preparar cápsulas contendo o composto A. [Tabela 1]
![Figure img0003](https://patentimages.storage.googleapis.com/6c/8e/20/a3c3fe5c1a8f8e/img0003.png)
![Figure img0004](https://patentimages.storage.googleapis.com/5f/cc/23/5499e816498492/img0004.png)
Unidade: % em peso Exemplos 4 a 9, exemplos comparativos 1 a 2
O composto A, carbonato de cálcio precipitado, hidroxipropilcelu- lose com baixa substituição, D-manitol e talco foram misturados intensamen- 5 te usando um almofariz e pistilo de acordo com as proporções de formulação da tabela 2 e da tabela 3. Cápsulas duras, tamanho #3, foram cheias com 100 mg das misturas resultantes para preparar cápsulas dos exemplos 4 a 9. Cápsulas dos exemplos comparativos 1 a 2, que não continham carbonato de cálcio precipitado, foram também preparadas pelo mesmo método. [Tabela 2]
Unidade : % em peso [Tabela 3]
Unidade : % em peso Exemplo de teste 1
As dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos 4 a 9 e exemplos comparativos 1 a 2 foram examinadas de acordo com o teste de dissolução (método de pá, meio de teste: solução JP1) descrito na Farmacopeia Japonesa, 15a Edição. Como resultado, as dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos comparativos 1 a 2, nas quais nenhum carbonato de cálcio foi misturado, foram insuficientes. Em contraste, as dissolu-ções do composto A nas cápsulas dos exemplos 4 a 9, nas quais carbonato de cálcio foi misturado, foram boas (figura 1 e figura 2). Exemplos 10 a 15, exemplos comparativos 3 a 4
Composto A, carbonato de magnésio (Kyowa Chemical Industry), hidroxipropilcelulose com baixa substituição, D-manitol e talco foram misturados intensamente usando um almofariz e pistilo, de acordo com as proporções de formulação da tabela 4 e da tabela 5. Cápsulas duras, tamanho #3, foram cheias com 100 mg das misturas resultantes para preparar cápsulas dos exemplos 10 a 15. Cápsulas dos exemplos comparativos 3 a 4, que não continham carbonato de magnésio, foram também preparadas pelo mesmo método. [Tabela 4]
Unidade: % em peso [Tabela 5]
Unidade: % em peso
Exemplo de teste 2
As dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos 10 a 15 e exemplos comparativos 3 a 4 foram examinadas pelo mesmo método do exemplo de teste 1. As dissoluções do composto A nas cápsulas dos e- xemplos comparativos 3 a 4, nas quais nenhum carbonato de magnésio foi misturado, foram insuficientes. Em contraste, as dissoluções do composto A 10 nas cápsulas dos exemplos 10 a 15, nas quais o carbonato de magnésio foi misturado, foram boas (figura 3 e figura 4). Exemplos 16 a 17, exemplos comparativos 5 a 6
Água purificada foi adicionada ao composto A, carbonato de cálcio precipitado ou carbonato de magnésio, hidroxipropilcelulose e croscar- 15 melose sódica (nome comercial: Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Chemicals) para efetuar a granulação usando um almofariz e pistilo, seguida por calibração dos grânulos secos de modo que os diâmetros de grânulos fiquem inferiores a 1 mm. Então, celulose microcristalina (nome comercial: Ceolus PH-102, Asahi Kasei Chemicals), hidroxipropilcelulose com baixa substituição e talco (nome comercial: Hi-Piller 17, Iwai Chemicals Company) foram adicionados aos grânulos calibrados de acordo com as proporções de formulação da tabela 6, e a mistura foi completamente misturada. Cápsulas duras tamanho #4 foram cheias com 100 mg das misturas resultantes para preparar cápsulas 5 dos exemplos 16 a 17. Cápsulas dos exemplos comparativos 5 a 6, que não continham carbonato de cálcio precipitado nem carbonato de magnésio, mas continham manitol ou talco como um substituto, foram também preparadas de maneira similar, de acordo com as proporções de formulação da tabela 7. [Tabela 6]
![Figure img0011](https://patentimages.storage.googleapis.com/f5/f6/7b/8677024c911859/img0011.png)
Unidade: % em peso [Tabela 7]
Unidade: % em peso
Exemplo de teste 3
As dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos 16 a 17 e exemplo comparativo 5 foram examinadas pelo mesmo método do e- xemplo de teste 1. A dissolução do composto A nas cápsulas do exemplo comparativo 5, nas quais nem carbonato de cálcio, nem carbonato de magnésio foram misturados, foi insuficiente. Em contraste, as dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos 16 a 17, nas quais carbonato de cálcio ou carbonato de magnésio foram misturados, foram boas (figura 5).
Exemplo de teste 4
As cápsulas dos exemplos 16 a 17 e do exemplo comparativo 6 foram estocadas durante 1 semana em um sistema aberto em ambiente com temperatura de 60°C e umidade relativa de 75%, sendo em seguida determinada a produção de degradantes por cromatografia líquida de alto desempenho. Na formulação de cápsula do exemplo comparativo 6, na qual nem carbonato de cálcio nem carbonato de magnésio foram misturados, o montante de degradantes foi aumentado. Em contraste, nas cápsulas dos e- xemplos 16 a 17, nas quais carbonato de cálcio ou carbonato de magnésio foram misturados, não foi observado aumento no montante de degradantes (Tabela 8). [Tabela 8]
Exemplos 18 a 19, exemplos comparativos 7 a 10
Os respectivos ingredientes foram misturados de acordo com as formulações das tabelas 9 e 10, pelo mesmo método dos exemplos 4 a 9 e exemplos comparativos 1 a 2. Cápsulas duras, tamanho #3, foram cheias com 100 mg das misturas resultantes para preparar cápsulas dos exemplos 18 a 19 e exemplos comparativos 7 a 10. [Tabela 9]
Unidade: % em peso [Tabela 10]
Exemplo de teste 5
As dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos 18 a 19 e exemplos comparativos 7 a 10 foram examinados pelo mesmo método do exemplo de teste 1. Como resultado, as dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos comparativos 7 a 10, nas quais óxido de cálcio, hidróxido de cálcio, óxido de magnésio ou hidróxido de magnésio foram mistu- rados, foram insuficientes. Em contraste, as dissoluções do composto A nas cápsulas dos exemplos 18 a 19, nas quais carbonato de cálcio ou carbonato de magnésio foram misturados, foram boas (figura 6 e figura 7).
Aplicabilidade Industrial
A composição farmacêutica da presente invenção é excelente 5 em dissolução do derivado de quinolina, e também, em estabilidade, e é, portanto útil como medicamento para prevenção ou tratamento de um tumor.